Reyataz*
Cápsulas
(Atazanavir)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA contiene:
Sulfato de atazanavir
equivalente a 100, 150 y 200 mg
de atazanavir
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
DESCRIPCIÓN: REYATAZ* es la marca registrada de sulfato de atazanavir. El
sulfato de atazanavir es un azapéptido inhibidor de la proteasa, un fármaco
antirretroviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-I).
REYATAZ* está disponible en cápsulas para la administración oral en
concentraciones de 100, 150 y 200 mg de atazanavir.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: REYATAZ* está indicado en combinación con otros
agentes antirretrovirales para el tratamiento de infección por VIH-1. La
eficacia de REYATAZ* ha sido demostrada en pacientes vírgenes a los
antirretrovirales y en pacientes con experiencia al tratamiento.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacológicas:
Resistencia/resistencia cruzada: Se han observado varios grados de
resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa. La resistencia a atazanavir
no impide el uso subsecuente de otros inhibidores de proteasa.
Resistencia cruzada in vitro
en virus resistentes a otros inhibidores de proteasa: La susceptibilidad de atazanavir fue evaluada en
aislamientos clínicos de pacientes sin exposición previa a atazanavir y
exhibiendo un amplio rango de patrones genotípicos y fenotípicos. In vitro hubo
una clara tendencia hacia la disminución de la susceptibilidad a atazanavir ya
que los aislamientos exhibieron niveles de alta resistencia a múltiples
inhibidores de proteasa. En general, la susceptibilidad a atazanavir se retuvo
(86% de los aislamientos desplegaron < 3.0 veces cambio en EC50) entre los aislamientos resistentes a
menos de 3 inhibidores de proteasa a pesar de la presencia de mutaciones clave
marcadas asociadas con resistencia a inhibidores de proteasa.
Resistencia in vivo: En estudios fase II y III de
1,087 pacientes vírgenes a tratamiento, el perfil fenotípico y genotípico de
aislamientos clínicos de 14 pacientes con carga viral cuantificable mientras
que en REYATAZ* se mostró que todos los aislamientos tuvieron una mutación
I50L, y 8 de los 14 tuvieron una combinación de mutaciones I50L y A71V; la aparición
de resistencia fue modesta (5-11 veces), específica a atazanavir, y asociada
con incremento de la susceptibilidad a los otros inhibidores de proteasa
probados. La mutación I50L parece ser la mutación de resistencia a atazanavir.
Los virus recombinantes conteniendo ya sea la mutación I50L sola o con la mutación
A71V tuvieron impedimento al crecimiento y mostraron susceptibilidad
incrementada a los otros inhibidores de proteasa probados.
No hubo evidencia de resistencia cruzada entre atazanavir y
amprenavir, con inserción de mutaciones I50L y I50V dejando resistencia
selectiva a atazanavir y amprenavir, respectivamente.
Farmacocinética:
La farmacocinética de atazanavir fue evaluada en voluntarios adultos sanos y en
pacientes infectados por el VIH; no se observaron diferencias sustanciales
entre los dos grupos.
Absorción: Dosis
múltiples de 400 mg de REYATAZ* una vez al día con un alimento ligero
produjeron el pico en el estado estacionario de las concentraciones de
atazanavir en plasma aproximadamente 2.7 horas después de la administración. El
estado estacionario para atazanavir fue logrado entre los días 4 y 8.
Efecto de los alimentos:
La administración de REYATAZ* con alimentos incrementa la biodisponibilidad y
reduce la variabilidad farmacocinética.
Distribución:
Atazanavir se une en 86% a proteínas del suero humano y la unión a
proteínas es independiente de la concentración. Atazanavir se une tanto a la
alfa-1-glucoproteína ácida (AAG) y a la albúmina de manera similar. Atazanavir
fue detectado en el líquido cefalorraquídeo y en semen.
Metabolismo:
Atazanavir es principalmente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en
metabolitos oxigenados que luego son excretados en la bilis ya sean libres o
como metabolitos glucuronizados.
Vías metabólicas menores
adicionales consisten en N-dealquilación e hidrólisis.
