Tambocormr
Tabletas
(Flecainida)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA
contiene:
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Acetato de
flecainida
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100 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
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Cada TABLETA
contiene:
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Acetato de
flecainida
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50 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: En pacientes sin enfermedad cardiaca estructural,
TAMBOCOR está indicado para la prevención de: taquicardias supraventriculares
paroxísticas (TSVP), incluyendo taquicardia auriculoventricular nodal reentrante,
taquicardia auriculoventricular reentrante y otras taquicardias supraventriculares
por mecanismos inespecíficos asociadas con síntomas incapacitantes.
Fibrilación/flutter auricular
(FAP) asociado con síntomas incapacitantes.
TAMBOCOR también está indicado
para la prevención de: Arritmias ventriculares documentadas, como la
taquicardia ventricular sostenida (TV sostenida), en que a juicio del médico,
esté amenazada la vida.
El uso de TAMBOCOR para el
tratamiento de TV sostenida, al igual que con otros antiarrítmicos, debe
iniciarse bajo hospitalización.
El uso de TAMBOCOR no está
recomendado en pacientes con arritmias ventriculares menos severas, aun cuando
presenten sintomatología. Debido a los efectos proarrítmicos de TAMBOCOR, su
uso debe reservarse para pacientes en quienes, a juicio del médico, los
beneficios del tratamiento superen a los riesgos. Al igual que con otros antiarrítmicos,
no existe evidencia de estudios controlados de que el uso de TAMBOCOR afecte
favorablemente la sobrevivencia o la incidencia de muerte súbita.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacología clínica:
TAMBOCOR posee actividad anestésica y pertenece al grupo de agentes
antiarrítmicos (clase 1) estabilizadores de la membrana; tiene efectos
electrofisiológicos característicos de los antiarrítmicos de clase IC.
Electrofisiología: En el
humano, TAMBOCOR produce una disminución, relacionada con la dosis, de la
conducción intracardiaca en todas las áreas del corazón, con un efecto máximo
en el sistema de His-Purkinje (conducción H-V). Los efectos en el tiempo de
conducción nodal auriculoventricular (AV), aunque presentes, son menos
pronunciados que los presentes en la velocidad de conducción ventricular. Se
han observado efectos significativos en el periodo refractario únicamente en el
ventrículo.
El tiempo de recuperación del nodo
sinusal (corregido) subsiguiente al paso espontáneo de la longitud del ciclo se
incrementa un poco.
Este último efecto puede llegar a
ser significativo en pacientes con disfunción del nodo sinusal (véase Advertencias).
TAMBOCOR produce una disminución, relacionada con la dosis y el nivel
plasmático, de las CVPs aisladas y múltiples y puede suprimir la recurrencia de
taquicardia ventricular.
En estudios limitados de pacientes
con antecedentes de taquicardia ventricular, TAMBOCOR ha sido exitoso en 30-40%
de las veces, para la supresión completa de inducibilidad de arritmias por
estimulación eléctrica programada. Con base en la supresión de la CVP, tal
parece que pueden ser necesarios niveles plasmáticos de 0.2 a
1.0 mg/ml para obtener un efecto terapéutico máximo.
Es más difícil determinar la dosis
necesaria para suprimir arritmias graves; sin embargo, los niveles plasmáticos
mínimos de pacientes con taquicardia ventricular recurrente, exitosamente
tratados, estuvieron entre 0.2
y 1.0 mg/ml. Los niveles plasmáticos por arriba de 0.7-
1.0 mg/ml se asocian con una frecuencia más alta de reacciones adversas
cardiacas, como alteraciones en la conducción o bradicardia.
La relación entre los niveles
plasmáticos y la presencia de eventos proarrítmicos no ha sido establecida,
aunque la reducción de la dosis en los estudios clínicos de pacientes con
taquicardia ventricular parece haber conducido a una disminución de la
frecuencia y severidad de estos eventos.
Hemodinámica:
Habitualmente, TAMBOCOR no altera la frecuencia cardiaca, aunque
ocasionalmente se han reportado taquicardia y bradicardia. En animales y en
miocardio aislado, ha sido demostrado un efecto inotrópico negativo de la
flecainida.
En el humano se ha observado una
disminución en la fracción de eyección, consistente con efecto inotrópico negativo,
después de la administración única de 200 a 250 mg del fármaco; se han
detectado incrementos y disminuciones en la fracción de eyección durante la
terapia con dosis múltiples en pacientes con dosis terapéuticas habituales
(véase Advertencias).
Farmacodinamia y metabolismo en
humanos: Después de su administración oral, la absorción de TAMBOCOR es
casi completa. El pico de los niveles plasmáticos se obtiene a las tres horas
en la mayoría de los individuos (rango, 1 a 6 horas). La flecainida no
experimenta ninguna biotransformación presistémica subsecuente (efecto de
primer paso). Los alimentos o los antiácidos no afectan la absorción.
El promedio de la vida media plasmática
es de 20 horas, siendo bastante variable (rango, 12 a 27 horas) con dosis
orales múltiples en pacientes con contracciones ventriculares prematuras
(CVPs). Con dosis múltiples, los niveles plasmáticos se incrementan debido a
que su larga vida media con niveles estables uniformes se alcanza en 3 a
5 días; una vez obtenidos los niveles estables uniformes no se presenta ninguna
acumulación plasmática adicional (o inesperada) del fármaco, durante la terapia
crónica. Con el rango terapéutico habitual, los datos sugieren que los niveles
plasmáticos en los individuos son aproximadamente proporcionales a la dosis,
desviándose por arriba de la linearidad sólo ligeramente (10 a 15%
por 100 mg, en promedio). En sujetos sanos, cerca del 30% de una dosis oral
única (rango, 10 a 50%) es excretado sin cambios en la orina. Los dos
metabolitos urinarios principales son meta-O-dealkilato de flecainida (activa,
pero con sólo una quinta parte de potencia) y el lactamato de meta-O-dealkilato
de flecainida (metabolito no activo).
