Syntex, s.a. de c.v.

Cerrada de Bezares Núm. 9, Lomas de Bezares   
Deleg. Miguel Hidalgo, 11910 México, D. F. 
Tels.: 5258-5000 y 5258-5125, Fax: 5258-5475
E-mail: mexico.info@roche.com

Valcyte^®                                                      

Comprimidos recubiertos                                

(Valganciclovir)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Clorhidrato de valganciclovir
equivalente a	450 mg
de valganciclovir
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VALCYTE® está indicado para el tratamiento de la retinitis citomega­lo­vírica (retinitis por CMV) en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

VALCYTE® está indicado para la prevención de la infección citomegalovírica (infección/enfermedad por CMV) en pacientes de riesgo sometidos a trasplante de órgano sólido.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las pro­piedades farmacocinéticas del valganciclovir se han estudiado en pacientes seropositivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y CMV, así como en pacientes con SIDA, retinitis citomegalovírica y pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido.

Los parámetros determinantes de la exposición del ganciclovir formado a partir del valganciclovir son la biodisponibilidad y la función renal. La biodisponibilidad del ganciclovir formado del valganciclovir es comparable en todos los grupos de pacientes estudiados. La exposición sistémica al ganciclovir en los receptores de un trasplante de corazón, riñón o hígado era similar tras la administración oral del valganciclovir, de acuerdo con el algoritmo de dosis para pacientes con disfunción renal.

Absorción: El valganciclovir, un profármaco del ganciclovir, se absorbe bien en el tubo digestivo y se meta­boliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y el hígado. La biodisponibilidad absoluta del ganci­clovir formado a partir de su precursor el valganciclovir es de 60% aproximadamente. La exposición sistémica al valganciclovir es transitoria y baja; los valores de ABC₂₄ y Cmáx se hallan en torno al 1 y 3%, respectivamente, de los registrados con el ganciclovir.

La proporcionalidad entre la dosis y el ABC del ganciclovir tras la administración de valganciclovir en dosis de entre 450 y 2,625 mg se ha demostrado únicamente en condiciones de administración con alimentos. Cuando el valganciclovir se administró junto con alimentos en la dosis recomendada de 900 mg, aumentaron los valores medios tanto de ABC₂₄ (30%, aproximadamente) como de Cmáx (14%, aproximadamente) del ganciclovir. Por consiguiente, se recomienda administrar VALCYTE® junto con alimentos (véase Dosis y vía de administración).

Distribución: Dada la rápida conversión del valgan­ciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión de VALCYTE® a las proteínas. La unión del ganciclovir a las proteínas era de 1-2% en concentraciones de entre 0.5 y 51 µg/ml. Tras la administración I.V. del ganciclovir, el volumen de distribución en equilibrio estacionario era de 0.680 ± 0.161 l/kg.

Metabolismo: El valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir. No se han detectado otros metabolitos. Ningún metabolito del ganciclovir radiomarcado administrado por vía oral (1,000 mg en una dosis única) representaba más de 1-2% de la radiactividad recuperada en las heces o la orina.

Eliminación: La excreción renal en forma de ganciclovir por filtración glomerular y secreción tubular activa constituye la principal vía de eliminación de VALCYTE®. La depuración renal representa 81.5% ± 22% de la depuración sistémica del ganciclovir.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La disminución de la función renal genera un descenso en la depuración
de ganciclovir formado a partir de su precursor el valganciclovir, con el aumento correspondiente de la vida media terminal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal disminuida (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Pacientes hemodializados: En pacientes hemodia­lizados (CrCl < 10 ml/min) se recomienda la administración de ganciclovir I.V. (en lugar de VALCYTE®). La razón estriba en que la dosis individual de VALCYTE® requerida en estos pacientes es menor de 450 mg, la cantidad de principio activo contenida en un comprimido de VALCYTE® (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales). La vida media intradiálisis e interdiálisis es de 3.47 y 51.0 horas, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia hepática: En un estudio abierto y cruzado con 4 grupos (n = 28), se estudió la farmacocinética del valganciclovir en receptores de trasplante hepático en estado estable. Tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir tomada con alimentos, la biodisponibilidad absoluta del ganciclovir formado a partir de su precursor el valganciclovir era de 60% aproximadamente, lo que concuerda con las estimaciones en otras poblaciones. El ABC_0-24 del ganciclovir era comparable al hallado tras la administración de una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir I.V. en pacientes receptores de trasplante hepático.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El valganciclovir es un L-valil-éster (profármaco) del ganciclovir que, administrado por vía oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2’-desoxiguanosina, que actúa inhibiendo in vitro e in vivo la replicación de los virus herpéticos. Los virus humanos sensibles son los siguientes: cito­me­galovirus (CMV) humano, virus del herpes simple tipos 1 y 2, virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela zoster y virus de la hepa­titis B.