Eliminación: Luego de una dosis de 400 mg de C14-atazanavir, 79 y 13% de la
radiactividad total fueron recuperadas en heces y orina, respectivamente. El
fármaco sin cambios se encuentra en aproximadamente 21 y 6% de la dosis
administrada en heces y orina, respectivamente.
La vida media de eliminación de atazanavir en voluntarios sanos y en pacientes
adultos infectados por VIH fue aproximadamente de 7 horas en el estado
estacionario
después de una dosis diaria de 400 mg con un alimento ligero.
Pacientes pediátricos y
adolescentes: La
farmacocinética de atazanavir está siendo estudiada después de dosis múltiples
en pacientes pediátricos, estratificados por edad. Hay datos insuficientes en
este momento para recomendar una dosis (véase
Dosis y vía de administración: Pacientes pediátricos y adolescentes).
Electrocardiograma:
Los efectos electrocardiográficos de atazanavir fueron determinados en
un estudio de farmacología clínica con 72 sujetos sanos. Dosis orales de 400 y
800 mg fueron comparadas con placebo; no hubo efecto estadísticamente
significativo dependiente de la concentración de atazanavir en el intervalo
QTc. En 1,773 pacientes infectados con VIH que recibieron regímenes HAART, la
frecuencia de prolongación QTc fue comparable en el atazanavir,
atazanavir/ritonavir y regímenes comparativos. Ningún sujeto sano tratado con
atazanavir ni los pacientes infectados con VIH tuvieron un intervalo QTc >
500 msec.
Los efectos de concentración y
dosis-dependientes en el intervalo PR fueron observados en el estudio de 72
sujetos sanos tratados con atazanavir. En los 1,773 pacientes que recibieron
regímenes HAART todas las prolongaciones del intervalo PR fueron asintomáticas
y no se asociaron con hallazgos clínicos. La frecuencia de bloqueo
atrioventricular de primer grado (PR >200 msec) fue baja y comparable entre
pacientes que recibieron atazanavir, atazanavir/ritonavir y regímenes
comparativos. No se observó bloqueo atrioventricular mayor al de primer grado.
CONTRAINDICACIONES:
REYATAZ* está contraindicado en pacientes a quienes se les conoce
hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación, incluyendo
el atazanavir (véase Precauciones
generales: Advertencias específicas de uso: Insuficiencia hepática y
toxicidad). Los medicamentos que no deben ser administrados conjuntamente con
REYATAZ* están indicados en la tabla 1. (Véase
Interacciones medicamentosas y de otro género).
PRECAUCIONES
GENERALES:
Advertencias específicas de la
clase terapéutica:
Diabetes mellitus/hiperglucemia: Diabetes mellitus de inicio,
exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia han sido
reportadas durante la farmacovigilancia posmarketing en pacientes con infección
de VIH que reciben terapia con inhibidores de proteasa. En algunos casos ha
ocurrido cetoacidosis diabética. Estos eventos han sido reportados
voluntariamente durante la práctica clínica, la frecuencia estimada no ha
podido ser hecha y no se ha establecido una relación causal entre estos eventos
y la terapia con inhibidores de proteasa.
Hemofilia:
Se han reportado incrementos en el sangrado, incluyendo hemorragias de
piel espontáneas y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados
con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha dado adicionalmente
factor VIII. En la mayoría de los casos reportados, el tratamiento con
inhibidores de proteasa se ha continuado o reiniciado. No se ha establecido una
relación causal entre estos eventos y la terapia con inhibidores de proteasa.
Redistribución de la grasa
corporal: La redistribución o acumulación de la
grasa corporal incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa
dorso-cervical (giba de búfalo), adelgazamiento periférico, aumento de tamaño
de las mamas y la “apariencia cushingoide” han sido observadas en
pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias
a largo plazo de estos eventos no se conocen actualmente. No se ha establecido
una relación causal.
Advertencias específicas del
producto:
Insuficiencia hepática y
toxicidad: El atazanavir es
metabolizado principalmente en el hígado, debe tenerse precaución cuando se
administre este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática ya que las
concentraciones de atazanavir pueden ser incrementadas (véase Dosis y vía de
administración).
