Temodal®
Cápsulas
(Temozolomida)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada cápsula contiene:
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Temozolomida
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5 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 cápsula.
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Cada cápsula contiene:
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Temozolomida
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20 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 cápsula.
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Cada cápsula contiene:
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Temozolomida
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100 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 cápsula.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Las cápsulas de
TEMODAL® están indicadas en el tratamiento de pacientes con glioma maligno
recurrente, por ejemplo, glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico.
También está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con
melanoma metastásico avanzado.
Glioma: Los datos sobre
eficacia clínica de pacientes con glioblastoma multiforme (desempeño físico
según Karnofsky > 70), en progresión o recaída después de cirugía y
radioterapia, se basan en dos estudios clínicos. Un estudio no comparativo con
138 pacientes (29% habían recibido previamente quimioterapia), y el otro fue un
estudio aleatorizado de temozolomida y procarbazina en un total de 225
pacientes (67% habían recibido quimioterapia previa con nitrosureas).
En ambos estudios, el punto de
evaluación final fue la sobrevida libre de progresión (SLP) definida a través
de RMN o deterioro neurológico. En los estudios no comparativos, la SLP a 6
meses fue de 19%, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 2.1 meses, y
la mediana de sobrevida global, 5.4 meses. La tasa de respuesta basada en RMN
fue de 8%.
En el estudio aleatorizado, la SLP
a 6 meses fue significativamente mayor para temozolomida que para procarbazina
(21% vs 8%, respectivamente –x² p = 0.008), con mediana de SLP de 2.89 y
1.88 meses, respectivamente (log rank p = 0.0063). La mediana de sobrevida fue
de 7.34 y 5.66 meses para temozolomida y procarbazina, respectivamente (log
rank p = 0.33). A 6 meses, la proporción de pacientes que sobrevivieron fue
significativamente mayor en el brazo de temozolomida (60%) comparado con el
brazo de procarbazina (44%) (chi-cuadrada p = 0.019). Se encontró un beneficio
en pacientes con quimioterapia previa y con un Karnofsky de 80 o mejor.
Los datos en relación con el
deterioro neurológico favorecieron temozolomida sobre procarbazina, así como el
tiempo de deterioro de desempeño físico (Karnofsky mayor de 60 o decremento en
por lo menos 30 puntos). Las medianas de progresión con estos parámetros fueron
mayores para temozolomida y variaron de 0.7 a 2.1 meses (log rank p = < 0.01
a 0.03).
Astrocitoma anaplásico: En
un estudio fase II, global, prospectivo, multicéntrico sobre evaluación de
seguridad y eficacia de temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con
astrocitoma anaplásico (AA) en primera recaída, la sobrevida libre de
progresión a 6 meses fue 46%. La mediana de sobrevida libre de progresión fue
de 5.4 meses. La mediana de sobrevida global fue de 14.6 meses. La tasa de
respuesta, basada en la evaluación central fue de 35% (13 RC y 43 RP) para la
población con intento de tratamiento. Incluyendo 43 respuestas sostenidas, la
tasa de respuesta fue de 61%. La sobrevida libre de evento a 6 meses para la
población con intento de tratamiento fue de 44% con una mediana de sobrevida
libre de evento de 4.6 meses, la cual fue similar a los resultados para
sobrevida libre de progresión. La respuesta fue similar en la población
elegible histológicamente. El lograr respuesta objetiva radiológica o mantener
un estado libre de progresión se asoció fuertemente con una mejoría o mantenimiento
de la calidad de vida.
Melanoma metastásico: La
eficacia clínica de temozolomida se determinó en un estudio multicéntrico fase
III en pacientes con melanoma metastásico avanzado, o presentación inicial de
enfermedad metastásica. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo
para melanoma metastásico, y tampoco habían tenido metástasis cerebrales por
melanoma. Este fue un estudio pivote aleatorizado que comparó la eficacia de
temozolomida con el tratamiento estándar, dacarbazina (DTIC). El punto final
fue la sobrevida global. Los objetivos secundarios fueron la sobrevida libre
de progresión y tasa de respuesta.
Se reclutaron en total 305 pacientes con melanoma
metastásico avanzado (temozolomida: 156 pacientes, DTIC: 149 pacientes). Las
características demográficas y de la enfermedad estuvieron balanceadas en ambos
grupos de tratamiento.
