INFORMACIÓN
REVISADA
Zestoretic®
Tabletas
(Lisinopril/hidroclorotiazida)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Lisinopril
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20 mg
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Hidroclorotiazida
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12.5
mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión esencial, en pacientes
en los que el tratamiento combinado es apropiado.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: ZESTORETIC® es un producto combinado de dosis fija
que contiene lisinopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
(ECA) e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. Ambos componentes tienen
modo de acción complementario y ejercen un efecto antihipertensivo aditivo.
La administración
concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto
sobre la biodisponibilidad de cada fármaco. La tableta combinada es bioequivalente
a la administración concomitante de estas entidades separadas.
Lisinopril: Después de la administración oral de lisinopril,
las concentraciones séricas pico aparecen dentro de las siguientes siete horas.
En dosis múltiple lisinopril tiene una vida media de acumulación efectiva de
12.6 h. El decremento de las concentraciones séricas demuestra una fase
terminal prolongada que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase
terminal probablemente representa la unión saturable de la enzima convertidora
de angiotensina (ECA) y no es proporcional a la dosis. Aparentemente,
lisinopril no se une a otras proteínas séricas.
La insuficiencia renal disminuye la eliminación de lisinopril,
que es excretado vía renal, pero esta disminución es clínicamente importante
sólo cuando la tasa de filtración glomerular es menor a 30 ml/min. Los
pacientes de mayor edad tienen niveles sanguíneos más elevados y valores más
altos para el área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática que con
respecto a los pacientes más jóvenes. Lisinopril puede ser eliminado por
diálisis.
Basados en estudios de recuperación en orina, la absorción
promedio de lisinopril es de aproximadamente 25%, con una variabilidad
inter-paciente (6-60%) en todas las dosis probadas (5-80 mg).
Lisinopril no se metaboliza y el medicamento absorbido es
excretado completamente sin cambios por la orina. La absorción de lisinopril no
es afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal.
Los estudios en ratas indican que lisinopril cruza
pobremente la barrera hematoencefálica.
Hidroclorotiazida: Cuando los niveles plasmáticos han
sido seguidos por 24 horas, la vida media plasmática varía entre 5.6 y 14.8
horas. Al menos 61% de la dosis es eliminada sin cambio dentro de 24 horas.
Después de la administración oral de hidroclorotiazida la diuresis se inicia a
las dos horas, llega al máximo en cuatro horas y permanece de seis a 12 horas.
Lisinopril es un inhibidor dipeptidasa peptidilo. Inhibe a
la ECA que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor
angiotensina II, la cual también estimula la secreción de aldosterona por la
corteza adrenal. La inhibición de la ECA produce una disminución de la
actividad vasopresora y reduce la secreción de aldosterona. Esta última puede
resultar en un incremento en la concentración de potasio sérico.
Mientras que el mecanismo
a través del cual lisinopril disminuye la presión sanguínea se cree que es la
supresión primaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril es
antihipertensivo incluso en pacientes con renina baja. La ECA es idéntica a
cinasa II, una enzima que degrada bradicinina. Permanece sin aclararse si el
incremento en los niveles de bradicinina, un potente péptido vasodilatador,
juega un papel importante en el efecto terapéutico de lisinopril.
Hidroclorotiazida
es un agente diurético y antihipertensivo. Afecta el mecanismo renal tubular
distal de la reabsorción de electrólitos e incrementa la excreción de sodio y
cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede estar
acompañada de alguna pérdida de potasio y bicarbonato. El mecanismo del efecto
antihipertensivo de las tiazidas es desconocido. Generalmente, las tiazidas no
afectan la presión sanguínea.
Cuando se
combina con otros agentes antihipertensivos puede presentarse disminución
adicional de la presión arterial.
CONTRAINDICACIONES: ZESTORETIC® está contraindicado en el embarazo, ya
que lisinopril atraviesa la barrera placentaria (véase Restricciones de uso
durante el embarazo y la lactancia). ZESTORETIC® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a
cualquier componente de este producto, en pacientes con antecedentes de edema
angioneurótico relacionado con el tratamiento previo con un inhibidor de la
ECA, en pacientes con angioedema hereditario o idiopático y en pacientes con
anuria. ZESTORETIC® está
contraindicado en pacientes hipersensibles a otros medicamentos derivados de
sulfonamida. No se utilizará ZESTORETIC®
como terapéutica inicial en ningún paciente que padece insuficiencia renal.