Los pacientes con infecciones
subyacentes virales de hepatitis B o C y elevaciones marcadas de transaminasas
antes del tratamiento pueden incrementar el riesgo de desarrollo de fuertes
elevaciones de transaminasa.
Hiperbilirrubinemia: En
pacientes que están recibiendo REYATAZ* han ocurrido elevaciones reversibles de
bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionada a inhibición de UGT. Para los
pacientes que experimentan una elevación en la bilirrubina total mayor a 5 veces
la LSN (número de veces por encima del límite superior normal), debe
considerarse una terapia alternativa a REYATAZ*. La elevación de transaminasas
hepáticas que ocurre conjuntamente con elevación de la bilirrubina en pacientes
que están recibiendo REYATAZ* debe ser evaluada para etiologías alternativas.
Uso pediátrico: (véase
Dosis y vía de administración).
Uso geriátrico: (véase
Dosis y vía de administración).
Efectos en la habilidad para
manejar y uso de máquinas: No
existen estudios de los efectos en la habilidad para manejar y uso de maquinas
cuando se está recibiendo REYATAZ*.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No hay
estudios adecuados y bien controlados en las mujeres embarazadas. REYATAZ* debe
ser usado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el
riesgo potencial para el feto.
Casos de acidosis láctica, algunas
veces fatal, e hiperlactemia sintomática han sido reportados en pacientes
(incluyendo mujeres embarazadas) que están recibiendo REYATAZ* en combinación
con análogos nucleósidos, los cuales se sabe están asociados con incrementar el
riesgo de acidosis láctica.
El género femenino y la obesidad
son también factores
de riesgo para la acidosis láctica. La contribución de REYATAZ* al riesgo de
desarrollar acidosis láctica no ha sido bien establecida.
Lactancia: Un estudio en ratas lactantes demostró
que el atazanavir es excretado en la leche. No se conoce si el atazanavir es
excretado en la leche humana. Debido al potencial para la transmisión del VIH y
el potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes, se debe
instruir a las madres para no amamantar si están recibiendo REYATAZ*.
Trabajo de parto y parto:
La hiperbilirrubinemia ocurre frecuentemente durante el tratamiento con
REYATAZ*. Se desconoce si REYATAZ* administrado a madres durante el embarazo
exacerba la hiperbilirrubinemia psicológica y lleve a un kernicterus en los
neonatos e infantes lactantes.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS:
Lista de eventos y experiencias del sistema corporal:
Pacientes adultos: La
seguridad y tolerabilidad de REYATAZ* en terapia de combinación con otros
medicamentos antirretrovirales ha sido evaluada en estudios fase II y III en
1,596 pacientes adultos, donde 1,165 de éstos recibieron dosis de 400 mg de
REYATAZ* una vez al día o la combinación de 300 mg de REYATAZ* y 100 mg de
ritonavir una vez al día. La duración promedio de tratamiento fue de 102
semanas en estudios fase II y 31 semanas en estudios fase III.
La mayor frecuencia de eventos adversos de cualquier
severidad con al menos una posible relación al régimen que contiene REYATAZ* y
uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI)
fueron náusea (23%), dolor de cabeza (10%) e ictericia (10%). La ictericia fue
reportada desde los pocos días hasta pocos meses después del inicio del
tratamiento, resultando en la descontinuación del tratamiento en menos del 1%
de los pacientes. La descontinuación del tratamiento debido a la presencia de
reacciones adversas fue del 7% en pacientes de inicio y del 3% en pacientes con
experiencia en el tratamiento.
Lipodistrofia, de intensidad moderada a severa fue reportada
en el régimen que contiene REYATAZ* y la combinación de uno o más de los
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa al menos posiblemente
relacionados a este régimen se presentó en el 3% de los pacientes.