En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado inicialmente a monofosfato de ganciclovir por la proteincinasa vírica UL97. A continuación, las cinasas celulares lo fosforilan a trifosfato de ganciclovir, que
se metaboliza lentamente después en el interior celular. Este efecto se ha demostrado en células infectadas por virus del herpes simple y CMV humano, con una vida media de, respectivamente, 18 horas y entre 6 y 24 horas tras la eliminación del ganciclovir extracelular. Dado que la fosforilación depende en gran medida de la cinasa vírica, la del ganciclovir tiene lugar preferentemente en las células infectadas por los virus.

La actividad virustática del ganciclovir obedece a la inhibición de la síntesis del ADN vírico por: a) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de deso­xiguanosina al ADN por la polimerasa del ADN vírico, y b) la incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADN vírico, deteniéndose así total o casi totalmente la elon­gación del ADN vírico. La CI₅₀ de la actividad del CMV in vitro se halla habitualmente entre 0.14 µM (0.04 µg/ml) y 14 µM (3.5 µg/ml).

Clínicamente, el efecto antivírico de VALCYTE® está demostrado por el descenso de la eliminación del CMV en pacientes tratados, desde 46% (32 de 69 pacientes) al comienzo del estudio, a 7% (4/55) después de cuatro semanas de tratamiento con VALCYTE®.

Eficacia:

Tratamiento de la retinitis citomegalovírica: Se han realizado estudios clínicos de VALCYTE® en pacientes con SIDA y retinitis citome­ga­lovírica (retinitis por CMV). En el tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica, VALCYTE® ha demostrado una eficacia comparable a la del ganciclovir intra­venoso (I.V.).

En un estudio, se asignó aleatoriamente a los pacientes con retinitis citomegalovírica recién diagnosticada al tratamiento de inducción con VALCYTE® o ganciclovir I.V. Al cabo de 4 semanas, la proporción de pacientes con progresión de la retinitis citomegalovírica era idéntica en ambos grupos.

Tras el tratamiento de inducción, los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con VALCYTE®, en una dosis de 900 mg/día. La duración media (mediana) del tiempo transcurrido entre la randomización y la progresión de la retinitis citomega­lovírica fue de 226 (160) días en el grupo que recibió VALCYTE® como tratamiento de inducción y de mantenimiento, y de 219 (125) días en el que recibió ganciclovir I.V. como tratamiento de inducción y VALCYTE® como tratamiento de mantenimiento.

Con VALCYTE®, la exposición sistémica al ganciclovir es similar a la alcanzada con las dosis recomendadas de ganciclovir I.V., cuya eficacia en el tratamiento de la retinitis citomegalovírica está demostrada. Entre el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de ganciclovir y el tiempo transcurrido hasta la progresión de la retinitis citomegalovírica existe correlación.

Prevención de la infección citomegalovírica: Se ha realizado un estudio de doble ciego y doble enmascaramiento, con tratamiento comparativo activo, en pacientes sometidos a trasplante de corazón, hígado o riñón con alto riesgo de infección citomegalovírica (D+/R-), que recibieron VALCYTE® (900 mg una vez al día) o ganciclovir por vía oral (1,000 mg tres veces al día), empezando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y terminándola el día 100 después del trasplante. Según la valoración del comité de evaluación, la incidencia de infección citomegalovírica (síndrome citomegalovírico + citomegalovirosis histoinvasora) duran-
te los 6 primeros meses tras el trasplante fue de 12.1% en el grupo de VALCYTE® (n = 239), frente a 15.2% en el grupo de ganciclovir oral (n = 125). La gran mayoría de los casos se produjeron tras la terminación de la profilaxis (día 100 postrasplante), y, en general, los del grupo de valganciclovir después que los del grupo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazos agudos durante los 6 primeros meses fue de 29.7% entre los pacientes que recibieron valganciclovir, frente a 36.0% en los del grupo de ganciclovir oral.

Resistencia vírica: Tras la administración prolongada de valganciclovir puede desarrollarse resistencia vírica al ganciclovir por selección de mutaciones, bien en el gen de la cinasa vírica (UL97) responsable de la monofosforilación del ganciclovir, bien en el gen de la polimerasa vírica (UL54). Un virus con mutaciones en el gen de la UL97 es resistente al ganciclovir solamente, mientras que un virus con mutaciones en el gen de la UL54 puede presentar resistencia cruzada a otros antivíricos con un mecanismo de acción similar, y viceversa.

Tratamiento de la retinitis citomegalovírica: El análisis genotípico de cepas de CMV en leucocitos poli­morfonucleares aisladas en 148 pacientes con retinitis citomegalovírica de un estudio clínico ha puesto de manifiesto mutaciones de la UL97 en 2.2%, 6.5%, 12.8% y 15.3% después de 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento con valgan­ciclovir.

Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes: Se ha estudiado la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de leucocitos polimorfonucleares recogidos a) el día 100 (final de la profilaxis farmacológica del estudio) y b) hasta 6 meses tras el trasplante de los casos de sospecha de infección citomegalovírica. De los 245 pacientes del grupo de valganciclovir, el día 100 había 198 muestras para el análisis, el cual no reveló ninguna mutación de resistencia al ganciclovir. En los pacientes del grupo comparativo de ganciclovir oral se detectaron 12 mutaciones de resistencia al ganciclovir en las 103 muestras analizadas (1.9%).

De los 125 pacientes del grupo comparativo de ganciclovir, se analizaron muestras de 29 pacientes con sospecha de infección citomegalovírica y se detectaron dos mutaciones de resistencia, lo que equivale a una incidencia de resistencia del 6.9%.

CONTRAINDICACIONES: VALCYTE® está contraindicado en pacientes alérgicos al valganciclovir, el ganciclovir o cualquier otro componente del producto.

Dada la semejanza de la estructura química de VALCYTE®, aciclovir y valaciclovir, puede producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fár­macos.

PRECAUCIONES GENERALES: La biodisponibilidad del ganciclovir formado a partir de VALCYTE® es hasta 10 veces mayor que la del ganciclovir en cápsulas. Por lo tanto, VALCYTE® no puede sustituirse por ganciclovir en cápsulas en la relación 1:1. A los pacientes que hayan estado tomando ganciclovir en cápsulas se les debe advertir del riesgo de sobredosificación si sobrepasan el número prescrito de comprimidos de VALCYTE® (véase Dosis y vía de administración y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación e ingesta accidental).

Se recomienda vigilar el hemograma y el recuento plaquetario durante el tratamiento. En pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia o trombocitopenia graves, se recomienda considerar la idoneidad del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético, la suspensión de la administración o ambas opciones (véase Dosis y vía de administración, y Reacciones secundarias y adversas).

La insuficiencia renal exige el ajuste de las dosis en función de la depuración de creatinina (véase Dosis y vía de administración, y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Se han descrito crisis convulsivas en pacientes tratados con imipenem/cilastatina y ganciclovir. VALCYTE® no debe utilizarse junto con imipenem/cilastatina, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (véase Interacciones medicamentosas).

Tanto la zidovudina como VALCYTE® pueden provocar neutrocitopenia y anemia. Es posible que algunos pacientes no toleren su administración concomitante en dosis plenas. (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dado que las concentraciones plasmáticas de didano-
sina pueden elevarse durante la coadministración con VALCYTE®, es preciso vigilar el desarrollo de la toxicidad de la didanosina durante el tratamiento (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El uso concomitante de VALCYTE® con otros fármacos mielodepresores o asociados con insuficiencia renal puede incrementar su toxicidad (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Se han descrito crisis convulsivas, sedación, mareos, ataxia y confusión durante el tratamiento con VALCYTE® o ganciclovir. Tales efectos pueden afectar las actividades que requieren plena atención, como conducir vehículos y manejar máquinas.

Manejo y eliminación: Los comprimidos no deben romperse ni triturarse. Dado que VALCYTE® está considerado como potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano, el manejo de comprimidos rotos exige precaución (véase Advertencias). Evítese el contacto directo de comprimidos rotos o triturados con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben enjuagarse minuciosamente con agua corriente.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es tera-
tó­geno.

A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. De igual modo, a los pacientes masculinos se les aconsejará que utilicen un método anticonceptivo de barrera mientras dure el tratamiento con VALCYTE® y durante un mínimo de 90 días después de concluido (véase Datos preclínicos de seguridad).

No se ha determinado aún la innocuidad de VALCYTE® en embarazadas. VALCYTE® no debe administrarse a embarazadas, salvo que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo para el feto.

No se ha estudiado el desarrollo perinatal y posnatal tras la administración de valganciclovir o ganciclovir, pero no cabe descartar la posibilidad de que el ganciclovir pase a la leche materna y cause efectos adversos graves en el lactante. Por consiguiente, debe decidirse entre suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento, según la importancia de VALCYTE® para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia adquirida en los estudios clínicos:

Experiencia con VALCYTE®: El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Administrado por vía oral, se convierte rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que los conocidos efectos adversos asociados al ganciclovir se producirán también con VALCYTE®. Todos los efectos secundarios descritos en los estudios clínicos con VALCYTE® se habían observado anteriormente con el ganciclovir.

