Schering-plough, s.a. de c.v.

Av. 16 de Septiembre Núm. 301 
Col. Xaltocan, Deleg. Xochimilco 
16090 México, D. F.
Tel.: 5728-4444

INFORMACIÓN NUEVA

Zient ^®                    

Tabletas

(Ezetimiba)                                                     

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Ezetimiba         10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

ZIENT^® (ezetimiba) pertenece a una nueva clase de compuestos reductores de los lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados con él.

El nombre químico de ZIENT^® (ezetimiba) es 1-(4-fluorofenil)-3(R)—[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-acetidinona. Su fórmula empírica es C₂₄H₂₁F₂NO₃, tiene un peso molecular de 409.4, y su fórmula estructural es:

La ezetimiba es un polvo cristalino blanco, libremente soluble a muy soluble en etanol, metanol y acetona e insoluble en agua. Tiene un punto de fusión de unos 163°C, y es estable a la temperatura ambiente

Ingredientes activos: Cada tableta de ZIENT^® para administración por vía oral contiene 10 mg de ezetimiba.

Ingredientes inactivos: Cada tableta con 10 mg contiene croscarmelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polividona y laurilsulfato de sodio.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolesterolemia primaria: Administrado con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA (estatina) o solo, ZIENT^® está indicada como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar).

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Administrado con una estatina, ZIENT^®está indicada para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): ZIENT^® está indicada para disminuir las concentraciones elevadas de sitosteroles y de campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de ezeti­miba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de tabletas de ZIENT^® con 10 mg.

ZIENT^® se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de la ezetimiba.

Metabolismo: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo. La vida media de ezetimiba y de su glucurónido es de 22 h aproximadamente.

Eliminación: Tras la administración oral de 20 mg de ¹⁴C-ezetimiba, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 h, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años. La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años de edad se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes jóvenes, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los de edad avanzada.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del área bajo la curva (ABC) de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal: En ocho pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la creatinina £ 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos. Ese resultado no se considera clínicamente importante. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación según el sexo del paciente.

Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: ZIENT^® es activo y potente por vía oral con un mecanismo de acción único, diferente de otras clases de compuestos reductores de colesterol (v.gr. estatinas, secuestradores de ácido biliar y derivados del ácido fíbrico).

Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, llevando a una reducción en el aporte de colesterol al hígado. Esto produce una reducción en el depósito de colesterol hepático y un incremento en la depuración de colesterol de la sangre. Ezetimiba no incrementa la excreción de ácido biliar (como los secuestradores de ácido biliar) y tampoco inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).

En un estudio de 2 semanas en 18 pacientes con hiper­colesterolemia, ZIENT^® inhibió la absorción intestinal en un 54%. Al inhibir la absorción intestinal de colesterol, Ezetimiba reduce el aporte de colesterol al hígado. Las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado. Al actuar juntos estos mecanismos diferen­tes proporcionan una reducción de colesterol complementaria.

ZIENT^®, administrado con una estatina, reduce el coles­terol total, el C-LDL, Apo B y triglicéridos e incrementa el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia, mas allá de lo observado con cualquiera de los tratamientos solos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando se vaya a administrar ZIENT^® con una estatina, consúltese la información para prescribir de esa estatina.

Enzimas hepáticas: En ensayos controlados en pacientes a los que se les coadministraron ZIENT^® y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). Cuando se coadministre ZIENT^® con una estatina, se deben hacer pruebas del funcionamiento hepático al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de esa estatina. (véase Reacciones secundarias.)

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada de la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con ZIENT^® a esos pacientes (véase Farmacocinetica y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de la ezetimiba coadministrada con fibratos, por lo que no se recomienda emplear al mismo tiempo ZIENT^® y fibratos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Los estudios en animales sobre la administración de ezetimiba sola, no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto ni el desarrollo posnatal (véase Precauciones o efectos relacionados con Efectos de carcinogénesis, mutagé­nesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Desarrollo fetal). Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a una mujer embarazada.

En los estudios en ratas embarazadas sobre el desarrollo del feto embrionario no se observaron efectos terato­génicos cuando se administró ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. En conejas embarazadas se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (véase Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogéne­sis y sobre la fertilidad. Desarrollo fetal).

Cuando se vaya a administrar ezetimiba con una estatina, consúltese la información para prescribir de esa estatina.

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si también es excretada con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZIENT^® a mujeres que estén lactando, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los estudios clínicos de 8 a 14 semanas de duración en los que se administraron 10 mg diarios de ZIENT^® sola o con una estatina a 3,366 pacientes demostraron que ZIENT^® fue generalmente bien tolerada, las reacciones adversas fueron usualmente leves y pasajeras, y los efectos colaterales reportados y las suspensiones del tratamiento por reacciones adversas tuvieron una incidencia similar a las reportadas con el placebo.