Estos dos metabolitos
(primariamente conjugados) explican la mayoría de la porción remanente de la
dosis. Algunos metabolitos menores (30% de la dosis o menos) también aparecen
en la orina; sólo el 5% de la dosis oral es excretada con las heces.
En los pacientes, los niveles
plasmáticos libres (no conjugados) de los dos metabolitos principales son muy
bajos (menos de 0.05 mg/ml). Cuando el pH urinario es muy alcalino (8 o más),
como ocurre en algunas circunstancias extraordinarias (por ejemplo, acidosis
tubular renal, dieta vegetariana estricta), la eliminación de la flecainida del
plasma, es mucho más lenta. La eliminación de la flecainida del organismo
depende de la función renal (es decir, 10 a 50% aparece en la orina sin modificaciones).
Con daño renal creciente se reduce la cantidad de excreción urinaria de fármaco
no modificado y se prolonga la vida media plasmática de la flecainida.
Debido a que la flecainida es
ampliamente metabolizada, no existe una relación simple entre el aclaramiento
de la creatinina y la tasa de eliminación de la flecainida del plasma (véase
Dosis y vía de administración).
En pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva (ICC) clase III de NYHA, la tasa de eliminación de
flecainida del plasma (vida media promedio, 19 horas) es moderadamente más
lenta que en sujetos sanos (vida media promedio, 14 horas), aunque similar a la
tasa de pacientes con CVPs sin ICC. La cantidad de excreción urinaria del
fármaco sin modificaciones es también similar (véase Dosis y vía de
administración).
De los 20 a los 80 años de edad,
los niveles plasmáticos son sólo ligeramente más altos conforme avanza la edad;
la eliminación de la flecainida del plasma, es un poco más lenta en sujetos de
edad que en los más jóvenes. Con las dosis habituales han sido tratados con
seguridad pacientes de 80 años y más.
La cantidad de flecainida ligada a
las proteínas plasmáticas es alrededor del 40% y es independiente del nivel
plasmático del fármaco, en un rango de 0.015 a 3.4 mg/ml.
Por lo tanto, no son de esperarse
interacciones con otros fármacos, clínicamente significativas, con base en los
efectos de la ligadura a proteínas. La hemodiálisis moviliza únicamente
alrededor del 1% de una dosis oral, como flecainida no modificada. Durante la coadministración
de TAMBOCOR con digoxina se han observado pequeñas elevaciones en los niveles
plasmáticos de digoxina.
Se han observado también pequeñas
elevaciones en los niveles plasmáticos de flecainida y propranolol, al
administrarse estos fármacos en forma conjunta (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).
Estudios clínicos: En dos
estudios clínicos randomizados, cruzados, controlados con placebo, doble
ciego, con 16 semanas de duración, 79% de los pacientes con taquicardia
supraventricular paroxística (TSVP) que recibieron flecainida estuvieron libres
de ataques; mientras que sólo el 15% de los pacientes que recibieron placebo
estuvieron libres de ataques. La mediana del tiempo antes de la recurrencia de
TSVP en los pacientes que recibieron placebo fue de 11 a 12 días, mientras que
cerca del 85% de pacientes que recibieron flecainida no presentó recurrencias
en un periodo de 60 días.
En dos estudios clínicos
randomizados, cruzados, controlados con placebo, doble ciego, de 16 semanas de
duración, 31% de los pacientes con fibrilación/flutter auricular (FAP) y que
recibieron flecainida, estuvieron libres de ataques; mientras que sólo el 8% de
los que recibieron placebo estuvieron libres de ataques. La mediana del tiempo
antes de la recurrencia de los pacientes con FAP que recibieron placebo fue de
2 a 3 días, mientras que en los pacientes que recibieron flecainida fue de 15
días.
CONTRAINDICACIONES:
TAMBOCOR no debe usarse en pacientes con infarto del miocardio reciente (véase
Cuadro de advertencias).
TAMBOCOR está contraindicado en
pacientes con bloqueo AV del tercer o segundo grados, o con bloqueo de rama
derecha del haz cuando está asociado a hemibloqueo izquierdo (bloqueo bifascicular),
a menos que esté presente un marcapasos para mantener el ritmo cardiaco por si
ocurre bloqueo cardiaco completo. TAMBOCOR también está contraindicado en
presencia de choque cardiogénico o hipersensibilidad conocida al fármaco.
ADVERTENCIAS:
Mortalidad: TAMBOCOR fue
incluido en el Estudio para la Supresión de la Arritmia Cardiaca (CAST) del
National Heart Lung and Blood Institute, un estudio multicéntrico, randomizado,
doble ciego, a largo plazo, en pacientes con arritmias ventriculares
asintomáticas no amenazantes para la vida, quienes previamente presentaron infarto
al miocardio por más de 6 días, pero menos de dos años. Se observó una
excesiva tasa de mortalidad o de paros cardiacos no fatales en los pacientes
tratados con TAMBOCOR, en comparación con la observada en el grupo cuidadosamente
seleccionado y tratado con placebo.
Esta tasa fue de 16/315 (5.1%) para
TAMBOCOR y de
7/309 (2.3%) para el grupo con placebo. La duración promedio del tratamiento
con TAMBOCOR en este estudio, fue de 10 meses.
