Videx ec*
Cápsulas con gránulos de capa entérica
(Didanosina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA con
gránulos de capa entérica contiene:
Didanosina 125, 200, 250
y 400 mg
Excipiente, c.b.p.
Descripción: VIDEX EC* es la marca registrada de
didanosina, también conocida como ddI. La didanosina es un análogo sintético
del nucleósido de la purina, un fármaco antirretroviral activo contra el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH). VIDEX EC* Cápsulas contiene gránulos de
capa entérica y están disponibles para la administración oral en concentraciones
de 125, 200, 250 y 400 mg de didanosina. La didanosina es inestable en
soluciones ácidas. Por ejemplo, a pH < 3 y a 37°C, 10% de la didanosina en
menos de 2 minutos se descompone a hipoxantina. En VIDEX EC*, los gránulos
están recubiertos con una capa entérica para proteger a la didanosina de la
degradación por el ácido del estómago. Didanosina también está disponible como
formulaciones tamponadas. Para información adicional, consulte VIDEX* Tabletas
dispersables/masticables y VIDEX* polvo pediátrico para solución oral.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: VIDEX EC* está indicado para el tratamiento de
pacientes infectados por el VIH en regímenes antirretrovirales adecuados en
combinación con otros análogos de los nucleósidos, inhibidores no-nucleósidos de
la transcriptasa reversa e inhibidores de la proteasa del VIH.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción y
microbiología: La didanosina
(también llamada 2',3'-dideoxiinosina o ddI), un análogo sintético del
nucleósido deoxiadenosina, es un inhibidor de la replicación in vitro del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células y líneas celulares
humanas cultivadas. Una vez que la didanosina penetra en la célula, se
convierte por procesos enzimáticos en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP),
su metabolito activo. Durante la replicación del ácido nucleico viral, la
incorporación de este 2'-3'-dideoxinucleósido impide el alargamiento de la
cadena, inhibiendo así la replicación viral. Además, el ddATP inhibe la
transcriptasa reversa del VIH, al competir con el 5'-trifosfato de
deoxiadenosina (dATP) por
la unión al sitio activo de la enzima, impidiendo así la síntesis del ADN
proviral. La vida media intracelular del ddATP es mayor a 25 horas in vitro;
la vida media
del ddATP in vivo no ha sido calculada.
No ha sido establecida la relación
entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la didanosina y la respuesta
clínica al tratamiento, y los resultados a la sensibilidad in vitro presentan
una variabilidad considerable. Se ha demostrado una buena correlación in
vivo entre las mediciones de la carga viral (por ejemplo, por métodos de
reacción en cadena de la polimerasa de ARN) y la evolución de la enfermedad
clínica.
Farmacocinética:
Absorción: La didanosina
contenida en los gránulos de VIDEX EC* esta protegida del ácido gástrico por
una capa entérica, que se disuelve cuando los gránulos se vacían al intestino
delgado, sitio de su absorción, que cuenta con un pH más alto. La absorción
(área bajo la curva, concentración plasmática/tiempo, o ABC) de las cápsulas de
capa entérica es equivalente a la de las tabletas masticables/dispersables. La
concentración máxima en plasma (Cmáx) de las cápsulas de capa entérica es 60%
de la Cmáx alcanzada con las tabletas masticables/dispersables; el tiempo para
alcanzar la Cmáx es de 2 horas posterior a su ingestión, comparado con 0.67
horas con las tabletas masticables/dispersables.
La biodisponibilidad absoluta
media de una solución de didanosina es de 37% (± 14%) después de cuatro semanas
de administración a dosis terapéuticas. Si bien existe una variabilidad
considerable entre pacientes, los valores de la Cmáx y del ABC aumentan
proporcionalmente a la dosis, dentro de los límites de 50 a 400 mg.
Efecto de los alimentos: Las cápsulas de VIDEX EC* deberán
administrarse con el estómago vacío. La Cmáx y el ABC posterior a la
administración de VIDEX EC* se reducen en 46% y 19%, respectivamente, cuando se
administraron con alimentos.
Distribución: In vitro,
la unión de la didanosina a las proteínas plasmáticas humanas es inferior al
5%, por lo que no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con un
desplazamiento de los sitios de unión. El volumen de distribución es de 54
litros después de la administración intravenosa. La concentración media de
didanosina en el líquido cefalorraquídeo una hora después de la infusión de la
didanosina es de 21% de la concentración plasmática medida simultáneamente.
Metabolismo: No se ha evaluado el metabolismo
de la didanosina en el ser humano. Sin embargo, con base en los estudios realizados
en animales, se presume que sigue las mismas vías responsables de la
eliminación de las purinas endógenas.
Eliminación: Después de la administración
oral, la vida media de eliminación es de 1.6 horas en promedio y la
recuperación urinaria de didanosina es de alrededor de 20% de la dosis. La
depuración renal, que equivale a aproximadamente 400 ml/minuto, representa en
promedio
50% de la depuración total del organismo, lo que indica que, además de la
filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la
eliminación renal de la didanosina. Los parámetros farmacocinéticos en el
estado estacionario no presentan diferencias significativas con respecto a los
valores obtenidos después de la primera dosis oral, lo que indica que no se produce
una acumulación del producto.