La mediana de sobrevida global
para los pacientes tratados con temozolomida fue mayor, comparada con la de los
pacientes tratados con DTIC (7.7 vs 6.4 meses, respectivamente, p =
0.02). La sobrevida libre de progresión fue mayor estadísticamente
significativa (p = 0.012) con temozolomida (1.9 meses), comparado con DTIC
(1.5 meses). La tasa de respuesta global fue de 13.5% para temozolomida y
12.1% para DTIC, respectivamente.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética: La
farmacocinética de temozolomida se evaluó en detalle en humanos. La
concentración de temozolomida en el plasma alcanza un nivel máximo en un
intervalo de 0.33 a 2 horas (Tmáx) siguiendo una administración PO. La
concentración máxima en plasma está en el rango de 3.3 a 15.3 g/ml en una hora,
administrando de 100 a 215 mg/m² de temozolomida.
La eliminación es rápida en un
tiempo medio (t½) de 1.6 a 1.8 horas. Estos valores son remarcados consistentemente
entre los estudios clínicos y en subpoblaciones como son los pacientes
pediátricos. La proporción de temozolomida sin cambios recuperada de la orina
de las pacientes con cáncer se estima que es menor del 10% al 36% de la dosis
oral administrada. Estudios farmacocinéticos detallados revelan que las áreas
de plasma bajo la curva (AUC) para los metabolitos MTIC y AIC son en promedio
de 2.4% y 23% respectivamente, del plasma AUC para temozolomida. La eliminación
rápida de temozolomida reduce riesgos de toxicidad, debida a la acumulación en
el paciente.
Se investigó la influencia de
alimentos en la absorción oral de temozolomida. Administrando alimentos se
observó un efecto mínimo (< 10%) en la absorción de temozolomida.
Consecuentemente se recomienda ayunar una hora antes y después de la dosis.
Aun así, en pacientes que no han
ayunado, la absorción de temozolomida es rápida y tiene como resultado una
biodisponibilidad mayor al 90% de la dosis oral. Los estudios farmacocinéticos
han demostrado que la tasa de eliminación de temozolomida es independiente de
la dosis. Después de 5 días de dosis, no se observa acumulación del
medicamento. Esta propiedad, junto con la rápida eliminación de temozolomida,
reduce la toxicidad potencial por acumulación.
La temozolomida penetra
efectivamente la barrera hemato-encefálica en una variedad de animales. En
ratas, el medicamento alcanza una penetración del 35% al 39%, basado en el
radio cerebro-a-plasma AUC. El t½ de temozolomida en el cerebro es de 1.1 a 1.3
(similar a la tasa observada en plasma).
La penetración en el fluido
cerebrospinal (FCE) ha sido evaluada en monos Rhesus, modelo predictivo
de la farmacocinética FCE en humanos. En este modelo, la penetración fue
evaluada en aproximadamente 30%, basada en el radio cerebro-a-plasma AUC. En
suma, la penetración de temozolomida en el cerebro humano ha sido determinada
por tomografía de emisión de positrones (PET) en pacientes con astrocitomas de
alto grado.
En este estudio, la ingesta de
temozolomida fue alta en casos de tumores, no obstante una pobre perfusión, que
en tejidos cerebrales normales contralaterales, mientras que el tiempo de
residencia de temozolomida fue similar en ambos tejidos. Estos resultados
podrían tener implicaciones clínicas interesantes, ya que ellos proveen
evidencia directa de penetración preferencial de temozolomida en tumores
cerebrales en humanos.
Farmacodinamia: La eficacia antitumoral de
temozolomida fue comprobada en tumores murinos, temozolomida (40 a 100
mg/kg/día) prolongó significativamente la vida de roedores con leucemia o
linfoma por más del 50%. Temozolomida demostró una actividad antitumoral contra
tumores sólidos en murinos, incluyendo sarcoma, plasmacitoma, melanoma y en
carcinoma de pulmón de Lewis. Temozolomida demostró que interfiere con la
proteína quinasa C-dependiente de la fosforilación de la molécula de adhesión a
la célula-6-integrina. Este efecto parece reducir la unión dependiente de la
integrina fosforilada de las células cancerosas del tejido endotelial, minimizando
la ocurrencia de metástasis distantes.