Efectos proarrítmicos
ventriculares en pacientes con fibrilación/flutter auricular: Una revisión
de la literatura mundial reveló reportes de 568 pacientes tratados con TAMBOCOR
oral por la presencia de fibrilación/flutter auricular paroxístico (FAP).
Se presentó taquicardia ventricular
en el 0.4% (2/568) de estos pacientes. De 19 pacientes con fibrilación
auricular crónica (FAC) reportados en la literatura, 10.5% (2) experimentaron
TV o FV.
La flecainida no está recomendada
para su uso en pacientes con fibrilación auricular crónica.
Los casos reportados de efectos
proarrítmicos ventriculares en pacientes tratados con TAMBOCOR por
fibrilación/flutter auricular han incluido CVPs, TV, fibrilación ventricular
(FV) y muerte.
Al igual que con los agentes clase
I, los pacientes tratados con TAMBOCOR por flutter auricular han sido
reportados con conducción auriculoventricular 1:1, debido a lentificación de
la frecuencia auricular. Incluso puede ocurrir un incremento paradójico en la
frecuencia ventricular en los pacientes con fibrilación auricular que reciben
TAMBOCOR. La terapia cronotrópica negativa concomitante, tal como digoxina o
betabloqueadores, puede disminuir el riesgo de la complicación.
La aplicabilidad de los resultados
del CAST a otros grupos (por ejemplo, aquéllos con infarto reciente) es incierta,
pero al presente es prudente considerar los riesgos de los agentes clase IC,
aunado a la falta de evidencia alguna de mejoría en la supervivencia,
generalmente inaceptable en pacientes cuya arritmia ventricular no pone en
riesgo la vida, aún cuando presenten síntomas o signos displacenteros, pero no
amenazantes para la vida.
Efectos proarrítmicos:
TAMBOCOR, al igual que otros agentes antiarrítmicos, puede provocar arritmias
supraventriculares o ventriculares nuevas, o agravarlas si ya están presentes.
Los efectos ventriculares proarrítmicos varían desde un incremento en la
frecuencia de CVPs hasta el desarrollo de taquicardia ventricular más severa,
por ejemplo, taquicardia que es más sostenida o más resistente a la conversión
a ritmo sinusal, con consecuencias potencialmente fatales. En los estudios de
pacientes con arritmia ventricular tratados con TAMBOCOR, tres cuartas partes
de los eventos proarrítmicos fueron taquiarritmias ventriculares nuevas o
agravadas, siendo el remanente una frecuencia incrementada de CVPs o nueva
arritmia supraventricular.
En los pacientes tratados con
flecainida por taquicardia ventricular sostenida, el 80% (51/64) de los eventos
proarrítmicos se presentó dentro de los 14 días del inicio de la terapia.
En los estudios de 225 pacientes
con arritmia supraventricular (108 con taquicardia supraventricular paroxística
y 117 con fibrilación auricular paroxística) se presentaron 9 (4%) eventos
proarrítmicos, 8 de ellos en pacientes con fibrilación auricular paroxística.
De esos 9, 7 (incluyendo un evento
en un paciente con TSVP) fueron exacerbaciones de arritmia supraventricular
(mayor duración, frecuencia más rápida, difícil de revertir), mientras que los
otros 2 fueron arritmias ventriculares. Incluyendo un caso fatal de TV/FV y
otro con TV de complejo ensanchado (sin embargo, el paciente mostró TV
inducible después de suspender la flecainida), ambos en pacientes con
fibrilación auricular paroxística y enfermedad coronaria conocida. Permanece
incierto si el riesgo de proarritmias por TAMBOCOR es exagerado en pacientes
con fibrilación auricular crónica (FAC), frecuencia ventricular alta y/o el
ejercicio.
Han sido reportadas taquicardia con complejo ensanchado y
fibrilación ventricular en dos de 12 pacientes con FAC sometidos a prueba de
tolerancia a ejercicio máximo.
En los pacientes con arritmias
ventriculares complejas, con frecuencia es difícil distinguir una variación en
la alteración del ritmo subyacente del paciente de un agravamiento inducido
por el fármaco, de tal manera que las siguientes tasas de ocurrencias deben
considerarse como aproximaciones.
Su frecuencia parece estar
relacionada con la dosis y con la enfermedad cardiaca subyacente. Entre los
pacientes tratados por TV sostenida (quienes frecuentemente presentan ICC, baja
fracción de eyección, antecedentes de infarto al miocardio y/o episodios de
ataque cardiaco), la incidencia de eventos proarrítmicos fue de 13% cuando
la dosificación fue iniciada con 200 mg/día con una titulación ascendente lenta
y que no excedió de 300 mg/día en la mayoría de los pacientes.
En estudios iniciales de pacientes
con TV sostenida con dosis inicial mayor (400 mg/día), la incidencia de eventos
proarrítmicos fue de 26%; además, en el 10% de los pacientes tratados, los eventos
proarrítmicos condujeron a la muerte, a pesar de atención médica inmediata.
Con dosis iniciales menores, la
incidencia de eventos proarrítmicos conducentes a la muerte disminuyó a 0.5%
en estos pacientes. Por consiguiente, es extremadamente importante seguir el
cuadro de dosificación recomendado (véase Dosis y vía de administración).
La frecuencia relativamente alta
de eventos proarrítmicos en pacientes con TV sostenida y enfermedad cardiaca
severa subyacente, así como la necesidad de una titulación cuidadosa y de monitoreo,
requieren que la terapia de los pacientes con TV sostenida sea iniciada en el
hospital (véase Dosis y vía de administración).
