Zorced
Tabletas
(Simvastatina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Simvastatina 5, 10, 20, 40 y 80 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Reductor de los lípidos. Para el tratamiento de la hipercolesterolemia
(hipercolesterolemia primaria e hipercolesterolemia I, II, III y IV) y
coadyuvante en la prevención de las cardiopatías isquémicas (angina de pecho,
angina de pecho inestable e infarto del miocardio), disminución del riesgo de
accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios (AIT).
Cardiopatía coronaria: En los pacientes con
cardiopatía coronaria, ZORCED está indicado para:
– Disminuir el riesgo de
muerte de causa coronaria y de infarto al miocardio.
– Disminuir el riesgo de
accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios.
– Disminuir la
probabilidad de necesitar operaciones de revascularización del miocardio (injerto
de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea).
– Retardar la progresión
de la aterosclerosis coronaria, incluyendo el desarrollo de nuevas lesiones y
de oclusiones totales.
Hiperlipidemia: ZORCED está indicado como complemento
de la dieta para disminuir el colesterol total elevado, el colesterol de las
LDL, las apolipoproteínas B y los triglicéridos en pacientes con
hipercolesterolemia primaria, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o
hiperlipidemia combinada (mixta), cuando ha sido insuficiente la respuesta a la
dieta y a otras medidas no farmacológicas solas. Además, aumenta el colesterol
de la HDL y, por lo tanto, disminuye las relaciones LDL/HDL y colesterol
total/HDL.
ZORCED también está indicado como complemento de la dieta y
de otras medidas no farmacológicas para disminuir el colesterol total elevado,
el colesterol de las LDL y las apolipoproteínas B en pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigótica, cuando ha sido insuficiente la
respuesta a esas medidas.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es rápidamente convertida
por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente, L-654,969, el cual es un
potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. Esta inhibición de la
reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los
metabolitos del b-hidroxiácido (inhibidores activos) y después de la hidrólisis
de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores
totales) presentes en el plasma tras la administración de simvastatina.
En un
estudio sobre el metabolismo de la simvastatina marcada con C14, se administraron 100 mg (20 uCi) del
medicamento en cápsulas de 20 mg y se tomaron muestras de sangre, orina y
heces. Se recuperó 13% de la radiactividad en la orina y 60% en las heces. Esta
última porción representa los equivalentes del medicamento absorbido excretados
con la bilis y el medicamento no absorbido. Menos de 0.5% de la dosis
administrada se recuperó de la orina en forma de inhibidores de la reductasa de
la HMG-CoA. En el plasma, los inhibidores activos representaron el 14% y los
inhibidores totales el 28% del área bajo la curva de radiactividad total, lo
cual indica que la mayor parte de los compuestos presentes en el plasma eran
inhibidores inactivos o débiles.
Tanto la
simvastatina como el L-654,969 se unen en un 95% a las proteínas plasmáticas
humanas. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma
humano son el L-654,969 y otros cuatro metabolitos activos. Se calculó la
disponibilidad del L-654,969 para la circulación sistémica tras la
administración de una dosis oral de simvastatina empleando una dosis
intravenosa de referencia de L-654,969 y se encontró que era menos del 5% de la
dosis oral.
A semejanza de lo que ocurre en el perro, la simvastatina es
bien absorbida y sufre una extensa extracción de primer paso en el hígado, su
punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del
medicamento en la bilis. Como consecuencia, la disponibilidad del medicamento
activo para la circulación general es baja.
En estudios sobre la
proporcionalidad de las concentraciones en las que se utilizaron dosis de 5,
10, 20, 60, 90 y 120 mg de simvastatina, al aumentar la dosis no hubo ninguna
desviación importante de la relación lineal de las áreas bajo las curvas de
concentración de los inhibidores en la circulación general.
En comparación con la administración
en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores no variaron
cuando se administró la simvastatina inmediatamente antes de una comida de
prueba.