La
eficacia antitumoral superior de temozolomida ha sido mejor demostrada en
ratones atímicos con ependimoma subcutáneo e intracraneal, meduloblastoma y
glioma de alto grado en adultos y niños. En estos injertos refractarios,
temozolomida retarda el crecimiento más efectivamente que la carmustina o la
procarbazina. El retardo del crecimiento fue determinado como el tiempo medio
requerido para que el injerto alcanzara cinco veces su volumen original. Temozolomida
también aumentó la vida media de los ratones injertados con tumores
refractarios, como en el glioma adulto D-54 MG, glioma en la niñez D-456 MG y
ependimoma D612 EP.
La
actividad antitumoral y el excelente perfil de seguridad de temozolomida fueron
demostrados en un estudio con ratones atímicos implantados subcutáneamente e
intracerebralmente con injertos tumorales derivados de astrocitoma y
glioblastomas humanos. En este estudio, una dosis no letal de temozolomida (400
mg/kg/día PO) produce una reducción mayor de crecimiento que una dosis de
carmustina (BCNU) (27 mg/kg/día) que fue letal para 10% de los animales (LD10).
Experimentos adicionales en roedores han demostrado que temozolomida puede
producir una regresión completa de algunos melanomas humanos, tumores de
ovario y tumores del colon, así como carcinoma de pecho y gliobastoma de
injertos SF-295 y SC-U251.
CONTRAINDICACIONES:
TEMODAL® está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones
de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC). TEMODAL® está
contraindicado para su uso durante el embarazo (véase Restricciones de uso
durante el embarazo y la lactancia). TEMODAL® está contraindicado en pacientes
con mielosupresión severa.
PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que tengan
vómito severo (grados 3 ó 4) pueden requerir de tratamiento antiemético antes
de iniciar el tratamiento con TEMODAL®.
Parámetros
de laboratorio: Antes de la administración se deben satisfacer los
siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ³ 1.5 x 109/l
y plaquetas ³ 100 x 109/l. Se debe realizar un recuento
sanguíneo completo en el día 22 (21 días después de administrarse la primera
dosis) o dentro de las 48 horas de tal fecha, y semanalmente hasta obtener un
RAN que haya sobrepasado 1.5 x 109/l
y un recuento de plaquetas que exceda 100 x 109/l. Si el valor de RAN cae a < 1.0 x 109/l o el de plaquetas es de < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, el
siguiente ciclo debe reducirse en un nivel posológico. Los niveles posológicos
incluyen 100 mg/m², 150 mg/m² y
200 mg/m². La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m².
Uso
en pacientes con alteración de la función hepática o renal: Los parámetros
farmacocinéticos fueron comparables en los pacientes con función hepática normal
y en aquéllos con alteración leve o moderada de la función hepática. No existen
datos disponibles de la administración de TEMODAL® a pacientes con disfunción
hepática severa (clase III de Child) o con disfunción renal. Basados en los
parámetros farmacocinéticos de temozolomida es poco probable que se requiera
reducción de las dosis en pacientes con disfunción hepática o renal severa.
Sin embargo, se debe tener cuidado cuando se administre TEMODAL® a estos
pacientes.
Uso
pediátrico:
Glioblastoma
multiforme: No se cuenta con experiencia clínica con el uso de TEMODAL® en
niños menores de 3 años. Existe experiencia limitada en niños mayores de 3 años
con glioma.
Melanoma: No hay experiencia clínica en pacientes
menores de 18 años.
Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos
(mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y
trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Mantener este
medicamento fuera del alcance de los niños.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se
realizaron estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en
ratas y conejos que recibieron 150 mg/m², se demostraron teratogénesis y/o
toxicidad fetal. Por consiguiente, TEMODAL® no debe administrarse a mujeres embarazadas.
Si se utiliza durante el embarazo, deberá informársele a la paciente los
riesgos potenciales para el feto. Debe aconsejarse a las mujeres con potencial
de gestar que eviten el embarazo mientras reciban TEMODAL® y durante los seis
meses posteriores a la suspensión del tratamiento con el agente. No se sabe si
TEMODAL® se excreta en la leche humana, por lo que TEMODAL® no debe ser
administrado a madres que amamantan.