Tratamiento de la retinitis citomegalovírica en pacientes con SIDA: Las características toxicológicas del valganciclovir y el ganciclovir I.V. durante 28 días de estudio aleatorizado (21 días con la dosis de inducción y 7 días con la de mantenimiento) en 79 pacientes eran similares. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en diarrea, neutrocitopenia y fiebre. Hubo más pacientes que refirieron diarrea, candidiasis oral, cefalea y fatiga en el grupo con valganciclovir por vía oral, y viceversa, fue mayor el número de pacientes con náuseas, además de reacciones en el sitio de inyección, en el grupo tratado con ganciclovir I.V. (véase Tabla 1).

Tabla 1

Pacientes (%) con efectos adversos seleccionados
durante la fase de estudio aleatorizada

Efectos adversos	Grupo de	Grupo de
	valganciclovir	ganciclovir I.V.
	n = 79	n = 79
Diarrea	16%	10%
Candidiasis oral	11%	6%
Cefalea	9%	5%
Fatiga	8%	4%
Náuseas	8%	14%
Flebitis y tromboflebitis	–	6%

La tabla 2 recoge los efectos adversos, con independencia de la gravedad y la relación con el fármaco, que tuvieron una incidencia ³ 5%. Esta información se basa en dos estudios clínicos (n = 370) en los que los pacientes con retinitis citomegalovírica recibieron VALCYTE® en una dosis de 900 mg dos veces al día o una vez al día, lo que corresponde a la pauta de inducción y de mantenimiento, respectivamente. A 65%, aproximadamente, de estos pacientes se les trató con valganciclovir durante más de nueve meses (la duración máxima fue de 30 meses).

Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) en estos dos estudios clínicos (n = 370), independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, entre los pacientes tratados con VALCYTE® fueron diarrea (38%), fiebre (26%), náuseas (25%), neutropenia (24%) y anemia (22%). La mayor parte de los efectos secundarios fueron leves o moderados. Los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o pro­­bablemente) con VALCYTE® fueron neutropenia (21%), anemia (14%), diarrea (13%) y náuseas (9%).

Prevención de la infección citomegalovírica en
los trasplantes: La tabla 2 también recoge las reacciones adversas —independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco— con una incidencia ³ 5% en un ensayo clínico (hasta 28 días después del tratamiento estudiado) en el que pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido recibieron valganciclovir (n = 244) o ganciclovir vía oral (n = 126). Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) entre los pacientes que recibieron VALCYTE® en este estudio clínico (n = 244), independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (30%), temblor (28%), rechazo del injerto (24%), náuseas (23%), cefalea (22%), edema de las extremidades inferiores (21%), estreñimiento (20%), dorsalgia (20%), insomnio (20%), hipertensión (18%) y vómitos (16%). Estos acontecimientos adversos también se produjeron con el ganciclovir oral y con una incidencia comparable. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados.

Los efectos adversos observados en el estudio clínico de trasplante de órgano sólido, pero no en los estudios clínicos sobre la retinitis citomegalovírica, con una frecuencia ³ 2% consistieron en hipertensión (18%), aumento de la creatinina (10%), trastornos metabólicos —por ejemplo, hiperpotasemia (14%)— y disfunción hepática (9%). Estos acontecimientos tuvieron una frecuencia similar con ganciclovir oral y se los puede considerar como reflejo del proceso patológico subyacente.

En los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido, los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con VALCYTE® fueron leucocitopenia (9%), diarrea (7%), náuseas (6%) y neutrocitopenia (5%).

Tabla 2

Eventos adversos registrados en ³ 5% de los pacientes de los estudios clínicos
sobre retinitis citomegalovírica o trasplante de órgano sólido con valganciclovir.