Poblaciones especiales:
Insuficiencia renal: Después de la administración
oral, la farmacocinética de la didanosina se comparó entre pacientes
seropositivos para el VIH con insuficiencia renal severa (pacientes que necesitaban
una hemodiálisis o una diálisis peritoneal ambulatoria) y pacientes
seropositivos para el VIH con una función renal normal, y entre sujetos no
infectados por el VIH con grados variables de insuficiencia renal y sujetos no
infectados por el VIH con una función renal normal. La biodisponibilidad
absoluta no resultó afectada, pero la depuración aparente del medicamento
disminuyó paralelamente a la depuración de creatinina. El promedio de la vida
media de eliminación fue de 1.4 horas en pacientes con una función renal
normal;
y de 4.1 horas en pacientes con insuficiencia renal se-
vera. No se detectó didanosina en el líquido de la diálisis peritoneal,
mientras que la recuperación en el líquido
de hemodiálisis representó entre 0.6% y 7.4% de la dosis, en un periodo de
diálisis de 3 a 4 horas. Se recomien-
da ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
(< 60 ml/min/1.73 m²) (véase Dosis y vía de adminis-
tración).
Insuficiencia hepática:
La farmacocinética de la didanosina se comparó entre los siguientes
grupos de pacientes seropositivos para el VIH: pacientes hemofílicos con
elevaciones persistentes y crónicas de las enzimas hepáticas, pacientes
hemofílicos con aumentos menos severos o niveles normales de enzimas hepáticas
y pacientes no hemofílicos seropositivos para el VIH con niveles normales de
enzimas. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética. Sin
embargo, el metabolismo de la didanosina puede alterarse en pacientes con
insuficiencia hepática más severa o de otro tipo, lo que puede requerir una
reducción de la dosis (véase Dosis y vía de administración).
Pacientes geriátricos: No se ha estudiado la
farmacocinética de didanosina en pacientes mayores de 65 años de edad (véase
Precauciones generales).
Pacientes pediátricos:
Se evaluó la farmacocinética de la didanosina en pacientes pediátricos
desde el nacimiento hasta los 17 años. Aunque hay una variabilidad considerable
entre pacientes, los valores de la Cmáx y de la ABC aumentan en proporción a la
dosis. En pacientes con edad de 1 hasta 17 años, la biodisponibilidad absoluta
media de la didanosina administrada por vía oral fue del 36% después de la
primera dosis y del 47% en el estado estacionario. El volumen de distribución
después de la administración intravenosa es en promedio de 35.6 l/m² en el
estado estacionario. Las concentraciones medias de didanosina en el LCR fueron
iguales al 46% (del 12 al 85%) de las concentraciones medidas simultáneamente
en muestras de plasma y se detectaron hasta 3.5 horas después de la administración.
La vida media de eliminación fue
0.8 horas en promedio. Después de la administración oral, la recuperación media
en la orina fue de alrededor de 18% después de una dosis única y del 21% en el
estado estacionario. La depuración renal fue de aproximadamente 243 ml/min/m²
después de la administración oral y representó alrededor del 46% de la
depuración total del organismo. Al igual que en adultos, se observó secreción
tubular activa en niños. Después de la administración de dosis orales durante
un promedio de 26 días, no se observan signos de acumulación de didanosina. En
niños de 1 día a 4 meses de edad, la media ± DE de la depuración oral aparente
fue de 1382 ± 834 ml/min/m².
Género: No han sido estudiados los efectos del género sobre la
farmacocinética de didanosina.
CONTRAINDICACIONES:
VIDEX EC* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
clínicamente significativa a cualquiera de los componentes de las
formulaciones.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Acidosis láctica/hepatomegalia
severa con esteatosis: Se han reportado casos, algunos de
ellos fatales, de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis con el
uso de nucléosidos análogos, incluyendo didanosina y otros agentes
antirretrovirales, solos o en combinación. La mayoría de estos casos han
ocurrido en mujeres. Pueden ser factores de riesgo la obesidad y la exposición
prolongada a los nucléosidos análogos.
Se ha reportado acidosis láctica
fatal en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y
estavudina con otros agentes antirretrovirales. La combinación de didanosina y
estavudina debe ser usada con precaución durante el embarazo y se recomienda
solamente si el beneficio potencial supera claramente el riesgo potencial
(véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Deberá tenerse especial precaución
cuando se administre VIDEX EC* a cualquier paciente que tenga factores
conocidos de riesgo a enfermedad hepática; sin embargo, también han sido
informados casos en pacientes que no tienen factores conocidos de riesgo.
El tratamiento con VIDEX EC* deberá
descontinuarse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de
laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que
puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en la ausencia de elevaciones
marcadas de transaminasas).
Pancreatitis: Casos fatales y no-fatales de
pancreatitis han ocurrido durante el tratamiento con VIDEX EC* en forma aislada
o en tratamientos combinados con y sin previo tratamiento, sin importar el
grado de inmunosupresión. Los pacientes tratados con VIDEX EC* en combinación
con estavudina pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis.
Se deberá suspender la
administración de VIDEX EC* en pacientes con signos o síntomas de pancreatitis
y descontinuarse en aquéllos con un diagnóstico confirmado de pancreatitis.
También deberá considerarse suspender el tratamiento con didanosina en
pacientes que presenten elevación clínicamente significativa de los marcadores
bioquímicos de pancreatitis aún en la ausencia de síntomas.
En los estudios clínicos se observó
una menor incidencia de pancreatitis en los pacientes con infección temprana
por VIH que recibieron tratamiento con las dosis actualmente recomendadas. La
incidencia de pancreatitis en los estudios clínicos esta relacionada a la
dosis. La pancreatitis también constituye una complicación de
la infección por el VIH.