En los pacientes que tomaron ZIENT^® sola (n = 1,691) o con una estatina (n = 1,675) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (³ 1/100, <1/10) relacionadas con el medicamento:

Con ZIENT^® sola: Cefalea, dolor abdominal, diarrea.

Con ZIENT^® y una estatina: Cefalea, fatiga, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náusea, aumento de la ALAT, aumento de la ASAT, mialgia.

Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado en la experiencia post-comercialización:

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash y angioedema.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metaboliza­doras de medicamentos del citocromo P-450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa.

La coadministración de ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la dapsona, el dextrometorfa­no, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipicida, la tolbutamida, el midazo­lam o la warfarina. La coadministración de cimetidina no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba.

Antiácidos: La administración concomitante de antiáci­dos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba, pero no modificó su biodisponibilidad. La disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ezetimiba y colestiramina.

Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de la ezetimiba coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de ZIENT^® y fibratos hasta que se estudie su uso en pacientes.

Estatinas: No se observó ninguna interacción farmaco­cinética de importancia clínica cuando se coadministró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fluvastatina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos controlados con ezetimiba sola, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALAT y/o ASAT al triple o más del límite superior de sus valores normales) fue similar con ZIENT^® (0.5%) y con placebo (0.4%). En los ensayos en los que se coadminis­traron ZIENT^® y una estatina, la incidencia fue de 1.2% con la coadministración y de 0.4% con la estatina sola. Generalmente esos aumentos de las transaminasas fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento (véase Precauciones generales).

Los aumentos clínicamente importantes de la cinasa de la creatina (más de 10 veces el límite superior normal) observados en pacientes tratados con ZIENT^® administrada sola o en combinación con una estatina fueron similares a los aumentos observados con placebo o con la estatina sola, respectivamente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERA­TO­GÉ­NESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En los estudios de dos años en ratones y ratas la ezetimiba no fue cancerígena.

Mutagénesis: La ezetimiba y sus combinaciones con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no fueron genotóxicos en una serie de pruebas in vivo e in vitro.

Reproducción: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Desarrollo fetal: La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no fue teratógena en las ratas. En conejas embarazadas se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (fusión de esternebras, fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la exposición humana a la dosificación de 10 mg diarios, basándose en el ABC_0-24h de ezetimiba total) con lovastatina (2.5 y 25 mg/kg), simvastatina (5 y 10 mg/kg), pravastatina (25 y 50 mg/kg) o atorvastatina (5, 25 y 50 mg/kg). La exposición a la forma farmacoló­gi­camente activa de la estatina varió entre 1.4 (atorvas­tatina) y 547 (lovastatina) veces mayor que la exposición humana con 10 mg diarios (simvastatina o atorvas­tatina) 0 con 20 mg diarios (lovastatina y pravastatina), basándose en el ABC_0‑24h.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo una dieta reductora de los lípidos apropiada y debe continuarla durante el tratamiento con ZIENT^®.

La dosis recomendada de ZIENT^® es de 10 mg una vez al día, sola o con una estatina. ZIENT^® se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en niños y adolescentes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los niños mayores de diez años ni en los adolescentes (véase Farmaco­cinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Niños menores de diez años: No hay datos clínicos disponibles en ese grupo de edad, por lo que no se recomienda tratarlos con ZIENT^®.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (véase Pre­cauciones generales y farmacocinetica y farmaco­dinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DO­SIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha reportado ningún caso de sobredosificación de ZIENT^®. La administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas hasta por 14 días fue generalmente bien tolerada. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.

PRESENTACIONES: Caja con 7, 10, 14, 21, 28, 30 y
60 tabletas de 10 mg.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Hipercolesterolemia primaria:

Monoterapia: En dos estudios multicéntricos de 12 semanas, doble ciegos y controlados con placebo en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, 10 mg
diarios de ZIENT^® disminuyeron el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumentaron el C-HDL significativamente en comparación con el placebo (tabla 1). El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial. Además, ZIENT^® no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina, ni alteró la producción de corticosteroides.