Eventos adversoscomunes: Han sido también reportados
en forma común los siguientes eventos adversos con una intensidad de moderada a
elevada con al menos una posible relación con los regímenes combinados de
REYATAZ* con uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
reversa:
|
Sistema corporal
|
Evento
|
|
Nervioso Central:
|
Dolor de cabeza,
insomnio, sínto-
|
|
|
mas neurolépticos
periféricos.
|
|
Ojos:
|
Icterus escleral.
|
|
Gastrointestinales:
|
Dolor abdominal,
diarrea, dispepsia,
|
|
|
náusea, vómito.
|
|
Hepatobiliares:
|
Ictericia.
|
|
Piel y tejido
subcutáneo:
|
Salpullido.
|
|
General:
|
Astenia.
|
Eventos adversospoco comunes y raros: Han sido
también reportados en forma poco común y rara los siguientes eventos adversos
con una intensidad de moderada a elevada con al menos una posible relación con
los regímenes combinados de REYATAZ* con uno o más de los inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa reversa:
|
Sistema corporal
|
Evento (poco común = 1 raro = 2)
|
|
Inmune:
|
(1): Reacción
alérgica.
|
|
Metabolismo y
|
(1): Anorexia,
incremento del apetito,
|
|
nutrición:
|
pérdida y aumento de
peso.
|
|
Psiquiátrico:
|
(1): Ansiedad,
depresión, desorden del
|
|
|
sueño.
|
|
Sistema nervioso:
|
(1): Sueño anormal,
amnesia,
|
|
|
confusión, mareo,
somnolencia.
|
|
|
(2): Caminado
anormal.
|
|
Cardiovascular:
|
(1): Síncope.
|
|
|
(2): Hipertensión,
edema, palpitación.
|
|
Respiratorios,
|
|
|
torácicos y
|
|
|
mediastinales:
|
(1): Disnea.
|
|
Gastrointestinal:
|
(1): Alteración en el
gusto, flatulencia,
|
|
|
gastritis,
pancreatitis, estomatitis
|
|
|
aftosa.
|
|
|
(2): Distensión
abdominal.
|
|
Hepatobiliar:
|
(1): Hepatitis.
|
|
|
(2):
Hepatoesplenomegalia.
|
|
Piel y tejido
|
(1): Alopecia,
prurito, urticaria.
|
|
subcutáneo:
|
(2): Eccema,
vasodilatación, salpullido
|
|
|
vesiculobuloso.
|
|
Músculo esquelético
|
(1): Artralgia,
atrofia muscular, mialgia.
|
|
y tejido conectivo:
|
(2): Miopatía.
|
|
Renales y urinario:
|
(1): Hematuria,
nefrolitiasis, polaquiuria.
|
|
|
(2): Dolor renal,
proteinuria.
|
|
Reproductivo
|
|
|
y de los senos:
|
(1): Ginecomastia.
|
|
General:
|
(1): Dolor de pecho, fatiga, fiebre,
|
|
|
malestar.
|
Pacientes coinfectados con virus
de la hepatitis B y/o hepatitis C: Los pacientes que entraron al estudio
AI424-008 o al AI424-034 con hepatitis B o C crónica estuvieron más propensos a
tener elevaciones de transaminasas hepáticas basales que aquéllos sin hepatitis
viral crónica. La frecuencia de tratamiento emergente de hepatitis o de
elevación de transaminasas en pacientes
coinfectados fue comparable entre REYATAZ* y los regímenes comparativos. No se
observaron diferencias en frecuencia ni en elevaciones de bilirrubina.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El
atazanavir es metabolizado en el hígado por el sistema enzimático citocromo
P-450, y es un inhibidor de CYP3A4 (citocromo P-450 y 3A4). La coadministración de REYATAZ* y fármacos que son
metabolizados principalmente por CYP3A4 (v. gr. dehidropiridina,
bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
inmunosupresores y sildenafil) pueden resultar en el incremento de las
concentraciones en plasma del otro fármaco y podría incrementar o prolongar
ambos tanto el efecto terapéutico como los efectos adversos.
La coadministración de REYATAZ* y
los fármacos que inhiben el CYP3A4 pueden incrementar las concentraciones de
atazanavir en plasma.
El atazanavir ha mostrado in
vivo que no induce su propio metabolismo, y no incrementa la
biotransformación de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4.