Aparato o sistema	Pacientes con retinitis	Pacientes con trasplante de órgano sólido
	citomegalovírica	Valganciclovir	Ganciclovir oral
	(n = 370)	(n = 244)	(n = 126)
	%	%	%
Tubo digestivo
Diarrea	38	30	29
Náuseas	25	23	23
Vómitos	20	16	14
Dolor abdominal	13	14	14
Estreñimiento	6	20	20
Dolor epigástrico	6	9	6
Dispepsia	4	12	10
Distensión abdominal	2	6	6
Ascitis	–	9	6
Trastornos generales y reacciones
en el lugar de la administración
Fiebre	26	13	14
Fatiga	20	13	15
Edema de las extremidades inferiores	5	21	16
Dolor	3	5	7
Edema	–	11	9
Edema periférico	–	6	7
Debilidad	–	6	6
Sistemas hemático y linfático
Neutrocitopenia	24	8	3
Anemia	22	12	15
Trombocitopenia	5	5	5
Leucocitopenia	4	14	7
Infecciones e infestaciones
Candidiasis oral	20	3	3
Faringitis/nasofaringitis	12	4	8
Sinusitis	10	3	–
Infección respiratoria alta	9	7	7
Gripe	9	–	–
Neumonía	7	4	2
Bronquitis	6	–	1
Neumonía por Pneumocystis carinii	6	–	–
Infección urinaria	5	11	9
Trastornos neurológicos
Cefalea	18	22	27
Insomnio	14	20	16
Neuropatía periférica	7	1	1
Parestesias	6	5	5
Temblor	2	28	25
Mareos (excluido el vértigo)	9	10	6
Trastornos cutáneos y subcutáneos
Dermatitis	18	4	5
Sudación nocturna	7	3	4
Prurito	6	7	4
Acné	–	4	6
Trastornos respiratorios
Tos	16	6	8
Disnea	9	11	10
Tos productiva	5	2	2
Rinorrea	2	4	6
Derrame pleural	–	7	8
Trastornos oculares
Desprendimiento de retina	13	–	–
Visión borrosa	6	1	4
Trastornos psíquicos
Depresión	9	7	6
Exámenes
Adelgazamiento	9	3	3
Anorexia	5	3	–
Caquexia	5	–	–
Creatinina sanguínea elevada	–	10	14
Trastornos musculosqueléticos y
del tejido conectivo
Dorsalgia	8	20	15
Artralgia	6	7	7
Calambres musculares	2	6	11
Dolor en los miembros	–	5	7
Trastornos del aparato urinario
Insuficiencia renal	–	7	12
Disuria	2	7	6
Trastornos del sistema inmunitario
Rechazo del injerto	–	24	30
Trastornos cardiovasculares
Hipertensión	–	18	15
Trastornos del metabolismo
y la nutrición
Hiperpotasemia	–	14	14
Hipopotasemia	–	8	8
Hipomagnesemia	–	8	8
Hiperglucemia	–	6	7
Disminución del apetito	8	4	5
Deshidratación	6	5	6
Hipofosfatemia	–	9	6
Hipocalcemia	–	4	6
Trastornos del sistema hepatobiliar
Disfunción hepática	–	9	11
Procedimientos quirúrgicos y médicos
Complicaciones postoperatorias	–	12	8
Dolor postoperatorio	–	13	7
Infección postoperatoria de la herida	–	11	6
Lesiones, envenenamientos y
complicaciones del procedimiento
Drenaje postoperatorio elevado	–	5	9
Dehiscencia de la herida quirúrgica	–	5	6
Trastornos vasculares
Hipotensión	–	3	8

A continuación se enlistan los acontecimientos adversos graves no­tificados en estos tres estudios clínicos (n = 614) que la compañía considera relacionados con VALCYTE® y que tuvieron una frecuencia inferior a 5 %, por lo que no se hallan en la tabla anterior:

Sistema vascular: Pancitopenia, depresión medular, anemia aplásica.

Aparato urogenital: Disminución de la depuración renal de creatinina.

Complicaciones hemorrágicas: Hemorragia potencialmente mortal asociada a trombocitopenia.

Sistema nervioso central y periférico: Convulsiones, trastornos psicóticos, alucinaciones, confusión, agitación.

Reacciones generales: Hipersensibilidad al valganci­clovir.

Experiencia con ganciclovir: VALCYTE® se convierte rápidamente en ganciclovir. A continuación se indican los efectos secundarios notificados con ganciclovir y no mencionados en la tabla 2:

Gastrointestinales: Distensión abdominal, inflamación de los conductos biliares, disfagia, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, gastritis, trastorno gastro­intestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras bucales, pancreatitis, trastorno lingual.

Reacciones generales: Ascitis, astenia, infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, hemorragia, malestar general, alteración de la mucosa, dolor, reacción de fotosensi­bilidad, rigidez, septicemia.

Sistema hepatobiliar: Hepatitis, ictericia.

Piel y faneras: Alopecia, dermatitis exfoliativa, piel seca, sudación elevada, urticaria.

Sistema nervioso central y periférico: Sueños anormales, amnesia, ansiedad, ataxia, coma, sequedad de boca, trastornos emocionales, síndrome hipercinético, hipertonía, disminución de la libido, espasmos mio­clónicos, nerviosismo, somnolencia, trastornos del pensamiento.

Aparato locomotor: Dolor musculosquelético, síndrome miasténico.

Aparato urogenital: Hematuria, impotencia, insuficiencia renal, polaquiuria.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Elevación de la fosfatasa alcalina sanguínea, elevaciónde la creatinincinasa sanguínea, descenso de la glucemia, aumento de la concentración sanguínea de la deshidrogenasa láctica, diabetes mellitus, hipoprotei­ne­mia.

Sentidos especiales: Ambliopía, ceguera, otalgia, hemo­rragia ocular, dolor ocular, sordera, glaucoma, disgeusia, acufenos, visión anormal, alteración del vítreo.

Trastornos hemáticos y linfáticos: Eosinofilia, leuco­citosis, linfadenopatía, esplenomegalia.