Tabla 1. Promedios de respuesta a ZIENT^® en pacientes
con hipercolesterolemia primaria
(promedio de porcentaje de cambio del valor inicial)

	Grupo de		C		Apo
	tratamiento	N	total	C-LDL	B	TGa	C-HDL
Estudio 1	Placebo	205	+1	+1	-1	-1	-1
	ZIENT®	622	-12	-18	-15	-7	+1
Estudio 2	Placebo	226	+1	+1	-1	+2	-2
	ZIENT®	666	-12	-18	-16	-9	+1
Datos	Placebo	431	0	+1	-2	0	-2
conjuntos	ZIENT®	1,288	-13	-18	-16	-8	+1
de los
estudios
1 y 2

^a  Triglicéridos: Porcentaje medio de cambio del valor inicial

Coadministración con una estatina:

Iniciando la administración de ZIENT^® al mismo tiempo que una estatina: En cuatro ensayos multicéntricos, doble ciegos y controlados con placebo de 12 semanas de duración en 1,861 pacientes con hipercolesterolemia, se administraron 10 mg diarios de ZIENT^® sola o con diversas dosis de atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina. En general, el aumento del grado de disminución del C-LDL fue
independiente de la dosis de la estatina empleada.
Además, la disminución del C-LDL obtenida con la coadministración de ZIENT^® con la menor dosis ensayada de cualquiera de las estatinas (10 mg) fue similar o mayor que la obtenida con la mayor dosis ensayada de la respectiva estatina administrada sola (tabla 2).

Tabla 2. Promedios de los porcentajes de cambio de la concentración plasmática calculada inicial de C-LDL obtenidos con ZIENT^® y estatinas

	Estudio con
	atorvastatina	simvastatina	prasvastatina	lovastatina
Placebo	+4	-1	-1	0
ZIENT® +	-20	-19	-20	-19
10 mg de
estatina	-37	-27	-21	-20
ZIENT® + 10 mg
de estatina	-53	-46	-34	-34
20 mg de
estatina	-42	-36	-23	-26
ZIENT® + 20 mg
de estatina	-54	-46	-40	-41
40 mg de
estatina	-45	-38	-31	-30
ZIENT® + 40 mg
de estatina	-56	-56	-42	-46
80 mg de
estatina	-54	-45	-	-
ZIENT® + 80 mg
de estatina	-61	-58	-	-
Datos conjuntos
con todas las
dosis de
estatina	-44	-36	-25	-25
Datos conjuntos
con todas
las dosis de
ZIENT® +
estatina	-56	-51	-39	-40

En un análisis conjunto de todas las dosis de ZIENT^® + estatina, ZIENT^® tuvo un efecto benéfico sobre el colesterol total, la Apo B, los triglicéridos y el C-HDL (tabla 3).

Tabla 3. Análisis conjunto de los promedios
de porcentaje de cambio de las concentraciones iniciales
de colesterol total, Apo B, triglicéridos y C-HDL

	Colesterol	Apo
	total	B	Triglicéridosa	C-HDL
ZIENT® +
atorvastatina	-41	-45	-33	+7
Atorvastatina
sola	-32	-36	-24	+4
ZIENT® +
simvastatina	-37	-41	-29	+9
Simvastatina
sola	-26	-30	-20	+7
ZIENT® +
pravastatina	-27	-30	-21	+8
Pravastatina
sola	-17	-20	-14	+7
ZIENT® +
lovastatina	-29	-33	-25	+9
Lovastatina
sola	-18	-21	-12	+4

^a Porcentaje medio de cambio

Agregando ZIENT^® al tratamiento inicial con una estatina: En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de ocho semanas de duración, 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con una estatina y cuya concentración de C-LDL no había llegado a la meta establecida en el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos (100 a 160 mg/dl, dependiendo de las características iniciales) fueron distribuidos al azar para recibir 10 mg diarios de ZIENT^® o un placebo, agregándolos a su tratamiento con la estatina.

Entre los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL durante el tratamiento con la estatina sola (~82%), al final del estudio el 72% de los que recibieron ZIENT^® sí la alcanzaron y únicamente el 19% de los que recibieron el placebo. En comparación con el placebo, ZIENT^® añadida al tratamiento previo con la estatina disminuyó el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumentó el C-HDL significativamente (tabla 4). Las disminuciones del C-LDL al añadir ZIENT^® ocurrieron con todas las estatinas.

El valor medio inicial de proteína C reactiva disminuyó 10% con la adición de ZIENT^® a la estatina, y 0% con la adición del placebo.