Insuficiencia cardiaca:
TAMBOCOR tiene un efecto inotrópico negativo y puede causar o agravar una ICC,
particularmente en pacientes con cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca severa
preexistente (funcional clase III o IV del NYHA) o baja fracción de eyección
(menos del 30%).
En pacientes con arritmia
supraventricular se desarrolló una ICC nueva o agravada en el 0.4% (1/225) de
ellos. En pacientes con taquicardia ventricular sostenida con una duración
promedio de 7.9 meses de terapia con TAMBOCOR, el 6.3% (20/317) desarrolló
nueva ICC.
En pacientes con taquicardia
ventricular sostenida y
antecedentes de ICC, durante una duración promedio
de 5.4 meses de tratamiento con TAMBOCOR, 25.7%
(78/304) desarrollaron agravamiento de ICC.
La exacerbación de ICC
preexistente se presentó más comúnmente en estudios que incluyeron pacientes
con insuficiencia clase II o IV, que en aquellos estudios que excluyeron a ese
tipo de pacientes. TAMBOCOR debe usarse cautelosamente en pacientes en quienes
se conocen antecedentes de ICC o de disfunción miocárdica. La dosis inicial en
estos pacientes no debe ser mayor de 100 mg b.i.d. (véase Dosis y vía de
administración) y deben ser monitorizados cuidadosamente. Se debe
proporcionar una atención estrecha para el mantenimiento de la función cardiaca,
incluyendo la optimización de digital, diuréticos u otro tipo de terapia.
En los casos en que se ha
desarrollado o agravado una ICC durante el tratamiento con TAMBOCOR, el momento
de inicio ha variado desde unas pocas horas hasta varios meses después del
inicio de la terapia.
Algunos pacientes que presentan
función miocárdica reducida mientras usan TAMBOCOR, pueden continuar con
TAMBOCOR haciendo un ajuste en el digital o en los diuréticos, otros pueden
requerir reducción de la dosificación o suspensión de TAMBOCOR.
Cuando sea factible, se recomienda
un monitoreo de los niveles plasmáticos de la flecainida. Se debe realizar un
intento por mantener los niveles plasmáticos por abajo de 0.7 a 1.0 mg/ml.
Efectos en la conducción
cardiaca: TAMBOCOR vuelve lenta la conducción cardiaca en la mayoría de los
pacientes, provocando un incremento relacionado con la dosis, de los intervalos
PR, QRS y QT.
El intervalo PR se incrementa en promedio 25% (0.04 seg) y
hasta un 118% en algunos pacientes.
Aproximadamente una tercera parte
de los pacientes
puede desarrollar nuevo bloqueo AV de primer grado (intervalo PR > 0.20
seg). El complejo QRS se incrementa en promedio 25% (0.02 seg) y hasta 150% en
algunos pacientes. Muchos pacientes desarrollan complejos QRS con una duración
de 0.12 seg o más.
En un estudio, 4% de los pacientes
desarrollaron nuevo bloqueo de rama del haz, mientras estaban bajo tratamiento
con TAMBOCOR.
El grado de alargamiento de los
intervalos PR y QRS no predice ni la eficacia ni el desarrollo de efectos
adversos cardiacos.
En estudios clínicos, fue poco
usual que los intervalos PR se incrementaran a 0.30 seg o más, o que los
intervalos QRS se incrementaran 0.18 seg o más.
Así, cuando se presenten estos
intervalos, debe usarse TAMBOCOR con precaución y considerar la reducción de la
dosis. El intervalo QT se amplía alrededor de 8%, aunque la mayoría de esta
ampliación (60 a 90%) se debe a la ampliación de la duración de QRS.
El intervalo JT (QT menos QRS)
sólo se amplía 4% en promedio. La prolongación significativa de JT se presenta
en menos de 2% de los pacientes.
Ha habido raros casos de arritmia
tipo Torsades de pointes asociada a la terapia con TAMBOCOR.
Se han observado cambios en la
conducción clínicamente significativos con las siguientes tasas: Disfunción
del nodo sinusal, como pausa sinusal, paro sinusal y bradicardia sintomática
(1.2%), bloqueo AV de segundo grado (0.5%) y bloqueo AV de tercer grado
(0.4%). Debe realizarse un intento para el manejo de pacientes con la dosis
efectiva más baja, en un esfuerzo por minimizar estos efectos (véase Dosis y
vía de administración).
Si se presenta bloqueo AV de
segundo o tercer grado, o bloqueo de rama derecha del haz asociado con
hemibloqueo izquierdo, la terapia con TAMBOCOR debe descontinuarse, a menos
que esté instalado un marcapasos ventricular temporal o implantado, para asegurar
una frecuencia ventricular adecuada.
Síndrome del seno enfermo
(síndrome bradicardia-taquicardia): TAMBOCOR debe usarse sólo con extrema
precaución en pacientes con síndrome del seno enfermo porque puede provocar
bradicardia, pausa o paro sinusales.
Efectos en el umbral de
marcapasos: Se sabe que TAMBOCOR incrementa el umbral del marcapasos endocárdico
y que puede suprimir el ritmo de escape ventricular. Estos efectos son
reversibles si la flecainida es suspendida.
Debe usarse con precaución en pacientes
con marcapasos permanentes o electrodos de paso temporales y no debe
administrarse a pacientes con existencia de umbrales reducidos o marcapasos no
programables, a menos que esté disponible un adecuado rescate de marcapasos.