Cuando se requiera tratamiento con otros medicamentos con
toxicidad pancreática (por ejemplo, pentamidina por vía intravenosa) o con
medicamentos que aumenten la exposición o la actividad de la didanosina
(hidroxiurea o alopurinol), se recomienda suspender el tratamiento con VIDEX
EC*. Se observó que el alopurinol aumenta la exposición a la didanosina en
individuos con alteración de la función renal y en individuos sanos y que podía
aumentar el riesgo de toxicidades dosis dependientes, tales como la
pancreatitis. Por este motivo, no se recomienda la co-administración de estos
dos medicamentos (véase Interracciones medicamentosas y de otro género).
VIDEX EC* debe usarse con
precaución en pacientes con factores de riesgo para la pancreatitis. Por
ejemplo, los siguientes pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar
pancreatitis y debe vigilarse el desarrollo de signos y síntomas de
pancreatitis: pacientes con infección avanzada por el VIH, pacientes con
historia de pancreatitis, pacientes de edad avanzada y pacientes con alteración
de la función renal cuya dosis de tratamiento no ha sido ajustada.
Hiperuricemia: VIDEX EC* se ha asociado con
hiperuricemia. El tratamiento debe suspenderse si durante el mismo se producen
aumentos significativos de los niveles de ácido úrico.
Falla
del hígado: En pacientes
tratados con VIDEX EC* han ocurrido casos raros de falla del hígado, de
etiología desconocida. Deben vigilarse los aumentos de los niveles de enzimas
hepáticas y el tratamiento con VIDEX EC* debe suspenderse si se alcanzan
valores clínicamente significativos. En el evento de que ocurra un rápido
ascenso en los niveles de transaminasas, deberá considerarse descontinuar todo
tratamiento basado en nucleósidos análogos (véase Precauciones).
Cambios
en la retina y neuritis óptica: En
raras ocasiones, los niños tratados con VIDEX EC* han mostrado alteraciones de
la retina o del nervio óptico, en particular con dosis superiores a las
recomendadas.
En
adultos también se han comunicado casos de despigmentación de la retina y
neuritis óptica.
En los
pacientes tratados con VIDEX EC* deben efectuarse exámenes periódicos de la
retina. También debe considerarse la posibilidad de modificar el tratamiento
tras la evaluación por el médico de los beneficios y de los riesgos.
Deterioro
renal: Los pacientes con deterioro renal (depuración de creatinina
< 60 ml/min/1.73 m²) pueden presentar un mayor riesgo de exposición a los
efectos tóxicos de VIDEX EC* debido a la eliminación más lenta del medicamento
(véase Farmacocinética y farmacodinamia). En estos pacientes se recomienda
reducir la dosis (véase Dosis y vía de administración).
Neuropatía
periférica: Los pacientes con historia de
neuropatía periférica o aquellos que reciben VIDEX EC* en combinación con otros
medicamentos neurotóxicos pueden tener mayor riesgo de desarrollar neuropatía
periférica. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.
Deterioro
hepático: No hay experiencia suficiente como
para recomendar un ajuste específico de la dosis
de didanosina en pacientes con deterioro hepático, aunque debe considerarse la
posibilidad de reducirla en estos pacientes (véase Dosis y vía de
administración).
Pacientes
que siguen dietas bajas en sodio: El contenido de sodio de las cápsulas de
VIDEX EC* es mínimo: 0.53 mg, 0.85 mg, 1.06 mg y 1.70 mg para las cápsulas de
125 mg, 200 mg, 250 mg y 400 mg, respectivamente.
Uso
geriátrico: No se han
observado diferencias en relación con la seguridad de la administración de
didanosina entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada, a excepción de
un programa en el cual se enrolaron pacientes con infección avanzada por VIH se
encontró que los pacientes de edad avanzada tuvieron una mayor frecuencia de
pancreatitis (10%) que los pacientes más jóvenes (5%).
Debido a que los pacientes de edad
avanzada tienen mayor probabilidad de una disminución de la función renal, debe
tenerse cuidado en la selección de la dosis. Además la función renal debe ser
controlada y los ajustes de dosis deben hacerse de acuerdo con los resultados
(véase Deterioro renal).
Otras
infecciones: Los pacientes
tratados con didanosina pueden seguir presentando infecciones oportunistas y
otras complicaciones de la infección por VIH.
Estudios
clínicos: La inclusión de la didanosina en
regímenes de doble y triple combinación favorece la inhibición del VIH, basado
en el aumento de la cuenta de células CD4
y la disminución en el RNA del VIH. La supresión viral es generalmente más
durable en regímenes de combinación triple que en la doble.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No hay estudios adecuados y bien
contro-lados acerca del uso de didanosina en mujeres emba-razadas.
VIDEX EC*
debe usarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica
el riesgo potencial.
Se han
reportado casos de acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibieron
la combinación de didanosina y estavudina con otros agentes antirretrovirales.
Se desconoce si el embarazo aumenta el riesgo del síndrome de acidosis
láctica/esteatosis hepática reportada en mujeres no embarazadas que reciben
análogos de nucléosidos (véase en
Precauciones generales, Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis).
La
combinación de didanosina y estavudina debe ser usada con precaución durante el
embarazo y se recomienda solamente si el beneficio potencial supera claramente
el riesgo potencial. Los profesionales de la salud que atienden mujeres
embarazadas infectadas con VIH que reciben didanosina, deben permanecer en
alerta para un diagnóstico temprano del síndrome de acidosis láctica/esteatosis
hepática.