PRECAUCIONES GENERALES:
Hipotensión y desequilibrio
hidroelectrolítico: Como ocurre con cualquier tratamiento antihipertensivo,
algunos pacientes pueden presentar hipotensión sintomática. Este efecto se ha
observado rara vez en pacientes hipertensos no complicados, pero hay mayor
posibilidad de que ocurra en presencia de desequilibrio hidroelectrolítico; por
ejemplo, hipovolemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o
hipocaliemia y puede presentarse como resultado de un tratamiento diurético
previo, restricción dietética de sal, diálisis, o durante diarrea intercurrente
o vómito. En estos pacientes se realizarán determinaciones periódicas de
electrólitos séricos a intervalos apropiados. El inicio de la terapia y el
ajuste de la dosis deberá monitorearse bajo estrecha supervisión médica en
pacientes con mayor riesgo de hipotensión sintomática.
Se debe proceder con consideración
especial cuando se administre el tratamiento a pacientes con enfermedad
cardiaca isquémica o cerebrovascular, ya que un descenso excesivo de la
presión arterial puede resultar en un infarto del miocardio o en un accidente
cerebrovascular.
Si se presenta hipotensión, se
colocará al paciente en posición supina, y si es necesario, deberá
administrarse una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta
hipotensora pasajera no es contraindicación para las dosis posteriores. Después
de la restauración del volumen y presión arterial efectivos, la reinstitución
del tratamiento a una dosis reducida puede ser posible, o se puede usar
cualquiera de los componentes por sí solos.
Como con otros vasodilatadores,
ZESTORETIC® deberá ser
administrado con precaución a pacientes con estenosis aórtica o miocardiopatía
hipertrófica.
Función renal afectada: Las
tiazidas, pueden no ser diuréticos apropiados para utilizar en pacientes con
insuficiencia renal y son ineficaces con depuración de creatinina £ 30 ml/min (insuficiencia renal moderada o
severa). ZESTORETIC® no debe
ser administrado a pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina £ 80 ml/min) hasta que el ajuste en la dosis
de los componentes individuales alcance las dosis presentes en la combinación
terapéutica de la tableta.
Algunos hipertensos que no
presentaban signos de insuficiencia renal preexistente, desarrollaron aumentos
pasajeros de urea sanguínea y de creatinina sérica, generalmente de carácter
menor, cuando se administra lisinopril junto con un diurético. Si ocurre esto
durante el tratamiento con ZESTORETIC®
se suspenderá la combinación. Puede ser posible la reinstitución del
tratamiento a dosis reducidas o cualquiera de sus componentes puede ser
administrado en forma separada a dosis apropiadas.
En algunos pacientes con estenosis
bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en riñón único, la
administración de inhibidores de la ECA produjo aumentos de urea sanguínea y de
creatinina sérica, reversibles al suspender el tratamiento. Esto es más
probable en pacientes con insuficiencia renal. Si la hipertensión renovascular
está también presente, existe un riesgo mayor de hipotensión severa e
insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento deberá iniciarse bajo
estrecha supervisión médica con dosis bajas y cuidadoso ajuste de la dosis. En
virtud de que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor de contribución
a lo anterior, la función renal deberá monitorearse durante las primeras
semanas de inicio del tratamiento.
Enfermedad hepática: Se
tendrá precaución al usar tiazidas en pacientes con función hepática
comprometida o con enfermedad hepática progresiva, ya que alteraciones menores
del balance hidroelectrolítico pueden precipitar coma hepático.
Cirugía/anestesia: En pacientes sometidos a cirugía
mayor o durante anestesia con agentes que produzcan hipotensión, lisinopril
puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación
compensatoria de renina.
Si se presenta hipotensión debida
a este mecanismo, se puede corregir mediante expansores de volumen.