El umbral de paso en pacientes con
marcapasos debe determinarse antes de instituir la terapia con TAMBOCOR, otra
vez después de una semana de su administración y posteriormente a intervalos
regulares de tiempo.
Por lo general, los cambios en el
umbral están dentro del rango de los marcapasos multiprogramables y cuando se
llegan a presentar, una duplicación del voltaje o de la amplitud del pulso son
habitualmente suficientes para recuperar su captura.
Uso pediátrico: La
seguridad y la eficacia de TAMBOCOR en niños menores de 18 años de edad, no
han sido establecidas.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Debido a que no
existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, TAMBOCOR
sólo debe usarse durante el embarazo, si los beneficios potenciales justifican
el riesgo potencial para el feto.
Embarazo categoría C: Se ha
demostrado que la flecainida ejerce efectos teratogénicos (deformidades en las
patas, anormalidades en el esternón y vértebras, palidez cardiaca con septum
ventricular contraído) y embriotóxicos (reabsorción incrementada) en una
extirpe de conejos (blanco de Nueva Zelanda), cuando se administró a dosis de
30 y 35 mg/kg/día, más no en otra extirpe de conejos (Faja de Flandes) cuando
se le administraron dosis de 30 mg/kg/día.
No se observaron efectos teratogénicos en ratas y ratones
cuando se les administraron dosis de 50 y 80 mg/kg/día, respectivamente; sin
embargo, cuando se administraron dosis altas a las ratas, se observaron
osificación esternal y vertebral.
Trabajo de parto y alumbramiento: Se desconoce si el
uso de TAMBOCOR durante el parto o el alumbramiento tiene efectos adversos
inmediatos o diferidos sobre la madre o el producto, si afecta la duración del
parto o del alumbramiento o si incrementa la posibilidad de uso
del fórceps u otro tipo de intervención obstétrica.
Lactancia: Los resultados
de un estudio de dosis múltiples con madres después del nacimiento, indican que
la flecainida es excretada por la leche materna humana en concentraciones de
hasta 4 veces (con niveles promedio de 2.5 veces) las concentraciones
plasmáticas correspondientes; considerando un nivel plasmático materno al tope
del rango terapéutico (1 mg/ml), la dosis diaria calculada para un lactante
(considerando cerca de 700 ml de leche materna en 24 horas) deberá ser menor de
3 mg.
Debido al potencial del fármaco
para la aparición de efectos adversos en el lactante, debe tomarse una decisión
entre suspender la lactancia o el fármaco, considerando la importancia del
fármaco para la madre.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los pacientes con postinfarto del
miocardio con CVPs asintomáticos y taquicardia ventricular no sostenida, se
encontró que la terapia con TAMBOCOR estuvo asociada con una tasa de muerte y
paro cardiaco no fatal de 5.1%, al compararse con una tasa de 2.3% del grupo
tratado con placebo (véase Advertencias).
Los efectos adversos reportados
con TAMBOCOR, descritos con detalle en la sección de Advertencias, consistieron
en arritmias nuevas o agravadas que se presentaron en 1% de 108 pacientes con
TSVP y en 7% de 117 pacientes con FAP; así como arritmias ventriculares
nuevas o exacerbadas que se presentaron en 7% de 1,330 pacientes con CVPs, TV
sostenida o no sostenida.
En los pacientes tratados con flecainida por TV sostenida,
80% (51/64) de los eventos proarrítmicos se presentaron dentro de los 14 días
del inicio de la terapia.
198 pacientes con TV sostenida experimentaron una incidencia
de 13% de arritmias ventriculares nuevas o exacerbadas cuando la dosificación
se inició con 200 mg/día con titulación ascendente lenta y que no excedió de
300 mg/día en la mayoría de los pacientes.
En algunos pacientes, el tratamiento con TAMBOCOR ha sido
asociado con episodios de TV no resucitable o fibrilación ventricular (paro
cardiaco) (véase Advertencias).
Se presentó ICC nueva o agravada en 6.3% de 1,046 pacientes
con CVPs, TV sostenida o no sostenida.
De 297 pacientes con TV sostenida, 9.1% experimentaron ICC
nueva o agravada.
Se reportó ICC nueva o agravada en 0.4% de 225 pacientes
con arritmias supraventriculares.
Además, ha habido casos de bloqueo AV de segundo (0.5%) o
tercer grados (0.4%). Los pacientes han desarrollado bradicardia sinusal, pausa
sinusal o paro sinusal, alrededor del 1.2% en conjunto.
La frecuencia de la mayoría de estos eventos adversos
severos, probablemente se incrementa con niveles plasmáticos más elevados, en
especial, cuando estos niveles exceden 1.0 mg/ml.
Las cifras de incidencia de otros efectos adversos en
pacientes con arritmias ventriculares están basados en un estudio multicéntrico
de la eficacia, donde se utilizaron dosis de inicio de 200 mg/día con
titulación ascendente gradual hasta 400 mg/día. Los pacientes fueron tratados
durante un promedio de 4.7 meses, recibiendo algunos de ellos hasta 22 meses de
terapia.
En este estudio, 5.4% de los pacientes interrumpieron su
tratamiento debido a efectos adversos no cardiacos.