Lactancia: No se sabe si la didanosina se
excreta en la leche humana. Ya que numerosos medicamentos se excretan en la
leche materna, se recomienda que a las mujeres en periodo de lactancia no se
les administre didanosina debido al riesgo de reacciones adversas serias en los
bebés.
Se debe instruir a las madres
infectadas con VIH no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de
transmisión posnatal de VIH.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: La
pancreatitis es una toxicidad seria de VIDEX EC*.
La pancreatitis que puede ser fatal fue observada en
pacientes que recibieron VIDEX EC* solo o en combinación con otros tratamientos,
tanto en estudios clínicos controlados como en reportes espontáneos (incluyendo
combinaciones que contenían estavudina).
Los pacientes tratados con VIDEX EC* en combinación con
estavudina pueden tener mayor riesgo de presentar pancreatitis.
Otras toxicidades importantes incluyen acidosis láctica y
hepatomegalia severa con esteatosis, cambios en la retina y neuritis óptica
(véase Precauciones generales) y neuropatía periférica (véase Precauciones
generales y Dosis y vía de administración).
Cuando se usa VIDEX EC* en combinación con otros
medicamentos que tienen toxicidades semejantes, la incidencia de estas
toxicidades puede ser mayor que cuando se usa VIDEX EC* en forma aislada. Por
tanto, los pacientes tratados con regímenes combinados que incluyen estavudina
pueden estar en riesgo mayor de presentar alteraciones de la función hepática y
neuropatía periférica (véase Precauciones generales).
Los pacientes tratados con didanosina pueden desarrollar
neuropatía periférica, que generalmente se caracteriza por entumecimiento,
hormigueo y dolor que se presenta en forma simétrica y bilateral en pies y, con
menor frecuencia en las manos. En los estudios clínicos, la frecuencia de esta
reacción pareció relacionarse con la dosis y/o el estadio de la enfermedad; aunque
se observó una menor incidencia en pacientes en los que la enfermedad no se
encontraba muy avanzada.
En estudios clínicos controlados, la neuropatía periférica
ha ocurrido con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de neuropatía o
de terapia neurotóxica, incluyendo estavudina.
Estudios clínicos en adultos: Las reacciones adversas y las alteraciones a pruebas de
laboratorio observadas en pacientes que reciben tratamiento con didanosina en
estudios clínicos, generalmente reflejan el avance de la infección por VIH.
Eventos clínicos:
Algunos de los eventos adversos
que han ocurrido en por lo menos en 5% de los pacientes en estudios clínicos de
monoterapia con didanosina o
tratamiento combinado se muestran en las siguientes dos tablas.
Tabla 1
Eventos clínicos
adversos seleccionados que han ocurrido en estudios con monoterapia
|
|
Porcentaje
de pacientes
|
|
Evento adverso
|
Estudio
ACTG 116A
|
Estudio
ACTG 116B/117
|
|
|
didanosina
|
zidovudina
|
didanosina
|
zidovudina
|
|
|
n
= 197
|
n
= 212
|
n
= 298
|
n
= 304
|
|
Diarrea
|
19
|
15
|
28
|
21
|
|
Síntomas neurológicos
periféricos/neuropatía
|
17
|
14
|
20
|
12
|
|
Rash cutáneo/prurito
|
7
|
8
|
9
|
5
|
|
Dolor abdominal
|
13
|
8
|
7
|
8
|
|
Pancreatitis
|
7
|
3
|
6
|
2
|
Tabla
2
Eventos clínicos
adversos seleccionados que han ocurrido en estudios con tratamiento combinado
|
|
Porcentaje
de pacientes a
|
|
|
AI454-152b
|
AI454-158cc
|
AI454-148d
|
Start 2d
|
|
Reacción adversa
|
VIDEX EC +
|
|
VIDEX EC +
|
VIDEX +
|
VIDEXe +
|
ZDV
+
|
VIDEXe +
|
ZDV +
|
|
|
d4T +
|
ZDV/3TC +
|
d4T +
|
d4T +
|
d4T +
|
3TC +
|
d4T +
|
3TC +
|
|
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
IDV
|
IDV
|
|
|
n = 258
|
n = 253
|
n
= 72
|
n
= 66
|
n
= 482
|
n
= 248
|
n
= 102
|
n
= 103
|
|
Diarrea
|
57
|
58
|
68
|
69
|
70
|
60
|
45
|
39
|
|
Náusea
|
24
|
36
|
22
|
25
|
28
|
40
|
53
|
67
|
|
Cefalea
|
22
|
17
|
12
|
15
|
21
|
30
|
46
|
37
|
|
Síntomas
neurológicos
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
periféricos/neuropatía
|
25
|
11
|
36
|
35
|
26
|
6
|
21
|
10
|
|
Erupción cutánea
|
14
|
12
|
30
|
20
|
13
|
16
|
30
|
18
|
|
Vómito
|
14
|
19
|
10
|
15
|
12
|
14
|
30
|
35
|
|
Pancreatitis (ver
abajo)
|
< 1
|
*
|
1
|
*
|
1
|
*
|
< 1
|
*
|
a
Porcentajes basados en pacientes tratados.
b La duración
media del tratamiento fue de 62 semanas en el grupo de VIDEX EC* + d4T + NFV y
61 semanas en el grupo de ZDV/3TC + NFV.
c La duración
media del tratamiento fue de 49 semanas en elgrupo de VIDEX EC* + d4T + NFV y
51 semanas en el grupo de VIDEX + d4T + NFV.
d Media de 48
semanas de tratamiento.
e Tabletas
masticables/dispersables amortiguadas.
* Este evento no se reportó en este
grupo de tratamiento.
d4T = Estavudina. NFV
= Nelfinavir. ZDV = Zidovudina.