Pacientes varones: Los hombres que toman TEMODAL®
también deben usar un método de anticoncepción eficaz. Temozolomida puede tener
efectos genotóxicos. Por lo tanto, los varones en tratamiento con temozolomida
deben ser informados de evitar paternidad durante y hasta en los siguientes
seis meses de tratamiento, se les debe informar la posibilidad de
criopreservación de esperma previo al tratamiento debido a la posibilidad de
infertilidad irreversible secundario al tratamiento con temozolomida.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: En los estudios
clínicos, los efectos indeseables que ocurrieron con mayor frecuencia fueron
trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómito (36%).
Estos efectos normalmente fueron grado 1 ó 2 (leves a moderados en severidad) y
se pudieron controlar fácilmente con tratamiento antiemético. La incidencia de
náusea y vómito severos fue de 4%.
Otros eventos adversos que ocurren con frecuencia son fatiga
(22%), constipación (17%) y cefalea (14%). También se ha informado de anorexia
(11%), diarrea (8%), rash, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Otras
comunicaciones menos frecuentes (2 a 5%) en orden descendiente de frecuencia
fueron dolor abdominal, dolor, vértigo, pérdida de peso, malestar, disnea,
rigidez, prurito, dispepsia, alteraciones del gusto, parestesias y petequias.
Durante la comercialización de TEMODAL® muy raramente se han reportado
reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. También se han observado muy rara
vez casos de eritema multiforme.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Puede
administrarse tratamiento antiemético antes o después de la administración de
TEMODAL®.
La administración de TEMODAL® con ranitidina o con las
comidas no causó alteraciones clínicamente significativas en la extensión de la
absorción de TEMODAL®. La administración concomitante de dexametasona, proclorperacina,
fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas de receptores de H2 o fenobarbital, no alteró la depuración
de TEMODAL®. El uso de TEMODAL® en combinación con otros agentes alquilantes
puede aumentar la probabilidad de que ocurra mielodepresión. La administración
concomitante con ácido valproico se asoció con un discreto, pero estadísticamente
significativo decremento en la depuración de temozolomida.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se
documentó trombocitopenia grados 3 ó 4 y neutropenia en 19% y 17%,
respectivamente, de los pacientes con glioma, y de 20% y 22%, respectivamente,
de los pacientes con melanoma metastásico. Esto condicionó hospitalización y/o
suspensión de TEMODAL® en 8% y 4%, respectivamente, de los pacientes con
glioma, y en 3% y 1.3%, respectivamente de los pacientes con melanoma. La
mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos), con
nadir entre los días 21 y 28, la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas.
No existió evidencia de mielosupresión acumulada. Pancitopenia, leucopenia, y
anemia también han sido reportadas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han reportado a la fecha.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Pacientes adultos: En
pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL® se administró por
vía oral a una dosis de 200 mg/m² una vez al día por 5 días, en ciclos de 28
días. Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis
inicial es de 150 mg/m² una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a
200 mg/m² diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
sea de ³ 1.5 x 109/l y el de plaquetas de ³ 100 x 109/l
en el día 1 del siguiente ciclo oral a una dosis de
200 mg/m² una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días.
Los pacientes pediátricos:
En pacientes mayores de 3 años, temozolomida se administra por vía oral a dosis
de 200 mg/m² una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Los pacientes
pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis
inicial de 150 mg/m² una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m²
una vez al día en el ciclo siguiente, si no se observa toxicidad hemática.
El tratamiento puede continuarse
hasta que ocurra progresión de la enfermedad, por un máximo de 2 años.
TEMODAL® debe administrarse en
ayuno, por lo menos una hora antes de los alimentos. Debe administrarse
tratamiento antiemético antes de la ingesta de TEMODAL®. Si se presenta vómito
después de la administración de la dosis, no debe administrarse otra dosis del
medicamento.
TEMODAL® Cápsulas no deben abrirse
o masticarse; deben ingerirse con un vaso lleno de agua. Si se daña alguna
cápsula, evite contacto del polvo con la piel o mucosas.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han tomado hasta 1,000 mg/m² en forma de una
sola dosis, observándose solamente los efectos previstos de neutropenia y
trombocitopenia. En caso de una sobredosis, se recomienda realizar una
evaluación hemática e instituir medidas de apoyo generales, según se requieran.
PRESENTACIONES: Caja de cartón con un frasco de vidrio ámbar con
5, 10 y 20 cápsulas de 5, 20 y 100 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
25°C y en un lugar seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Reg. Núm. 210M99, S. S. A.
IEAR-209742/2001