Tabla
1
Efectos adversos no
cardiacos más comunes en pacientes con arritmia ventricular tratados
con TAMBOCOR en un estudio multicéntrico
|
|
Incidencia por dosis
|
|
|
durante la titulación ascendente
|
|
|
Incidencia en los 429
|
200 mg/día
|
300 mg/día
|
400 mg/día
|
|
Efecto adverso
|
pacientes a cualquier dosis
|
(n = 426)
|
(n = 293)
|
(n = 100)
|
|
Vértigo*
|
18.9%
|
11.0%
|
10.6%
|
13.0%
|
|
Alteración
visual+
|
15.9%
|
5.4%
|
12.3%
|
18.0%
|
|
Disnea
|
10.3%
|
5.2%
|
7.5%
|
4.0%
|
|
Cefalea
|
9.6%
|
4.5%
|
6.1%
|
9.0%
|
|
Náusea
|
8.9%
|
4.9%
|
4.8%
|
6.0%
|
|
Fatiga
|
7.7%
|
4.5%
|
4.4%
|
3.0%
|
|
Palpitaciones
|
6.1%
|
3.5%
|
2.4%
|
7.0%
|
|
Dolor
torácico
|
5.4%
|
3.1%
|
3.8%
|
1.0%
|
|
Astenia
|
4.9%
|
2.6%
|
2.0%
|
4.0%
|
|
Temblor
|
4.7%
|
2.4%
|
3.4%
|
2.0%
|
|
Constipación
|
4.4%
|
2.8%
|
2.1%
|
1.0%
|
|
Edema
|
3.5%
|
1.9%
|
1.4%
|
2.0%
|
|
Dolor abdominal
|
3.3%
|
1.9%
|
2.4%
|
1.0%
|
* Vértigo:
incluye reportes de vértigo, aturdimiento, desmayo, pérdida del equilibrio,
síncope inminente, etc.
+ Alteración visual: incluye reportes
de visión borrosa, dificultad para enfocar, manchas visuales, etc.
Han sido reportadas en estudios agudos y crónicos las
siguientes experiencias adversas adicionales, posiblemente relacionadas a la
terapia con TAMBOCOR y presentes en 1% hasta menos del 3% de los pacientes: Organismo
en general: Malestar, fiebre; cardiovascular: Taquicardia, paro o
pausa sinusal; gastrointestinal: Vómito, diarrea, dispepsia, anorexia; piel:
Rash; visual: Diplopía; sistema nervioso: Hipoestesia,
parestesia, paresia, ataxia, rubefacción, sudoración aumentada, vértigo,
síncope, somnolencia, tinnitus; psiquiátricos: Ansiedad, insomnio,
depresión.
Han sido reportadas las siguientes experiencias adversas
adicionales, posiblemente relacionadas a la terapia con TAMBOCOR y presentes en
menos del 1% de los pacientes: Organismo en general: Inflamación de
labios, lengua y boca; artralgias, broncospasmo, mialgias; cardiovascular:
angina de pecho, bloqueo AV de segundo
y tercer grados, bradicardia, hipertensión, hipotensión; gastrointestinal:
Flatulencia; aparato urinario: Poliuria, retención urinaria; hematológicos:
Leucopenia, trombocitopenia; piel: Urticaria, dermatitis exfoliativa,
prurito, alopecia; visual: Dolor o irritación ocular, fotofobia, nistagmo;
sistema nervioso: Movimientos espasmódicos, debilidad, alteraciones en
el gusto, boca seca, convulsiones, impotencia, trastornos del lenguaje,
estupor, neuropatía; psiquiátricos: Amnesia, confusión, disminución de
la libido, despersonalización, euforia, pesadillas, apatía.
Para los pacientes con arritmias
supraventriculares permanecen constantes la mayoría de las experiencias
adversas no cardiacas más comúnmente reportadas en aquellos pacientes tratados
con TAMBOCOR por presencia de arritmias ventriculares. Probablemente, el
vértigo es más frecuente en pacientes con FAP.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Interacción con fármacos:
TAMBOCOR ha sido administrado a pacientes que reciben preparados digitálicos
o agentes betabloqueadores adrenérgicos sin presentarse efectos adversos.
Durante la administración de múltiples dosis orales de TAMBOCOR a sujetos sanos
estabilizados con una dosis de mantenimiento de digoxina, se presentó un incremento
de 13-19% en los niveles plasmáticos de digoxina, 6 horas después de la dosis.
En un estudio con sujetos sanos
que recibieron TAMBOCOR y propranolol conjuntamente, los niveles plasmáticos
de flecainida se incrementaron alrededor de 20% en comparación con los valores
del control. En este estudio relativo a la interacción, se encontró que tanto
TAMBOCOR como propranolol tenían efecto inotrópico negativo; cuando se
administraron juntos, sus efectos fueron aditivos. Los efectos concomitantes de
TAMBOCOR y propranolol sobre el intervalo PR fueron menores que los aditivos.
En los estudios clínicos con TAMBOCOR, los pacientes que recibieron
betabloqueadores conjuntamente, no experimentaron un incremento en la
incidencia de efectos secundarios. Sin embargo, debe reconocerse la posibilidad
de efectos inotrópicos negativos aditivos de la flecainida asociada con
betabloqueadores. La flecainida no se une ampliamente a las proteínas
plasmáticas. En los estudios in vitro con diversos fármacos que pueden
administrarse conjuntamente, se demostró que la cantidad de flecainida ligada a
las proteínas plasmáticas humanas permanece sin cambio o sólo lo hace
ligeramente.
En consecuencia, no son de
esperarse interacciones con otros fármacos que se ligan fuertemente a las
proteínas (por ejemplo, anticoagulantes). TAMBOCOR ha sido utilizado en un gran
número de pacientes que reciben diuréticos, sin interacción aparente. Datos
limitados de pacientes que reciben inductores enzimáticos (fenitoína,
fenobarbital, carbamazepina) indican sólo un incremento de 30% en la tasa de
eliminación de flecainida.