3TC = Lamivudina. IDV
= Indinavir. ZDV/3TC = Tabletas de
zidovudina/lamivudina combinadas.
Pancreatitis:
La pancreatitis que culminó en muerte fue observada en un paciente que
recibió VIDEX* junto con estavudina y nelfinavir, y en un paciente que reci-
bió VIDEX* junto con estavudina e indivanir y en 2 de 68 pacientes que
recibieron VIDEX* junto con estavu-
dina, indinavir e hidroxiurea (véase Precauciones generales).
|
Eventos* observados durante la práctica clínica: Los siguientes eventos han sido
identificados durante el uso después de la aprobación de las formulaciones
tamponadas.
|
|
General
|
Alopecia, reacción anafilactoi-
|
|
|
de, astenia, escalofríos/fiebre y
|
|
|
dolor.
|
|
Trastornos digestivos
|
Anorexia, dispepsia y flatulencia.
|
|
Trastornos de glándulas
|
Pancreatitis (incluyendo los casos
|
|
exocrinas
|
fatales), sialoadenitis, crecimien-
|
|
|
to de la glándula parótida, rese-
|
|
|
quedad de boca y ojos.
|
|
Desórdenes hematológicos
|
Anemia, granulocitopenia, leu-
|
|
|
co-penia y trombocitopenia.
|
|
Hígado
|
Acidosis láctica y esteatosis he-
|
|
|
pática (véase Precauciones ge-
|
|
|
nerales); hepatitis y falla del hí-
|
|
|
gado.
|
|
Trastornos metabólicos
|
Diabetes mellitus, hipoglucemia e
|
|
|
hiperglucemia.
|
|
Trastornos
|
Mialgia (con o sin incremento de
|
|
musculosqueléticos
|
la creatinfosfocinasa, (CPK) inclu-
|
|
|
yendo falla renal aguda y hemo-
|
|
|
diálisis, artralgias y miopatía.
|
|
Desórdenes oftalmológicos
|
Despigmentación de la retina y
|
|
|
neuritis óptica (véase Precaucio-
|
|
|
nes generales).
|
* Debido a que son informados
voluntariamente por una población de tamaño desconocida, no pueden hacerse
estimados de frecuencia. Estos eventos han sido escogidos para su inclusión
debido a su seriedad, la frecuencia con que son informados, la relación causal
con la didanosina o/a una combinación de estos factores.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se
citan a continuación interacciones medicamentosas establecidas basadas en
estudios con formulaciones de VIDEX* (tabletas masticables/dispersables o polvo
para suspensión) y que se espera puedan ocurrir con VIDEX EC* Cápsulas.
La
administración concomitante de VIDEX* y medicamentos capaces de provocar
neuropatía periférica o pancreatitis puede elevar el riesgo de estas
toxicidades (véase Precauciones generales).
Alopurinol: Cuando se coadministró VIDEX*
Tabletas masticables/dispersables con alopurinol en 2 pacientes con
insuficiencia renal (depuración de creatinina entre 15-18 ml/min), el área bajo
la curva (ABC) de la didanosina aumentó al cuádruple.
En 14 voluntarios sanos, el ABC de
didanosina aumentó al doble cuando se administraron VIDEX* Tabletas
masticables/dispersables con alopurinol.
El riesgo de toxicidades
dosis-dependientes, como la pancreatitis (véase Precauciones generales), puede
aumentar si VIDEX* y el alopurinol se administran en forma conjunta.
Se recomienda que no se administren
estos dos medicamentos juntos.
Metadona: Cuando se
administró VIDEX* Tabletas masticables/dispersables a pacientes tratados
crónicamente con metadona (n = 16), la exposición a didanosina, medida por el
área bajo la curva (ABC), disminuye por 57% comparado con sujetos control (n =
10). No hay un impacto clínicamente significativo con la exposición de
metadona. No se tienen estudios conducidos con VIDEX EC* Cápsulas.
En caso de coadministrarse VIDEX*
Tabletas masticables/dispersables o polvo para suspensión con metadona, se
deberá considerar aumentar la dosis de VIDEX* (tabletas
masticables/dispersables o polvo para sus-
pensión).
Tenofovir: Cuando se administra VIDEX EC*
Cápsulas en ayuno 2 horas antes que el fumarato disoproxil tenofovir con una
comida ligera, el ABC de didanosina se incrementa 48% con respecto a VIDEX EC*
Cápsulas solo en ayunas.
Cuando
VIDEX EC* Cápsulas se administra conjuntamente con el fumarato disoproxil
tenofovir y una comida ligera, el ABC de didanosina aumenta 60% con respecto a
VIDEX EC* Cápsulas solo en ayunas.
Los
pacientes que reciben el fumarato disoproxil tenofovir y didanosina
concomitantemente deben ser monitoreados por eventos adversos asociados a
didanosina.
La
administración concomitante de VIDEX* Tabletas con principios activos como
delavirdine e indinavir, ocasionó una disminución significativa del área bajo
la curva de estos dos fármacos: delavirdine (20%) e indinavir (84%). Para
evitar estas interacciones, estos fármacos deben ser administrados por lo menos
una hora antes de administrar VIDEX* (tabletas masticables/dispersables o polvo
para suspensión).
La
farmacocinética del nelfinavir no se altera significativamente cuando se
administra con alimentos ligeros una hora después de administrar VIDEX* (tabletas
masticables/dispersables o polvo para suspensión).