El atazanavir tiene el potencial de
prolongar el intervalo PR del electrocardiograma en algunos pacientes.
Se debe tener precaución cuando se
administra conjuntamente REYATAZ* con medicamentos que se conoce inducen
prolongación del intervalo PR (v. gr. atenolol, diltiazem).
Los fármacos que no deben ser
coadministrados con REYATAZ* están incluidos en la tabla 1. Estas
recomendaciones están basadas tanto en estudios de interacción medicamentosa
como en interacciones predeterminadas debido a la magnitud esperada de
interacción y potencial de eventos serios o pérdida de la eficacia.
Tabla
1. Fármacos que no deben ser coadministrados con REYATAZ*
|
Clase terapéutica: fármaco
específico
|
Comentario clínico
|
|
Antimicótico
bacteriano:
|
|
|
Rifampicina
|
La rifampicina
disminuye las concentraciones en plasma y el ABC de la mayoría de los
|
|
|
inhibidores de
proteasa por cerca de 90%. Esto puede resultar en pérdida del efecto
|
|
|
terapéutico y
desarrollo de resistencia.
|
|
Antineoplásicos:
|
|
|
Irinotecan
|
El atazanavir
inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del irinotecan, resul-
|
|
|
tando en un
incremento de la toxicidad del irinotecan.
|
|
Derivados de
la ergotamina:
|
|
|
Dehidroergotamina,
ergotamina,
|
Pueden ser
causales potenciales de eventos serios o amenazar la vida como la toxici-
|
|
ergonovina,
metilergonovina
|
dad aguda de
ergotamina, caracterizada por vasospasmo periférico e isquemia de las
|
|
|
extremidades y
otros tejidos.
|
|
Agentes de
motilidad gastrointestinal:
|
|
|
Cisapride
|
Pueden ser
potenciales de eventos serios o amenaza de vida como arritmias
|
|
|
cardiacas.
|
|
Inhibidores de
la HMG-CoA reductasa:
|
|
|
Lovastatina,
simvastatina
|
Pueden ser
potenciales de reacciones serias como miopatías incluyendo rabdomiólisis.
|
|
|
(véase
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: atorvastatina, cerivastatina).
|
|
Neurolépticos:
|
|
|
Pimozide
|
Pueden ser
potenciales de eventos serios o amenaza de vida como arritmias
|
|
|
cardiacas.
|
|
Inhibidores de
la proteasa:
|
|
|
Indinavir
|
Ambos, REYATAZ* y
el indinavir, están asociados con hiperbilirrubinemia. La coad-
|
|
|
ministración de
REYATAZ* y el indinavir no son recomendables (véase Precauciones
|
|
|
generales).
|
|
Hipnóticos
sedantes:
|
|
|
Midazolam,
triazolam
|
La
coadministración con REYATAZ* puede resultar en incremento de la
concentración e
|
|
|
incremento del
riesgo de prolongar la sedación o la depresión respiratoria.
|
|
Producto
herbolario:
|
|
|
Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum)
|
Los pacientes que reciben REYATAZ*
no deben utilizar productos que contengan la
|
|
|
hierba de San Juan porque su
coadministración podría reducir las concentraciones
|
|
|
en plasma de atazanavir. Esto puede
resultar en pérdida del efecto terapéutico y de-
|
|
|
sarrollo de resistencia.
|
La alteración en la dosis o régimen
de los siguientes fármacos puede ser recomendado con base en estudios de
interacciones medicamentosas o interacciones predeterminadas.
Agentes
antivirales VIH:
Inhibidores
de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos (ITRAN):
Didanosina:
La coadministración de Videx*
tabletas masticables/dispersables y REYATAZ* disminuyen marcadamente el
atazanavir (presumiblemente debido al incremento del pH gástrico causado por
las tabletas masticables/dispersables que contienen un aditivo amortiguador del
pH). La coadministración con REYATAZ* no altera la exposición a la didanosina.
No es de esperarse una interacción con las cápsulas de Videx* EC (cápsulas con capa entérica de didanosina) ya que
no está presente ningún aditivo amortiguador (véase Dosis y vía de
administración).
Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos
(ITRNN):
Efavirenz: La exposición de
atazanavir disminuye, cuando el efavirenz es coadministrado con REYATAZ* (véase
Dosis y vía de administración).
Inhibidores de la proteasa:
Saquinavir (cápsulas de
gelatina blanda): La exposición de saquinavir se incrementa, cuando es
coadministrado con REYATAZ*.
Se recomienda la reducción de la
dosis total diaria de saquinavir a 1,200 mg una vez al día.
Ritonavir: La exposición de
ritonavir se incrementa cuando es coadministrado con REYATAZ* (véase Dosis y
vía de administración).
Otros medicamentos:
Medicamentos antiácidos y
amortiguadores: Puede resultar reducción de la
concentración de atazanavir en plasma si se administran antiácidos, incluyendo
medicamentos amortiguadores junto con REYATAZ*. REYATAZ* debe ser administrado
dos horas antes o una hora después que estos medicamentos.
Antiarrítmicos:
Amiodarone, lidocaína
(sistémica), quinidina: Las concentraciones pueden ser incrementadas cuando
se coadministra con REYATAZ*. Se recomienda precaución y monitorear las
concentraciones.
Anticoagulantes:
Warfarina: La
coadministración con REYATAZ* tiene el potencial de producir sangrados serios
y/o poner en peligro la vida debido a que se incrementa la exposición con la
warfarina y no ha sido estudiada. Es recomendable que la Relación Internacional
Normalizada (INR) sea monitoreada.
Antimicrobacterianos:
Rifabutina: La exposición de
rifabutina se incrementa cuando se coadministra con REYATAZ*. Se recomienda
reducir la dosis de rifabutina en 75% (v. gr. 150 mg cada tercer día o 3
veces por semana).
Bloqueadores beta-adrenérgicos:
Atenolol: La
coadministración de atenolol con REYATAZ* en sujetos sanos no tiene importancia
clínica en la exposición de atenolol y no cambia la farmacocinética del
atazanavir. Las interacciones farmacocinéticas no son clínicamente relevantes y
no se requiere de ajuste en la dosis de bloqueadores beta-adrenérgicos.
Bloqueadores de los canales de
calcio:
Diltiazem: La exposición de
diltiazem y su metabolito, desacetil-diltiazem, se incrementa cuando el
diltiazem es coadministrado con REYATAZ*. Debe ser considerada una reducción de
la dosis de diltiazem del 50%.
Medicamentos cardiovasculares:
Bepridil: La
coadministración con REYATAZ* puede potenciar o producir seria amenaza de la
vida debido a que se incrementa la exposición de bepridil y no ha sido bien
estudiado. Es recomendable si se utiliza en forma concomitante que el bepridil
sea monitoreado.
Medicamentos de disfunción
eréctil:
Sildenafil: Se espera que la
coadministración de inhibidores de proteasa con sildenafil incremente
sustancialmente las concentraciones del sildenafil y pueda resultar en un
incremento de los eventos adversos asociados.
Antagonistas receptores-H2 e
inhibidores de la bomba de protones: Puede
ocurrir una reducción de la concentración en plasma de atazanavir si los
antagonistas receptores H2 u otros supresores de ácido gástrico son
administrados con REYATAZ*. Esto puede resultar en pérdida del efecto
terapéutico y desarrollo de resistencia.
Inhibidores de la HMG-CoA
reductasa:
Atorvastatina, cerivastatina: La
exposición a atorvastatina y cerivastatina puede ser incrementada cuando se
administra con REYATAZ*. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede
ser incrementado con inhibidores de proteasa, incluyendo REYATAZ*, cuando se
usan en combinación con estos medicamentos. Deben ser usados con precaución
(véase inhibidores de la HMG-CoA reductasa - Tabla 1).
Inmunosupresores:
Ciclosporina, tacrolimus,
sirolimus: La exposición de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus puede ser
incrementada cuando se coadministra con REYATAZ*. El monitoreo de la
concentración terapéutica es recomendable para los agentes inmunosupresores
cuando se coadministran con REYATAZ*.