Trastornos cardiovasculares: Arritmias (arritmia ven­tricular inclusive), tromboflebitis profunda, migraña, flebitis, taquicardia, vaso­dilatación.

Trastornos respiratorios: Congestión sinusal.

Datos de farmacovigilancia (tras la comercia­lización):

Experiencia con ganciclovir: A continuación se indican los efectos secundarios notificados espontáneamente tras la comercialización del ganciclovir I.V. y por vía oral, no mencionados en ninguno de los anteriores rubros y de los que no cabe excluir una relación causal. Dado que VALCYTE® se convierte rápida y ampliamente en ganci­clovir, estos efectos adversos también pueden presentarse con VALCYTE®.

• Anafilaxis.

• Disminución de la fertilidad masculina.

Las reacciones adversas notificadas tras la comercia­lización son similares a las previamente observadas en los estudios clínicos con VALCYTE® y ganciclovir.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con VALCYTE®: En un modelo in situ de permeabilidad intestinal en la rata, no se produjo interacción del valganciclovir con valaciclovir, didanosina, nelfinavir, ciclosporina, omeprazol y micofenolato de mofetilo.

Teniendo en cuenta que VALCYTE® se metaboliza a ganciclovir, hay que suponer que las interacciones asociadas al ganciclovir se producirán también con VALCYTE®.

Interacciones con ganciclovir: Tan sólo 1-2% del ganciclovir se une a las proteínas plasmáticas; por ello, no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas por desplazamiento del sitio de unión.

Imipenem/cilastatina: Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con imipenem/cilastatina y ganciclovir. Estos fármacos no deben utilizarse concomitantemente, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (véase Precauciones generales).

Probenecid: La administración de probenecid con ganciclovir por vía oral redujo la depuración renal del ganciclovir en grado estadísticamente significativo (20%), lo que se tradujo en un aumento de la exposición también estadísticamente significativo (40%). Estos cambios podrían explicarse por un mecanismo de interacción me­dicamentosa con competición por los mecanismos de excreción tubular. Por esta razón, es necesario vigilar es­tre­chamente si se producen efectos adversos asociados al ganciclovir en los pacientes tratados con probenecid y VALCYTE®.

Zidovudina: Cuando se administró zidovudina con ganciclovir por vía oral, aumentó el ABC de la zidovudina poco (17%), pero en grado estadísticamente significativo. Se observó también una tendencia hacia concentraciones más bajas de ganciclovir tras su administración con zidovudina, pero sin que la diferencia alcanzara significación estadística. Ahora bien, dado que tanto la zido­vudina como el ganciclovir pueden causar neutropenia y anemia, es posible que algunos pacientes no toleren su administración conjunta en dosis plenas (véase Precauciones generales).

Didanosina: La concentración plasmática de didanosina aumentaba sistemáticamente cuando se administraba con ganciclovir (tanto I.V. como por vía oral). Con dosis orales de ganciclovir de 3 y 6 g/día, aumentaba el ABC de la didanosina entre 84 y 124%. De igual modo, tras dosis I.V. de 5 y 10 mg/kg/día de ganciclovir, el ABC de la didanosina se elevaba entre 38 y 67%. Este incremento podría hallarse en un aumento porcentual de la dosis de didanosina excretada. El origen de este incremento podría hallarse en un aumento de la biodispo­nibilidad o una disminución del metabolismo. Las concentraciones de ganciclovir no experimentaron ningún cambio importante desde un punto de vista clínico. Considerando, sin embargo, el aumento de las concentraciones plasmáticas de didanosina en presencia de ganciclovir, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar si se desarrollan efectos adversos de la didanosina (véase Precauciones generales).

Micofenolato de mofetilo: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato de mofetilo por vía oral y ganciclovir I.V. en las dosis recomendadas, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo y del ganciclovir, cabe prever que la administración simultánea de estos dos fármacos –que pueden competir por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las concentraciones de glucurónido fenólico del ácido micofenólico y ganciclovir. No es de esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del ácido micofenólico, y tampoco es preciso ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo.

Los pacientes con insuficiencia renal a los que se administren conjunta mente micofenolato de mofetilo y ganciclovir requieren la aplicación de las recomendaciones posológicas para el ganciclovir, así como una estrecha vigilancia.

Zalcitabina: La zalcitabina elevaba el ABC_0-8 del ganciclovir por vía oral en 13%. Ninguno de los parámetros farmacocinéticos evaluados sufrió ningún cambio con significación estadística. Además, no hubo variaciones farmacocinéticas de la zalcitabina clínicamente importantes en presencia de ganciclovir por vía oral, aunque sí se observó un pequeño incremento de la velocidad de eliminación.

Estavudina: Tras la administración conjunta de estavudina y ganciclovir por vía oral, no se observó ninguna interacción farmacocinética estadísticamente signifi-
cativa.