No se
encontró ninguna interacción medicamentosa entre VIDEX EC* Cápsulas e
indinavir, por lo que estos dos medicamentos pueden ser administrados
concomitantemente.
Con los
siguientes fármacos se han realizado estudios específicos de interacción
medicamentosa. Los estu-
dios con dapsona, nevirapina, rifabutina, foscarnet, ritonavir, estavudina y
zidovudina fueron estudios de dosis múltiple; con loperamida, metoclopramida,
ranitidina, sulfametoxazol y trimetoprima fueron estudios de dosis única. No se
observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas.
La administración de VIDEX*
Tabletas masticables/dispersables o polvo para suspensión 2 horas antes o al
mismo tiempo que el ganciclovir, produjo un aumento del 111% del ABC de la
didanosina. Se observó una pequeña disminución del ABC del ganciclovir (21%),
cuando se administró VIDEX* Tabletas masticables/dispersables o polvo para
suspensión dos horas antes del ganciclovir, más no cuando ambos medicamentos se
administraron simultáneamente.
No se producen cambios de la
depuración renal de ninguno de los dos medicamentos. No se sabe si estos
cambios tienen una importancia clínica. No existen pruebas de que la didanosina
potencie los efectos mielosupresores del ganciclovir.
Debido a
que VIDEX EC* no contiene antiácidos, las
cápsulas con capa entérica se pueden coadministrar
con tetraciclinas o antimicrobianos del tipo de las quinolonas.
Ribavirina: Basados en datos
in vitro, la ribavirina
puede incrementar los niveles de trifosfato intracelular de didanosina e
incrementar potencialmente el ries-
go de reacciones adversas, por lo que se recomienda
precaución cuando estos dos medicamentos son coadministrados.
Efecto de la comida: La
administración de la dida-
nosina con alimentos disminuye significativamente la cantidad de didanosina que
se absorbe, independientemente de la formulación de didanosina (véase
Farmacocinética y farmacodinamia).
VIDEX* EC debe administrarse con el
estómago va-
cío, al menos 1.5 hora antes o 2 horas después de los alimentos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Algunas de las
alteraciones en las pruebas de laboratorio en pacientes tratados con
didanosina, ya sea como monoterapia o en tratamiento combinado se muestran en
las siguientes 3 tablas.
Tabla 3
Alteraciones
en pruebas de laboratorio seleccionadas
de estudios clínicos con monoterapia
|
|
Porcentaje de pacientes
|
|
Parámetro
|
ACTG 116ª
|
ACTG 116B/117
|
|
|
didanosina
|
zidovudina
|
didanosina
|
zidovudina
|
|
|
n = 197
|
n = 212
|
n = 298
|
n = 304
|
|
TGO (ASAT) (> 5 x LSN)
|
9
|
4
|
7
|
6
|
|
TGP (ALAT) (> 5 x LSN)
|
9
|
6
|
6
|
6
|
|
Fosfatasa
alcalina (> 5 x LSN)
|
4
|
1
|
1
|
1
|
|
Amilasa
(³ 1.4 x LSN)
|
17
|
12
|
15
|
5
|
|
Ácido
úrico ‡ (> 12 mg/dl)
|
3
|
1
|
2
|
1
|
x
LSN = Núm. de veces por encima del límite superior normal.
‡
Véase Precauciones para más detalles acerca de la uricemia.
Tabla
4
Alteraciones de
pruebas de laboratorio seleccionadas de estudios con tratamientos combinados
(grados 3-4)
|
|
Porcentaje
de pacientesa
|
|
|
AI454-158b
|
AI454-152c
|
AI454-148d
|
Start 2d
|
|
Parámetro
|
VIDEX EC +
|
VIDEXe +
|
VIDEX EC +
|
|
VIDEXe +
|
ZDV
+
|
VIDEXe +
|
ZDV +
|
|
|
d4T +
|
d4T +
|
d4T +
|
ZDV/3TC +
|
d4T +
|
3TC +
|
d4T +
|
3TC +
|
|
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
IDV
|
IDV
|
|
|
n = 72
|
n
= 66
|
n
= 258
|
n
= 253
|
n
= 482
|
n
= 248
|
n
= 102
|
n
= 103
|
|
Bilirrubina (> 2.6
x LSN)
|
*
|
*
|
< 1
|
< 1
|
< 1
|
< 1
|
16
|
8
|
|
TGO (ASAT) (> 5 x LSN)
|
3
|
3
|
5
|
5
|
3
|
2
|
7
|
7
|
|
TGP (ALAT) (> 5 x LSN)
|
2
|
3
|
6
|
5
|
3
|
3
|
8
|
5
|
|
GGT (> 5 x LSN)
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
5
|
2
|
|
Lipasa (> 2 x LSN)
|
*
|
3
|
5
|
2
|
7
|
2
|
5
|
5
|
|
Amilasa (> 2 x
LSN)
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
8
|
2
|
LSN = Núm. de veces por encima del límite superior
normal.
NC
= No compilada.
a Porcentajes
basados en pacientes tratados.
b La duración media del tratamiento fue de 49 semanas en
el grupo de VIDEX EC* + d4T + NFV y 51 semanas con el grupo de VIDEX + d4T +
NFV.
c La duración media del tratamiento fue de 62 semanas en
el grupo de VIDEX EC* + d4T + NFV y 61 semanas en el grupo de ZDV/3TC + NFV.
d Media de 48 semanas de tratamiento.
e Tabletas masticables/dispersables
amortiguadas.
*
Esta anormalidad no se reportó en este grupo de tratamiento.
d4T = Estavudina. NFV
= Nelfinavir. ZDV = Zidovudina.