Antibióticos macrólidos:
Claritromicina: La exposición de claritromicina
puede ser incrementada cuando se coadministra con REYATAZ*. El incremento de
las concentraciones de claritromicina, puede causar prolongación de la onda
QTc, por lo tanto se debe considerar la reducción de la dosis de claritromicina
al 50% cuando se coadministra con REYATAZ*.
Anticonceptivos orales:
Etinilestradiol y noretindrona:
Concentraciones promedio de etinilestradiol y noretindrona pueden ser
incrementadas cuando se coadministran con REYATAZ*. La disminución de C-HDL o
el incremento de resistencia a la insulina puede estar asociada con el
incremento en las concentraciones de noretindrona, particularmente
en mujeres diabéticas. Es recomendable la reducción a la dosis más baja
efectiva de cada componente anticonceptivo oral usado.
Antidepresivos tricíclicos: La coadministración de
antidepresivos tricíclicos con REYATAZ* tienen el potencial de producir serios
efectos adversos y poner en peligro la vida debido al incremento en la
exposición de estos medicamentos que no han sido bien estudiados. Es
recomendable monitorear las concentraciones de estos fármacos si son usados
concomitantemente con REYATAZ*.
La significancia clínica de las
interacciones medicamentosas con fármacos que son metabolizadas por CYP1A2 o
CYP2C9 son improbables con REYATAZ* a las dosis recomendadas. El atazanavir no
inhibe el CYP1A2 o CYP2C9 a concentraciones clínicas relevantes. No son de
esperarse interacciones medicamentosas de significancia clínica entre REYATAZ*
y fluvastatina, pravastatina, dapsone, trimetroprima/sulfametoxazol,
azitromicina o eritromicina.
La coadministración de ketoconazol
y REYATAZ* en sujetos sanos no tuvo una interacción clínica relevante y ninguna
es anticipada con otros tiazoles. REYATAZ* no interactúa con otros sustratos de
CYP2D6.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La alteración de
laboratorio mas frecuentemente reportada en pacientes que recibieron regímenes
conteniendo REYATAZ* y uno o más de los inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (ITRN) fue la elevación de la bilirrubina total (82%
grado 1, 2, 3 ó 4). La elevación de bilirrubina grado 3 ó 4 se notó en 31% (26%
grado 3, 5% grado 4, reportado predominantemente como elevación de la
bilirrubina indirecta [bilirrubina no conjugada]). La descontinuación del
tratamiento debido a bilirrubina elevada fue menor al 1%.
Otras alteraciones de laboratorio
marcadas (grado 3 ó 4) reportadas en = 2% de los pacientes que recibieron
regímenes conteniendo REYATAZ* y uno o más de los inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (ITRN) incluyeron: amilasa elevada (11%), CK 8 (7%),
ALAT/SGPT elevada (5%), neutrófilos bajos (4%), ASAT/SGOT elevadas (3%) y
lipasa elevada (3%).
El 1% de los pacientes tratados con
REYATAZ* experimentaron elevaciones concurrentes grado 3-4 de ALAT/ASAT y
elevación grado 3-4 de bilirrubina total.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: Estudios de carcinogenicidad a largo plazo en
animales no han sido completados. Atazanavir fue negativo en un ensayo de Ames
de mutación reversa pero indujo aberraciones cromosomales in vitro tanto
en la ausencia y presencia de activación metabólica.
En estudios in vivo en
ratas, atazanavir no indujo micronúcleo en médula ósea, daño a la DNA en
duodeno (ensayo cometa) o reparación no programada de DNA en hígado de
concentraciones en plasma y tejido excediendo aquéllas que fueron clastogénicas
in vitro.
Atazanavir no produjo efectos en el apareamiento, fertilidad
ni en el desarrollo embrionario temprano en ratas a dosis que proporcionaron
exposiciones equivalentes a (machos) y al menos dos veces (hembras) la
exposición en humanos administrando 400 mg una vez al día.