Trimetoprima: La trimetoprima reducía en grado estadísticamente significativo la depuración renal del ganciclovir por vía oral en 16.3%, lo que se acompañaba de un descenso también significativo de la velocidad de eliminación terminal, con el correspondiente aumento de la vida media en 15%.

No es probable, sin embargo, que estos cambios tengan importancia clínica, dado que el ABC_0-8 y la Cmáx permanecieron inalterados.

La única variación farmacocinética con significación estadística de la trimetoprima coadministrada con ganciclovir consistió en un aumento de la Cmín. Ahora bien, dado que este cambio no tiene probablemente importancia clínica, no se recomienda ningún ajuste posológico.

Ciclosporina: La comparación de las concentraciones mínimas de ciclosporina no mostró que el ganciclovir afectara la farmacocinética de la ciclosporina. Sin embargo, hubo algún indicio de aumento de la concentración sérica máxima de creatinina tras el inicio del tratamiento con ganciclovir.

Otras interacciones medicamentosas posibles: La toxicidad puede aumentar cuando se administra el ganciclovir con otros fármacos mielodepresores o asociados a trastornos renales (por ejemplo: dapsona, penta­midina, fluocitosina, vincristina, vinblastina, adriami­cina, amfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiurea). Por consiguiente, estos fármacos sólo deben utilizarse junto con ganciclovir cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (véase Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A continuación se señalan las alteraciones analíticas notificadas con valganciclovir:

Tabla 3

Alteraciones de laboratorio

Alteraciones analíticas	Pacientes con retinitis	Pacientes con trasplante de órgano sólido
	citomegalovírica	Valganciclovir	Ganciclovir oral
	Valganciclovir
	(n = 370)	(n = 244)	(n = 126)
	%	%	%
Neutropenia: Recuento absoluto
de neutrófilos/µl
< 500	16	5	3
500 - < 750	17	3	2
750 - < 1,000	17	5	2
Anemia (g de hemoglobina/dl)
< 6.5	7	1	2
6.5 - < 8.0	10	5	7
8.0 - < 9.5	14	31	25
Trombocitopenia (Plaquetas/µl)
< 25,000	3	0	2
25,000 - < 50,000	5	1	3
50,000 - < 100,000	21	18	21
Creatinina sérica (mg/dl)
> 2.5	2	14	21
> 1.5 - 2.5	11	45	47

La neutrocitopenia grave (< 500 RAN/µl) es más frecuente en los pacientes con retinitis citomegalovírica (16%) en tratamiento con valganciclovir que en los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido tratados con valganciclovir (5%) o ganciclovir oral (3%). En comparación con los pacientes con retinitis citomegalovírica, el aumento de la creatinina sérica fue mayor en los pacientes con trasplante de órgano, tanto en los que recibieron valganci-
clovir como en los tratados con ganciclovir oral. La disfunción renal es una característica común a todos los
pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El valgan­ciclo­vir y el ganciclovir eran mutágenos en células de linfoma murino y clastógenos en células de mamíferos. Estos resultados concuerdan con los obtenidos en un estudio de ganciclovir que revelaba el poder cancerígeno de este fármaco en el ratón. Como el ganciclovir, el valganciclovir puede ser cancerígeno.

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es válida para ambos fármacos (véase Precauciones generales). En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno.

Teniendo en cuenta la espermatogenia observada en estudios con animales tras la exposición sistémica al ganciclovir en concentraciones inferiores a las terapéuticas, se estima que es probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) inhiban la formación de espermatozoides en el hombre.

Los datos obtenidos ex vivo con un modelo de placenta humana muestran que el ganciclovir atraviesa la barrera placentaria y que el mecanismo más probable de entrada es el de simple difusión. El proceso era no saturable en una concentración de 1 a 10 mg/ml y se desarrollaba por difusión pasiva.

ADVERTENCIAS: En la experimentación animal, el ganciclovir fue mutágeno, teratógeno, espermatógeno y cancerígeno. Por consiguiente, VALCYTE® debe considerarse como potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano (véase Manejo y eliminación, en Precauciones generales). Se estima probable asimismo que VALCYTE® inhiba transitoria o permanentemente la espermatogénesis (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, y Reacciones secundarias y adversas).

Se ha descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombo­citopenia, pancitopenia, depresión medular y anemia aplásica entre pacientes tratados con VALCYTE® (y ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500 por µl, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25,000 por µl o si la concentración de hemoglobina es menor de 8 g/dl (véase Pautas posológicas especiales en Dosis y vía de administración; asimismo, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). No se recomienda la administración de VALCYTE® a niños (véase Pautas posológicas especiales,en Dosis y vía de administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

¡Atención!: Para evitar una sobredosis es fundamental seguir estrictamente las recomendaciones posológicas.