En un estudio multicéntrico doble ciego de 14 semanas se distribuyó al azar a 621 pacientes con hipercoles­terolemia que tenían más de 130 mg/dl de C-LDL y estaban tomando 10 mg diarios de atorvastatina para recibir 20 mg de atorvastatina o 10 mg de ZIENT^® además de los 10 mg de atorvastatina. La dosis diaria de atorvastatina se podía aumentar hasta los 80 mg en el grupo de la atorvastatina y hasta los 40 mg en el grupo de la atorvastatina más ZIENT^® en los pacientes que no llegaban a la meta de concentración de C-LDL (<100 mg/dl). El promedio inicial de C-LDL era de 187 mg/dl, y aproximadamente 60% de los pacientes tenían hiperco­lesterolemia familiar heterocigótica. Al final del estudio hubo una diferencia significativa en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL entre el grupo de atorvastatina más ZIENT^® (22%) y el grupo de monoterapia con atorvastatina (7%). En la semana 4 hubo una diferencia significativa en la disminución del C-LDL entre los pacientes que recibieron ZIENT^® + 10 mg de atorvastatina (-24%) y los que recibieron 20 mg de atorvastatina (-9%).

En el subgrupo de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se obtuvieron resultados similares en el porcentaje de los que alcanzaron la meta de C-LDL y en el porcentaje de disminución del C-LDL.

En un estudio de diseño similar en 100 pacientes con hipercolesterolemia que estaban tomando 20 mg diarios de simvastatina y no habían alcanzado la meta de C-LDL, la adición de 10 mg diarios de ZIENT^® al ajuste de la dosificación de simvastatina en comparación con sólo ese ajuste produjo beneficios similares a los observados en el estudio con atorvastatina descrito antes. Por ejemplo, hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL (27% con ZIENT^® + simvastatina y 3% con la simvastatina sola) y en el grado de disminución del C-LDL (24% con ZIENT^® + simvastatina y 11% con la simvastatina sola).

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio para determinar la eficacia de ZIENT^® en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica.

En ese estudio de 12 semanas, doble ciego y con distribución al azar, se incluyeron 50 pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercoles­terolemia familiar homocigótica, con o sin LDL-aféresis concomitante, que ya estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg diarios).

Se distribuyó al azar a los pacientes en tres grupos de tratamiento: Atorvastatina o simvastatina (40 mg diarios), 10 mg diarios de ZIENT^® más 40 mg diarios de atorvastatina o simvastatina, o 10 mg diarios de ZIENT^® más 80 mg diarios de atorvastatina o simvastatina. Los resultados se muestran en la tabla 5, administrado con atorvastatina (40 u 80 mg) o con simvastatina (40 u 80 mg), disminuyó significativamente el C-LDL en comparación con el aumento de la dosificación de simvastatina o de atorvastatina de 40 a 80 mg diarios.

Tabla 4: Promedios de respuesta a la adición de ZIENT^® al tratamiento previo con una estatina^a en pacientes con hipercolesterolemia (Promedios de porcentaje de cambio del valor inicial)

Tratamiento	N	C total	C-LDL	Apo B	TGb	C-HDL
Estatina previa + placebo	390	-2	-4 (-6 mg/dlc)	-3	-3	+1
Estatina previa + ZIENT®	379	-17	-25 (-36 mg/dlc)	-19	-14	+3

^a  Porcentaje de pacientes que recibieron cada estatina: Atorvastatina 40%, simvastatina 31%, otras 29% (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)

^b  Porcentaje medio de cambio del valor inicial

^c  Cambio del valor inicial de C-LDL (138 mg/dl en el grupo de estatina + ZIENT^® y 139 mg/dl en el grupo de estatina + placebo)

Tabla 5. Promedios de respuesta a ZIENT^® en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
(promedio del porcentaje de cambio del valor inicial)

Tratamiento (dosis diaria)	N	C-LDL
Atorvastatina (80 mg) o simvastatina (80 mg)	17	-7
ZIENT® + atorvastatina (40, 80 mg) o simvastatina (40, 80 mg)	33	-21
Análisis por subgrupos: ZIENT® + atorvastatina (80 mg)
o simvastatina (80 mg)	17	-27

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): Se hizo un estudio para determinar la eficacia de ZIENT^® en el tratamiento de la sitosterolemia homocigótica. En ese estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de ocho semanas se distribuyó al azar a 37 pacientes con sitosterolemia homocigótica para recibir 10 mg diarios de ZIENT^® (n=30) o el placebo (n=7). ZIENT^® disminuyó significativamente las concentraciones iniciales de los dos esteroles vegetales principales (21% el sitosterol y 24% el campesterol). En contraste, en los pacientes que recibieron el placebo aumentaron 4% el sitosterol y 3% el campesterol. En los pacientes tratados con ZIENT^® la disminución de los esteroles vegetales fue progresiva en el transcurso del estudio.

Las disminuciones del sitosterol y del campesterol fueron similares en los pacientes que tomaron ZIENT^® y secuestradores de ácidos biliares (n=8) y en los que no tomaron secuestradores de ácidos biliares (n=21).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase en el envase original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica, al Tel: 5728-4422

Reg. Núm. 580M2002, S. S. A.

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