En sujetos sanos que recibieron
cimetidina (1 g/día) durante una semana, los niveles plasmáticos de flecainida
se incrementaron alrededor de 30% y la vida media lo hizo en un 10%. Cuando se
agrega amiodarona a la terapia con flecainida, los niveles plasmáticos de
flecainida pueden incrementarse al doble o más, en algunos pacientes, si la
dosificación de flecainida no se reduce (véase Dosis y vía de administración).
Ha habido poca experiencia de la
coadministración de TAMBOCOR y disopiramida o verapamilo.
Debido a que ambos fármacos tienen
efecto inotrópico negativo y a que los efectos de la coadministración con
TAMBOCOR son desconocidos ni la disopiramida ni el verapamilo deben
administrarse conjuntamente con TAMBOCOR, a menos que a juicio del médico, los
beneficios de esta combinación rebasen a los riesgos.
Ha habido poca experiencia de la
coadministración de TAMBOCOR con nifedipino o diltiazen como para recomendar
su uso concomitante.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Alteraciones en los
electrólitos: La hipocaliemia o la hipercaliemia pueden alterar los efectos
de los fármacos antiarrítmicos Clase 1. La hipocaliemia o hipercaliemia
preexistentes deben corregirse antes de la administración de TAMBOCOR.
Han habido reportes extraordinarios
de elevaciones aisladas de los niveles séricos de la fosfatasa alcalina y las
transaminasas. Estas elevaciones han sido asintomáticas y no se ha establecido
la relación causa-efecto con TAMBOCOR. En estudios extranjeros de seguimiento
poscomercialización, han habido reportes extraordinarios de disfunción
hepática, incluyendo reportes de colestasis e insuficiencia hepática, así como
reportes extremadamente raros de discrasias sanguíneas.
Aun cuando no ha sido establecida
una relación causa-efecto, es aconsejable suspender TAMBOCOR en los pacientes
que desarrollan ictericia inexplicable o signos de disfunción hepática o
discrasia sanguínea, para eliminar a TAMBOCOR como el posible agente causal.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: Los estudios a largo plazo con flecainida en ratas y
ratones a dosis de
60 mg/kg/día no han revelado ningún componente relacionado con efectos
carcinogénicos.
Los estudios de mutagenicidad
(test de Ames, linfoma en el ratón y citogenética in vivo) no revelaron
ningún efecto mutagénico. Un estudio sobre la reproducción en ratas con dosis
de 50 mg/kg/día (siete veces la dosis habitual en humanos), no reveló efecto
adverso alguno sobre la fertilidad masculina o femenina.
Alteración hepática: Ya que
la eliminación de la flecainida del plasma puede ser marcadamente más lenta
en pacientes con alteración hepática significativa, TAMBOCOR no debe usarse en
tal tipo de pacientes, a menos que los beneficios potenciales rebasen
claramente a los riesgos. Si se llega a usar, se requiere monitoreo inicial y
frecuente de los niveles plasmáticos para orientar la dosificación (véase
Monitoreo de los niveles plasmáticos); los incrementos en la dosificación
deberán realizarse muy cautelosamente cuando los niveles plasmáticos hayan
llegado a la meseta (después de más de 4 días).
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En pacientes con TV sostenida, sin
importar su estado cardiaco, TAMBOCOR, al igual que otros antiarrítmicos, debe
iniciarse en medio hospitalario con monitoreo del ritmo. La flecainida tiene
una vida media prolongada (12 a 27 horas).
Los niveles plasmáticos uniformes y
estables en pacientes con función hepática y renal normal, pueden no conseguirse
hasta que los pacientes hayan recibido de 3 a
5 días de terapia con la dosis proporcionada. Por lo tanto, los incrementos en
la dosificación deberán efectuarse no más frecuentemente de una vez cada cuatro
días, ya que durante los primeros 2 a 3 días de la terapia, el efecto óptimo de
la dosis proporcionada puede no obtenerse.
Para los pacientes con TSVP y
aquellos con FAP, la dosis inicial recomendada es de 50 mg cada 12 horas.
La dosis de TAMBOCOR puede
incrementarse con aumentos de 50 mg b.i.d. cada cuatro días hasta que se
obtenga la eficacia. En los pacientes con FAP, puede obtenerse un incremento
sustancial de la eficacia sin que se presente un incremento sustancial en las
interrupciones por experiencias adversas, al incrementar la dosis de TAMBOCOR
de 50 a 100 mg b.i.d.
La dosis máxima recomendada para
pacientes con arritmias supraventriculares paroxísticas es de 300 mg/día.
En la TV sostenida, la dosis
inicial recomendada es de 100 mg cada 12 horas. Esta dosis puede incrementarse
con aumentos de 50 mg b.i.d. cada cuatro días hasta que se obtenga la
eficacia.
La mayoría de pacientes con TV
sostenida no requieren más de 150 mg cada 12 horas (300 mg/día) y la dosis
máxima recomendada es de 400 mg/día. En pacientes con TV sostenida, el uso de
dosis iniciales más elevadas y los ajustes en la dosificación más rápidos, han
resultado en una incidencia incrementada de eventos proarrítmicos e ICC,
particularmente durante los primeros días de la dosificación (véase
Advertencias). Por lo tanto, no se recomienda una dosis de carga.
La lidocaína intravenosa ha sido
utilizada ocasionalmente con TAMBOCOR mientras aparece el efecto terapéutico
de TAMBOCOR. No resultó evidente alguna interacción farmacológica adversa.