Dosis habitual: VALCYTE® debe administrarse por vía oral, junto con alimentos (véase Absorción en Farmacocinética y farmacodinamia) VALCYTE® se convierte rápida y ampliamente en ganciclovir. Dado que la biodisponibilidad del ganciclovir proveniente de VALCYTE® es 10 veces mayor que la del ganciclovir en cápsulas, es preciso atenerse estrictamente a las dosis y el modo de administración de VALCYTE® como se describen a continuación (véase Precauciones generales, y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Adultos:

Tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica: Para los pacientes con retinitis citomegalovírica activa se recomienda una dosis de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) dos veces al día, durante 21 días. Un tratamiento de inducción prolongado puede elevar el riesgo de toxicidad medular (véase Precauciones generales).

Tratamiento de mantenimiento de la retinitis citomegalovírica: Tras el tratamiento de inducción, así como en pacientes con retinitis citomegalovírica inactiva, se recomienda una dosis de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) una vez al día. En caso de empeoramiento de la retinitis, puede repetirse el tratamiento de inducción (véase Tratamiento de inducción).

Prevención de la infección citomegalovírica en los pacientes trasplantados: Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido, la dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) una vez al día, empezando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta completar 100 días después del trasplante.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Las cifras de creati-
nina sérica o depuración de creatinina han de vigilarse es-
trechamente. La dosis debe ajustarse en función del grado de depuración como se muestra en la tabla siguiente (véase Farmacocinética en poblaciones especiales, en Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

CrCl (ml/min)	Dosis de	Dosis de
	inducción	mantenimiento/prevención
³ 60	900 mg dos	900 mg una
	veces al día	vez al día
40 - 59	450 mg dos	450 mg una
	veces al día	vez al día
25 - 39	450 mg una	450 mg cada
	vez al día	2 días
10 - 24	450 mg cada	450 mg dos veces
	2 días	por semana

Para hallar la relación entre el aclaramiento de creatinina y la creatinina sérica, puede aplicarse la fórmula siguiente:

Pacientes hemodializados: En los pacientes hemodializados (CrCl < 10 ml/min) no puede hacerse ninguna recomendación posológica. Por tanto, VALCYTE® no debe administrarse a tales pacientes (véase Farmacoci­né­tica en poblaciones especiales, en Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombo­ci­topenia o pancitopenia graves: Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión medular y anemia aplásica entre los pacientes tratados con VALCYTE® (y ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500 por µl, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25,000 por µl o si la concentración de hemoglobina es menor de 8 g por dl (véase Advertencias, Precauciones generales, y Reacciones secundarias y adversas).

Ancianos: No se ha determinado la innocuidad y la efica-
cia en esta población.

Niños: No se han determinado la innocuidad y la efi-
cacia en esta población. No se recomienda el uso de
VALCYTE® en niños, puesto que no se han estudiado sus características farmacocinéticas en esta población (véase Advertencias).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia con el valganciclovir: Un adulto sufrió aplasia medular fatal después de varios días de administración de dosis por lo menos 10 veces superiores a la recomendada para el grado de disfunción renal del paciente (aclaramiento reducido de la creatinina).

Una sobredosis de valganciclovir también podría incrementar la toxicidad renal (véase Precauciones generales, y Dosis y vía de administración).

La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones plasmáticas en caso de sobredosis de valganciclovir (véase Pacientes hemodializados en Farmacocinética y farmacodinamia).

Experiencia con el ganciclovir I.V.: Se han descrito casos de sobredosis de ganciclovir I.V. durante los ensayos clínicos y en la farmacovigilancia tras la comer­cialización. En algunos de ellos, no se notificó ningún efecto adverso. La mayoría de los pacientes experimentaron uno o más de los efectos adversos siguientes:

Toxicidad hematológica: Pancitopenia, depresión medular, aplasia medular, leucocitopenia, neutrocitopenia, gra­nu­­lo­citopenia.

Hepatotoxicidad: Hepatitis, disfunción hepática.

Toxicidad renal: Empeoramiento de la hematuria en un paciente con disfunción renal preexistente, insuficiencia renal aguda y valores de creatinina elevados.

Toxicidad gastrointestinal: Dolor abdominal, diarrea, vómitos.

Neurotoxicidad: Temblor generalizado, convulsiones.

PRESENTACIÓN: Caja con 60 comprimidos recubiertos de 450 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No rompa o triture los comprimidos.
Evite el contacto directo de los comprimidos
rotos con la piel y las mucosas. Su venta requiere
receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Canadá por:

Patheon Inc.

Syntex Court Operation

Bajo licencia de:

F. Hoffmann - La Roche, S. A.

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 265M2002, S. S. A. IV

GEAR-03361200574/RM2003