La farmacocinética de
dosis únicas o múltiples de simvastatina mostró que la administración de dosis
múltiples no ocasiona ninguna acumulación del medicamento.
En todos los estudios
farmacocinéticos mencionados, los inhibidores alcanzaron su concentración
máxima en el plasma 1.3 a 2.4 horas después de la administración.
En un estudio en pacientes
con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min),
las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola
dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la
simvastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios
sanos.
Farmacodinamia:
ZORCED es un inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima que
cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. Sin embargo, a dosis
terapéuticas, la simvastatina no bloquea completamente a la enzima, por lo que
sí se producen las cantidades biológicamente necesarias de mevalonato. Dado que
la conversión de HMG-CoA en mevalonato es un paso temprano en el proceso de
biosíntesis del colesterol, no es de esperarse que el tratamiento con ZORCED
cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además la HMG-CoA se
vuelve a transformar rápidamente en acetil-CoA, que participa en muchos
procesos biosintéticos del organismo. Aunque el colesterol es el precursor de
todas las hormonas esteroides, no se ha observado ningún efecto clínico de la
simvastatina sobre la esteroidogénesis. La simvastatina no aumentó la
litogenicidad biliar, por lo que no es de esperarse que aumente la frecuencia
de cálculos biliares.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de
la fórmula.
Enfermedad hepática activa
o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.
Tratamiento concomitante
con el bloqueador de los canales de calcio de la clase tetralol, mibefradil.
Embarazo y lactancia.
PRECAUCIONES GENERALES:
Efectos
musculares: La simvastatina y otros inhibidores de la reductasa de la
HMG-CoA ocasionalmente causa miopatía, la cual se manifiesta como dolor
muscular o debilidad asociados con aumento franco de la cinasa de la creatina
(CC)(más de diez veces el límite superior normal). Se ha reportado raramente
rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria o mioglobinuria.
En el estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina (4S), con una
duración promedio de 5.4 años, hubo un caso de miopatía en 1,399 pacientes que
tomaron 20 mg diarios de simvastatina y ningún caso en 822 pacientes que
tomaron 40 mg diarios.
En dos
estudios controlados de seis meses hubo un caso de miopatía en 436 pacientes
que tomaron 40 mg y cinco casos en 699 pacientes que tomaron 80 mg. El riesgo
de miopatía aumenta cuando se emplean concomitantemente ciertos tratamientos,
algunos de los cuales fueron excluidos en el diseño de dichos estudios.
Miopatía debida a interacciones con otros medicamentos:
La incidencia y severidad de la miopatía aumenta con la administración
concomitante de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA con medicamentos que
pueden causar miopatía, como gemfibrozil y otros fibratos, y dosis
hipolipemiantes (³ 1 g diario) de
niacina (ácido nicotínico). Además, el riesgo de miopatía parece incrementar
con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en
plasma. La simvastatina y otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, son
metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P-450. Los medicamentos que
tienen un significativo efecto inhibitorio a dosis terapéuticas en esta vía
metabólica pueden aumentar sustancialmente los niveles plasmáticos de los
inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y de esta forma incrementar el riesgo
de miopatía. Estos medicamentos incluyen ciclosporina, el bloqueador de los
canales de calcio de la clase tetralol, mibefradil, itraconazol, ketoconazol y
otros zoles antifúngicos; los antibióticos macrólidos (eritromicina y
claritromicina) y el antidepresivo nefazodona.
Reduciendo el riesgo de miopatía:
Medidas generales: Se debe advertir a los pacientes
que inician terapia con simvastatina sobre el riesgo de miopatía e indicarles
que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad musculares
inexplicables. Niveles de cinasa de la creatina mayores de 10 veces el límite
superior en un paciente con síntomas de dolor muscular inexplicables indican
miopatía. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse si se diagnostica o
se sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, cuando los pacientes
suspendieron enseguida el tratamiento, se resolvieron los síntomas musculares y
los niveles de cinasa de la creatina. Muchos de los pacientes en que se observó
rabdomiólisis tenían una historia clínica complicada. Algunos presentaban
insuficiencia renal preexistente, usualmente a consecuencia de diabetes de
larga duración. En estos pacientes, se requiere un ajuste cuidadoso de la
dosis. Además, como no se sabe de consecuencias adversas por la suspensión
momentánea del tratamiento, la terapia con simvastatina se debe interrumpir
pocos días antes de una cirugía mayor o cuando acontezca cualquier condición
médica o quirúrgica mayor.
Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por
interacciones medicamentosas: Los médicos que consideren tratamiento
combinado con simvastatina y cualquier medicamento que interactúe con ella,
deben valorar los beneficios y riesgos potenciales, y monitorear cuidadosamente
a los pacientes ante cualquier signo o síntoma de dolor muscular, hiperestesia
o debilidad, particularmente durante los primeros meses de tratamiento y
durante cualquier periodo en que se aumente la dosis de cualquier medicamento.
En estas situaciones se debe considerar determinar periódicamente los niveles
de cinasa de la creatina; sin embargo, estos monitoreos no aseguran que se
prevenga la miopatía.
La administración
combinada de simvastatina con fibratos o niacina debe evitarse a menos que el
beneficio de una mayor disminución en las concentraciones de los lípidos
sobrepase el riesgo aumentado de la combinación de estos medicamentos. En
pequeños estudios de corta duración y monitoreo cuidadoso de pacientes, se ha
utilizado la combinación de fibratos o niacina con dosis bajas de simvastatina
sin que se observen casos de miopatía.
La adición de estos
medicamentos a inhibidores de la HMG-CoA reductasa proporciona pequeñas
reducciones adicionales en el colesterol LDL, pero se obtienen reducciones
adicionales de los triglicéridos y mayor aumento en el colesterol HDL. Si se
necesita utilizar alguno de estos medicamentos junto con la simvastatina, la
experiencia clínica sugiere que el riesgo de miopatía es menor con la niacina
que con los fibratos.
En pacientes que toman
concomitantemente ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis de simvastatina en
general no debe exceder a 10 mg, ya que el riesgo de miopatía aumenta
sustancialmente con dosis mayores.
Se debe considerar la interrupción de la terapia con simvastatina
durante el tratamiento con un azul antifúngico sistémico o con un antibiótico
macrólido. El uso de mibefradil con simvastatina está contraindicado. El uso
concomitante medicamentos que tienen potentes efectos inhibitorios en la
isoforma 3A4 del citocromo P-450 deben evitarse a menos que los beneficios de
la terapia combinada sean mayores que el incremento del riesgo.
Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, unos
cuantos de los pacientes adultos que recibieron simvastatina presentaron
aumentos marcados y persistentes de las transaminasas séricas (hasta más del
triple del límite superior de los valores normales). Cuando se interrumpió o
suspendió la administración del medicamento, generalmente las concentraciones
de las transaminasas disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al
tratamiento. Los aumentos de las transaminasas no se asociaron con ictericia ni
ningún otro síntoma o signo.
No hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Algunos de esos
pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático anormales antes del
tratamiento con simvastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol.
Se recomienda realizar pruebas de funcionamiento hepático en
todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el
primer año (cada seis meses) o al año posterior al último ajuste de la dosis.
Cuando la dosis se ajusta a 80 mg debe realizarse a los pacientes una prueba
adicional al tercer mes. Se debe prestar especial atención a los que presenten
aumentos de las transaminasas séricas; en estos últimos se debe repetir la
medición de las transaminasas poco tiempo después y con más frecuencia durante
el tratamiento. Si las transaminasas siguen aumentando, y en particular si
llegan al triple del límite superior de sus valores normales y el aumento es
persistente, se debe suspender la administración del medicamento.
Empleo en niños: No se han determinado la seguridad
ni la eficacia de ZORCED en niños. No se recomienda su uso en niños.