Sin embargo, no se han realizado
estudios formales para demostrar la utilidad de este régimen. Un paciente
ocasional no controlado adecuadamente con (o intolerante a) la dosificación a
intervalos de 12 horas, puede ser dosificado a intervalos de 8 horas.
Una vez que se ha obtenido el
control adecuado de la arritmia, puede ser posible, en algunos pacientes,
reducir la dosis necesaria para minimizar los efectos secundarios o los efectos
sobre la conducción. En estos pacientes debe evaluarse la dosis eficaz más
baja.
TAMBOCOR debe usarse con cautela en
pacientes con antecedentes de ICC o disfunción miocárdica (véase Advertencias).
En pacientes con severo daño renal (aclaramiento de creatinina de 35
ml/min/1.73 m2, o menos), la
dosificación inicial debe ser de 100 mg una vez al día (0-50 mg b.i.d.); cuando
se utilice en estos pacientes se requiere monitoreo frecuente de los niveles
plasmáticos para orientar los ajustes en la dosificación (véase Monitoreo de
los niveles plasmáticos).
En pacientes con enfermedad renal
menos severa, la dosificación inicial debe ser de 100 mg cada 12 horas; incluso
en estos pacientes puede ser útil el monitoreo de los niveles plasmáticos
durante el ajuste de la dosificación.
En ambos grupos de pacientes, los
incrementos en la dosificación deberán realizarse muy cautelosamente cuando se
haya alcanzado la meseta de los niveles plasmáticos (después de más de cuatro
días), observando estrechamente al paciente para la detección de signos de
reacciones adversas cardiacas u otro tipo de toxicidad.
Debe tenerse en mente que en este
tipo de pacientes pueden requerirse más de cuatro días antes de que presenten
niveles plasmáticos uniformes y estables, después de un cambio en la dosificación.
Con base en consideraciones
teóricas, más que por datos experimentales, se hace la siguiente propuesta: cuando
se transfieran pacientes de otro fármaco antiarrítmico a TAMBOCOR, permita que
transcurran por lo menos dos a cuatro vidas medias plasmáticas para que se
descontinúe el fármaco antes de iniciar TAMBOCOR a la dosis habitual. Aquellos
pacientes en quienes la suspensión de un fármaco antiarrítmico previo pueda
producir, probablemente arritmias que pongan en riesgo la vida, el médico
deberá considerar la hospitalizacion del paciente.
Cuando la flecainida es
administrada en presencia de amiodarona, reduzca la dosis habitual de
flecainida en 50% y realice un monitoreo estrecho del paciente para la
detección de efectos adversos.
El monitoreo de los niveles
plasmáticos se recomienda firmemente para orientar la dosificación en tal
combinación de terapia (véase más adelante).
Monitoreo de los niveles
plasmáticos: La gran mayoría de pacientes exitosamente tratados con TAMBOCOR
fueron aquéllos con niveles plasmáticos entre 0.2 y 1.0 mg/ml. La
probabilidad de experiencias adversas, especialmente cardiacas, puede incrementarse
con niveles plasmáticos más elevados, en especial aquéllos que exceden de 1.0
mg/ml.
El monitoreo periódico de los
niveles plasmáticos puede ser de utilidad en el manejo de los pacientes. El
monitoreo de los niveles plasmáticos se requiere en pacientes con daño renal
severo o enfermedad hepática severa, ya que la eliminación de la flecainida del
plasma puede ser marcadamente más lenta.
El monitoreo de los niveles
plasmáticos se recomienda firmemente en pacientes con terapia conjunta con
amiodarona e incluso puede ser de utilidad en pacientes con ICC y en pacientes
con enfermedad renal moderada.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No ha sido
identificado ningún antídoto específico para la sobredosificación de TAMBOCOR.
Los estudios en animales sugieren que pueden ocurrir los siguientes eventos con
la sobredosificación: prolongación del intervalo PR; incremento en la duración
de QRS, del intervalo QT y de la amplitud de la onda T; reducción de la
frecuencia y contractibilidad miocárdica; alteraciones en la conducción;
hipotensión y muerte por insuficiencia respiratoria o asistólica.
El tratamiento de la
sobredosificación debe ser de soporte y puede incluir lo siguiente: eliminación
del tracto gastrointestinal del fármaco no absorbido, administración de
agentes inotrópicos o estimulantes cardiacos como dopamina, dobutamina o
isoproterenol; respiración mecánica asistida; asistencia circulatoria, como
balón de bombeo intra-aórtico y paso transvenoso en el evento de bloqueo de la
conducción.
Debido a la prolongada vida media
plasmática de la flecainida (12 a 27 horas en pacientes que reciben dosis
habituales) y a la posibilidad de su cinética de eliminación marcadamente no
lineal, estos tratamientos de soporte pueden necesitar ser continuados durante
largos periodos.
La hemodiálisis no es un medio
eficaz para remover la flecainida del organismo. Debido a que la eliminación
de la flecainida es mucho más lenta cuando la orina es muy alcalina (pH 8 o
más), teóricamente, la acidificación de la orina para promover la excreción del
fármaco, puede ser benéfica en los casos de sobredosis con orina muy alcalina.
No existe evidencia de que la
acidificación de la orina normal incremente la excreción.
PRESENTACIONES:
Caja con 30 tabletas de 100
mg cada una.
Caja con 30 tabletas de 50
mg cada una.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Literatura
exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
En caso de requerir mayor
información, favor de solicitarla al laboratorio.
3M División Farmacéutica
Hecho en México por:
3M MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm.
009M84, S. S. A.
BEAR-204904/RM99