3TC = Lamivudina. IDV
= Indinavir. ZDV/3TC = Tabletas de
zidovudina/lamivudina combinadas.
Tabla
5
Alteraciones de
pruebas de laboratorio seleccionadas de estudios con tratamientos combinados
(todos los grados)
|
|
Porcentaje
de pacientesa
|
|
|
AI454-158b
|
AI454-152c
|
AI454-148d
|
Start 2d
|
|
Parámetro
|
VIDEX EC +
|
VIDEXe +
|
VIDEX EC +
|
|
VIDEXe +
|
ZDV
+
|
VIDEXe +
|
ZDV +
|
|
|
d4T +
|
d4T +
|
d4T +
|
ZDV/3TC +
|
d4T +
|
3TC +
|
d4T +
|
3TC +
|
|
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
NFV
|
IDV
|
IDV
|
|
|
n = 72
|
n
= 66
|
n
= 258
|
n
= 253
|
n
= 482
|
N
= 248
|
n
= 102
|
n = 103
|
|
Bilirrubina
|
2
|
5
|
9
|
3
|
7
|
3
|
68
|
55
|
|
TGO (AS)
|
38
|
55
|
46
|
19
|
42
|
23
|
53
|
20
|
|
TGP (ALP)
|
35
|
41
|
44
|
22
|
37
|
24
|
50
|
18
|
|
GGT
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
28
|
12
|
|
Lipasa
|
15
|
13
|
23
|
13
|
17
|
11
|
26
|
19
|
|
Amilasa
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
NC
|
31
|
17
|
LSN = Núm. de veces por encima del límite superior
normal.
NC
= No compilada.
a Porcentajes basados en pacientes tratados.
b La duración media del tratamiento fue de 49 semanas en
el grupo de VIDEX EC* + d4T + NFV y 51 semanas en el grupo de VIDEX + d4T +
NFV.
c La duración media del tratamiento fue de 62 semanas en
el grupo de VIDEX EC* + d4T + NFV y 61 semanas en el grupo de ZDV/3TC + NFV.
d Media de 48 semanas de tratamiento.
e Tabletas masticables/dispersables amortiguadas.
d4T = Estavudina NFV
= Nelfinavir ZDV = Zidovudina
3TC = Lamivudina IDV
= Indinavir ZDV/3TC = Tabletas
de zidovudina/lamivudina combinadas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de
carcinogenicidad de tiempo de vida fueron llevados a cabo en ratones y ratas
durante 22 y 24 meses, respectivamente. No se observaron neoplasias
relacionadas con el medicamento en ninguno de los grupos de ratones tratados
con didanosina durante el periodo de administración ni al final del mismo. En
ratas se observaron aumentos estadísticamente significativos del número de
tumores de las células granulosas en las hembras tratadas con dosis altas,
fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en los machos tratados con
dosis altas y hemangiomas en los machos tratados con dosis intermedias y altas.
Estos aumentos se atribuyeron a la variación biológica y a otros factores como
la mayor longevidad con la dosis alta, que influyen en la variabilidad
espontánea de la frecuencia de tumores, pero no se consideraron significativos
desde el punto de vista toxicológico.
Los
resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es
mutagénica con dosis biológica y farmacológicamente relevantes. Con dosis
significativamente altas in vitro, los efectos genotóxicos de la
didanosina son de una magnitud similar a los observados con nucleósidos de ADN
naturales.
Los
estudios de teratología en ratas y conejos no revelaron signos de efectos
embriotóxicos, fetotóxicos ni teratogénicos. Un estudio realizado en ratas
demostró que la didanosina y/o sus metabolitos son transferidos al feto a
través de la placenta.
Reproducción: La didanosina no alteró la
capacidad de reproducción de ratas y hembras después del tratamiento
administrado antes y durante el apareamiento, la gestación y la lactancia con
dosis diarias de hasta 1,000 mg/kg/día. En un estudio perinatal y posnatal
realizado en ratas, la didanosina no produjo efectos tó-
xicos.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Debido a la
disminución de la absorción en presencia de alimentos, VIDEX EC* debe
administrarse con el estómago vacío, por lo menos 1.5 horas antes o 2 horas
después de los alimentos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Adultos: Las
cápsulas de VIDEX EC* deben ser deglutidas intactas (no masticadas). La dosis
diaria recomendada depende del peso corporal y se administra como una cápsula
una vez al día, según la siguiente tabla:
|
Peso inicial del paciente
|
VIDEX EC*
|
|
|
Cápsulas
con gránulos
|
|
|
con
capa entérica
|
|
³ 60 kg
|
400 mg una vez al día
|
|
<
60 kg
|
250
mg una vez al día
|
Pacientes
pediátricos y adolescentes:
Los datos de VIDEX EC* Cápsulas en pacientes pediátricos son limitados. Sin
embargo, la formulación de VIDEX EC* y VIDEX* Tabletas masticables/dispersables
son bioequivalentes en relación con su ABC en adultos (véase Farmacocinética y
farmacodinamia).
Ajuste
de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:
Adultos: En pacientes adultos con
insuficiencia renal, la dosis de VIDEX* EC debe ajustarse para compensar la
disminución en la eliminación del medicamento (véase Farmacocinética y
farmacodinamia).