Empleo en personas de edad avanzada: En los pacientes
mayores de 65 años que recibieron simvastatina en los estudios clínicos
controlados, la eficacia de ZORCED, determinada por la disminución del
colesterol total y del colesterol de LDL fue similar a la observada en el resto
de los pacientes, y no se apreció ningún aumento de la frecuencia de las
reacciones adversas clínicas o de laboratorio.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: ZORCED está contraindicado durante el embarazo.
La aterosclerosis es un proceso crónico y la suspensión de la administración de
medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco
efecto sobre el resultado del tratamiento prolongado de la hipercolesterolemia
primaria.
Además, el colesterol y otras sustancias que se forman
durante su biosíntesis son componentes esenciales para el desarrollo fetal,
incluyendo la síntesis de esteroides y de las membranas celulares.
Como los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA
disminuyen la biosíntesis de colesterol y posiblemente de otras sustancias que
se forman durante este proceso, ZORCED está contraindicado durante el embarazo.
Solo se debe administrar ZORCED a una mujer que pueda
embarazarse cuando es muy poco probable que esto ocurra. Si la paciente se
embaraza mientras está tomando ZORCED, se debe suspender la administración del
medicamento e informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto.
Madres lactantes: No se
sabe si la simvastatina o sus metabolitos son excretados con la leche humana.
Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía, y debido al riesgo de
reacciones adversas graves, las madres que estén tomando ZORCED no deben
amamantar.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: ZORCED es generalmente bien tolerado; la
mayor parte de los efectos colaterales observados han sido leves y pasajeros.
En los estudios clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes tuvieron
que suspender el tratamiento a causa de los efectos colaterales atribuibles a
ZORCED.
En los estudios clínicos controlados anteriores a la salida
de ZORCED al mercado, los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de
1% o mayor y fueron considerados como posible, probable o claramente
relacionados con el medicamento fueron: dolor abdominal, estreñimiento y
flatulencia. Otros efectos colaterales que ocurrieron en 0.5 a 0.9% de los
pacientes fueron astenia y cefalea.
En raros casos se ha observado miopatía: En ensayos
clínicos no controlados o desde la salida del producto al mercado se han
reportado los siguientes efectos colaterales adicionales: náuseas, diarrea,
erupción cutánea, dispepsia, prurito, alopecia, mareo, calambres musculares,
mialgia, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, vómito y anemia.
Ha habido raros casos de rabdomiólisis y de hepatitis/ictericia.
Se ha observado raramente un aparente síndrome de
hipersensibilidad que ha incluido alguno de los siguientes transtornos: edema
angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, vasculitis,
trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación
globular, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre,
rubefacción, disnea y malestar general.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: El riesgo de rabdomiólisis se incrementa con el
uso concomitante de ZORCED y medicamentos que tienen un significante efecto
inhibitorio en la isoforma 3A4 del citocromo P-450, como ciclosporina,
mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina y nafazodona.
Derivados cumarínicos: En los pacientes que estén
tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina
antes de empezar a administrar simvastatina y con suficiente frecuencia durante
el principio del tratamiento, para asegurar de que no ocurra ninguna alteración
importante del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el
tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos
usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si
se cambia la dosis de simvastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En
pacientes que no estaban tomando anticoagulantes el tratamiento con
simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de
protrombina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se han observado con poca frecuencia aumentos marcados y persistentes de
las transaminasas séricas.
También
se han reportado aumentos de la fosfatasa alcalina y de la
g-glutamil-transpeptidasa. Las anormalidades de las pruebas de funcionamiento
hepático han sido generalmente leves y pasajeras. Se han observado aumentos de
la cinasa de la creatina proveniente de los músculos esqueléticos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Toxicología
animal: Toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo: a las dosis
máximas toleradas en la rata y en el conejo, la simvastatina no produjo ninguna
malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función
reproductora y el desarrollo neonatal. Sin embargo, otros inhibidores de la
reductasa de la HMG-CoA relacionados con la simvastatina, incluyendo la forma
ácida abierta de ésta (L-654,969), han producido en el feto malformaciones
esqueléticas directamente relacionadas con el mecanismo de acción bioquímico de
dichos inhibidores. Estos estudios han demostrado que la inhibición de la
reductasa de la HMG-CoA puede ocasionar malformaciones fetales, al parecer por
disminuir la disponibilidad de ácido mevalónico para el feto en desarrollo.