No se observaron efectos
teratogénicos en ratas o conejas preñadas a dosis tóxicas maternas producidas
con material de exposición dos veces (ABC) en ratas y conejas comparables a la
exposición en seres humanos de 400 mg una vez al día. En el desarrollo pre y
post natal en ratas el atazanavir produjo pérdida de peso transitorio,
resultando en una supresión en la descendencia a dosis tóxicas maternas.
La descendencia no fue afectada a
la dosis a las que se expuso el producto en la maternidad equivalente a las
dosis de exposición en los humanos de 400 mg al día.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
REYATAZ* Cápsulas: La dosis recomendada de REYATAZ*
es de 400 mg una vez al día tomada con los alimentos. Cuando se administra
conjuntamente con ritonavir es recomendable que REYATAZ* se administre a 300 mg
y ritonavir a 100 mg una vez al día con los alimentos.
Pacientes con insuficiencia
hepática: REYATAZ* debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia
hepática leve o moderada. REYATAZ* no debe ser usado en pacientes con
insuficiencia hepática severa (véase
Precauciones generales: Advertencias específicas del producto: Insuficiencia
hepática y toxicidad).
Pacientes pediátricos y
adolescentes: La eficacia y seguridad de REYATAZ* no han sido establecidas
en estas poblaciones (véase
Farmacocinética y farmacodinamia).
Pacientes de edad avanzada:
En estudios clínicos de REYATAZ* no se incluyeron suficiente número de
pacientes de 65 años y de mayor edad para determinar en todo caso si ellos
responden diferente que los pacientes jóvenes. Basados en las comparaciones
farmacocinéticas, no se recomienda ajustar la dosis por la edad.
Terapia concomitante:
Efavirenz: Cuando se
administra concomitantemente con efavirenz, es recomendable que se administren
300 mg de REYATAZ* y 100 mg de ritonavir; 100 mg con 600 mg de
efavirenz (todos a dosis única diaria junto con los alimentos). No debe
administrarse concomitantemente efavirenz con REYATAZ* sin ritonavir.
Didanosina: Es recomendable que todas las
formulaciones de didanosina sean administradas con el estómago vacío y que
REYATAZ* sea tomado con alimentos, por lo tanto, la didanosina debe ser tomada
2 horas después del REYATAZ* (tomado con alimentos).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La
experiencia de sobredosis en humanos es limitada. Dosis únicas de hasta 1,200
mg han sido ingeridas por voluntarios sanos sin efectos indeseables
sintomáticos. Una sobredosis autoadministrada de 58.4 g de REYATAZ* en un
paciente infectado por VIH (146 veces la dosis recomendada de 400 mg) fue
asociada con bloqueo bilateral del haz de rama asintomático y prolongación del
intervalo PR. Estos eventos se resolvieron espontáneamente. A dosis altas que
conducen a altas exposiciones del fármaco, se puede observar ictericia,
predominantemente debido a hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) (sin
cambios asociados de las pruebas de función hepática) o anormalidades de la
conducción cardiaca, incluyendo prolongaciones de los intervalos PR y/o QT.
El tratamiento de la sobredosis con
REYATAZ* deberá consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el
monitoreo de signos vitales y ECG, y observación de la situación clínica del
paciente. Si está indicada, la eliminación del atazanavir no absorbido pudiera
ser lograda mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón
activado pudiera ser usado para ayudar a la eliminación del fármaco no
absorbido.
No hay un antídoto específico para
sobredosis con REYATAZ*. Ya que atazanavir es extensamente metabolizado en el
hígado y se liga fuertemente a proteínas, la diálisis no parece ser benéfica en
la eliminación significativa de este medicamento.
PRESENTACIONES:
REYATAZ* cápsulas se presenta en un frasco con 30 ó 60 cápsulas. Cada
cápsula con 100, 150 ó 200 mg de atazanavir.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado a temperatura
ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura
exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta
médica. Se recomienda su prescripción por médicos
con experiencia en el uso de antirretrovirales.
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO,
S. de R. L. de C. V.
Reg. Núm. 386M2003, S. S. A. IV
HEAR-03390700907/R2003