En la
siguiente tabla, se recomiendan las reducciones de la dosis y/o del intervalo
entre dosis, en función de la depuración de creatinina:
|
|
Peso
de los pacientes
|
|
|
³ 60 kg
|
<
60 kg
|
|
|
Cápsulas
con
|
Cápsulas
con
|
|
Depuración
|
gránulos
|
gránulos
|
|
de creatinina
|
con
capa
|
con
capa
|
|
(ml/min/1.73 m²)
|
entérica
|
entérica
|
|
³ 60
|
400 mg
|
250 mg
|
|
(dosis normal)
|
una vez al día
|
una vez al día
|
|
30-59
|
200 mg
|
125 mg
|
|
|
una vez al día
|
una vez al día
|
|
10-29
|
125 mg
|
125 mg
|
|
|
una vez al día
|
una vez al día
|
|
< 10
|
125 mg
|
|
|
|
una vez al día
|
*
|
* No se deberá administrar
VIDEX EC* en pacientes que pesen < 60 kg y que tengan depuración de
creatinina menor de 10 ml/min. Se deberá utilizar otra formulación.
En los
pacientes dializados, la dosis de VIDEX EC* debe administrarse después de la
diálisis; no es necesario administrar una dosis suplementaria de VIDEX EC*
después de la hemodiálisis.
Pacientes
pediátricos: Ya que la excreción urinaria es también una importante vía de
eliminación de la didanosina en los pacientes pediátricos, la eliminación de la
didanosina puede alterarse en aquellos niños con deterioro renal. Si bien la
información es insuficiente como para recomendar un ajuste específico de la
dosis de VIDEX EC* para este grupo de pacientes, deberá considerarse una
reducción de la dosis y/o un incremento en el intervalo entre las dosis.
Alteración
de la función hepática: No hay experiencia suficiente como para recomendar
un ajuste específico de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática,
aunque debe considerarse una disminución de la dosis. Durante el tratamiento
con VIDEX EC* deberán vigilarse las pruebas de funcionamiento hepático de los
pacientes y el tratamiento con VIDEX EC* deberá suspenderse si las enzimas se
elevan a niveles clínicamente significativos (véase Precauciones generales). En el evento de un rápido ascenso en
los niveles de aminotransferasas, deberá considerarse suspender toda terapia a
base de nucleósidos análogos (véase Precauciones).
Pacientes
de edad avanzada: Debido a la
probabilidad que pacientes de edad avanzada tengan disminución de su función
renal, deberá cuidarse la selección de la dosis en este grupo de pacientes.
Adicionalmente, se deberá monitorear la función renal y hacer ajustes de la
dosis respectivamente.
Pacientes con síntomas de neuropatía periférica:
Si se presentan síntomas de neuropatía periférica (véase Reacciones
secundarias y adversas) el tratamiento deberá suspenderse hasta la desaparición
de dichos síntomas. Después de la desaparición de los síntomas, los pacientes
pueden tolerar dosis reducidas de VIDEX EC*.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: No existe un antídoto específico en caso de
sobredosis de dida-
nosina.
La
experiencia acumulada en los estudios iniciales, en los que la didanosina fue
administrada a dosis diez veces mayores que la dosis recomendada actualmente,
indica que las complicaciones previsibles de una sobredosificación crónica son
pancreatitis, neuropatía periférica, hiperuricemia y disfunción hepática. La
didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque hay cierta
depuración por hemodiálisis.
Una
sesión de hemodiálisis con una duración media de 3 a 4 horas elimina alrededor
del 20 al 35% de la cantidad que estaba presente en el organismo al principio
de la diálisis.
PRESENTACIÓN: Frasco con 30 cápsulas.
Cada
cápsula con gránulos con capa entérica con 125, 200, 250 y 400 mg de
didanosina.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
Se recomienda su prescripción por médicos
con experiencia en el uso de retrovirales.
No se deje al alcance de los niños.
INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES:
Se les debe advertir a los pacientes que la terapia con
VIDEX EC* no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH.
Los pacientes deben ser informados que VIDEX EC* no es una
cura para la infección por el VIH y que podrían seguir contrayendo enfermedades
asociadas con el SIDA o a la infección por VIH, incluyendo infecciones
oportunistas. Por tanto, los pacientes deben seguir recibiendo atención médica
permanente.
Se les debe explicar a los pacientes que la adminis-
tración de VIDEX EC* debe ser con el estómago vacío, por lo menos 1.5 horas
antes o 2 horas después de los alimentos.
Se debe informar a los pacientes que la principal toxicidad
de VIDEX EC* es la pancreatitis, y que ésta ocurre con mayor frecuencia en
pacientes que tienen antecedentes de pancreatitis y que puede ser fatal en
algunos. Se les debe informar que los síntomas de pancreatitis incluyen dolor
abdominal, náusea y vómito. También se les debe informar de los síntomas de la
neuropatía periférica que incluyen hormigueo, ardor, dolor o entumecimiento de
las manos o los pies y que puede ocurrir mientras reciben VIDEX EC*. Se les
debe indicar que consulten a su médico si se presentan dichos síntomas, ya que
puede requerirse modificar la dosis o descontinuar el medicamento.
Se debe advertir a los pacientes que el uso de otros
medicamentos u otras sustancias puede exacerbar la toxicidad de VIDEX EC*,
incluyendo el alcohol.
Se debe informar a los pacientes que cuando utilicen VIDEX
EC* en combinación con otros medicamentos con toxicidades similares, la
incidencia de eventos adversos pueden ser mayores que cuando se usa únicamente
VIDEX EC*.
Se deberá informar a los pacientes
que se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con VIDEX EC*.
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO,
S. de R. L. de C. V.
Reg. Núm. 096M2001, S. S. A. IV
DEAR-03361200205/RM2003