Toxicología
genética y carcinogenicidad: Tanto la simvastatina como el correspondiente
ácido abierto L-654, 969 han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de
toxicidad genética in vitro e in vivo, que incluye pruebas de
mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN
de un solo filamento y aberraciones cromosómicas.
Estos estudios no revelaron ningún indicio de interacción
entre la simvastatina o el L-654,969 y el material genético a las mayores
concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las
dosis máximas toleradas in vivo.
En los estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados
con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron
desde 1 mg/kg/día hasta
25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró ningún indicio de tumores
relacionados con el tratamiento en ningún tejido.
En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de
simvastatina (31 veces más que la dosificación máxima recomendada en seres
humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) en la frecuencia de adenomas
foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se
observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que
recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día).
Estos tumores son un efecto secundario que refleja un
aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en
la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente
significativo de la frecuencia de tumores en ningún tejido de las ratas que
recibieron simvastatina.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Oral.
Antes de iniciar el tratamiento con ZORCED se debe poner al
paciente bajo una dieta estándar para disminuir el colesterol, y se debe
continuar esa dieta durante todo el tratamiento.
Cardiopatía coronaria: Los pacientes con cardiopatía
coronaria se pueden tratar con una dosificación inicial de 20 mg diarios de
simvastatina en una sola dosis por la noche. Los ajustes de la dosificación, si
son necesarios, se deben hacer a intervalos de no menos de
4 semana, hasta un máximo de 80 mg diarios administrados en una sola dosis por
la noche.
Si la concentración de colesterol de LDL disminuye hasta
menos de 75 mg/dl o la concentración de colesterol total disminuye hasta menos
de 140 mg/dl, se debe considerar la conveniencia de disminuir la dosificación
de ZORCED.
Hiperlipidemia: La dosificación inicial usual es de
10 mg diarios, administrados en una sola dosis por la noche. En los pacientes
con hipercolesterolemia leve a moderada, el tratamiento se puede iniciar con 5
mg diarios de simvastatina.
Los ajustes de la dosificación, si son necesarios, se deben
hacer como se indicó antes (véase Cardiopatía coronaria).
Hipercolesterolemia
familiar homocigótica: Con base en los resultados de los estudios clínicos
controlados, la dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia
familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche u 80 mg diarios
divididos en tres dosis de 20 mg, 20 mg y 40 mg por la noche.
En estos
pacientes, ZORCED debe ser utilizado como complemento de otros tratamientos
reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si esos tratamientos no
están disponibles.
Tratamiento
concomitante: La simvastatina es eficaz sola o en combinación con
secuestradores de ácidos biliares. En pacientes que estén recibiendo al mismo
tiempo ciclosporina, fibratos o niacina, la dosificación máxima recomendada de
ZORCED es de 10 mg diarios.
Dosificación
en la insuficiencia renal: Como la simvastatina no es excretada por vía
renal en proporción significativa, no deber ser necesario modificar la
dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con
insuficiencia renal intensa (depuración de creatinina < 30 ml/min), las
dosificaciones mayores de 10 mg diarios se deben considerar cuidadosamente y,
si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado unos
cuantos casos de sobredosificación y en ninguno de ellos hubo ningún síntoma
específico y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
La máxima dosis ingerida fue de 450 mg. Se deben aplicar
medidas generales.
PRESENTACIONES:
Caja con 15 y 30 tabletas de 5, 10, 20, 40 y 80 mg en
envase de burbuja, para venta al público.
Frasco con 15, 30 y 50 tabletas de 5, 10, 20, 40 y 80
mg, para venta al público.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco, seco y protegido de la
luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS COLLINS,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 009M2001, S. S. A. IV
AEAR-405194/R2001