Efectos metabólicos y endocrinos: El tratamiento con
tiazidas puede afectar la tolerancia a glucosa. Puede ser necesario ajustar la
dosis de agentes antidiabéticos, incluyendo insulina (véase Alteraciones en los
resultados de pruebas de laboratorio).
Hipersensibilidad/edema angioneurótico: El edema
angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe,
fue comunicado pocas veces en pacientes tratados con inhibidores de la ECA,
incluyendo lisinopril. En estos casos se debe suspender rápidamente la
administración de lisinopril y se debe instituir un monitoreo apropiado para
asegurar la completa desaparición de los síntomas, antes de dar de alta al
paciente. En las circunstancias en que el edema se localiza en cara y labios,
la situación suele resolverse sin tratamiento, aunque se ha encontrado de
utilidad el uso de antihistamínicos para aliviar los síntomas.
El edema angioneurótico asociado a edema laríngeo puede ser
fatal. Cuando hay afectación de lengua, glotis o laringe capaz de producir
obstrucción de vías aéreas, deberá administrarse rápidamente una terapia
apropiada, la cual puede incluir la administración de adrenalina y/o el
mantenimiento de las vías respiratorias libres del paciente. El paciente deberá
estar bajo estrecha supervisión médica hasta el mejoramiento de los síntomas.
En pacientes con una historia de edema angioneurótico no
relacionado a terapia con inhibidores de la ECA, puede existir un mayor riesgo
de edema angioneurótico al estar tomando un inhibidor de la ECA (véase
Contraindicaciones).
En pacientes que reciben tiazidas, pueden ocurrir reacciones
de sensibilidad, con o sin historia de alergia o asma bronquial. Se han
comunicado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico
con el uso de tiazidas.
Desensibilización: Los pacientes que están recibiendo
inhibidores de la ECA durante tratamiento de desensibilización (veneno de
himenóptero) han presentado reacciones anafilactoides. En estos pacientes,
estas reacciones han sido evitadas cuando los inhibidores de la ECA han sido
suspendidos temporalmente,
pero éstas pueden reaparecer con una reexposición inadvertida.
Pacientes en hemodiálisis: El uso de ZESTORETIC® no está indicado en pacientes que
requieren diálisis por insuficiencia renal.
Se han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes
bajo ciertos procedimientos de hemodiálisis (membranas de alto flujo AN 69) y
tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA. En estos pacientes se
deberá tener en cuenta la alternativa de emplear una membrana de diálisis
diferente o el empleo de otra clase de antihipertensivos.
Tos: Ha sido reportada con el uso de inhibidores de
la ECA; ésta se caracteriza por ser persistente, no productiva y desaparece al
suspender la terapia. La tos inducida por inhibidores de la ECA deberá ser
considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No se
administre durante el embarazo. Cuando se detecte embarazo en pacientes que
estén tomando lisinopril, éste deberá ser suspendido de inmediato a menos que
su uso se considere esencial para la vida de la madre.
No se recomienda el empleo
rutinario de diuréticos en mujeres embarazadas sanas, ya que expone tanto a la
madre como al feto a riesgos innecesarios, incluyendo ictericia fetal o
neonatal, trombocitopenia y otras posibles reacciones adversas que han ocurrido
en el adulto.
Si
lisinopril es usado durante el embarazo, la paciente debe ser advertida de los
potenciales riesgos para el feto. En aquellos casos raros en donde su uso
durante el
embarazo ha sido considerado como esencial, se deben practicar exámenes
ultrasonográficos periódicos para analizar el ambiente intraamniótico. Si se
detecta oligohidramnios, lisinopril deberá ser suspendido a menos que se
considere esencial para la vida de la madre. Tanto los pacientes como los
médicos deben saber que puede no presentarse oligohidramnios sino hasta que el
feto presente daños irreversibles.
Los
recién nacidos de madres que hayan tomado lisinopril deberán ser vigilados de
manera cercana por la posibilidad de hipotensión, oliguria e hipercaliemia.
Lisinopril, que cruza la barrera placentaria, ha sido removido de la circulación
neonatal por diálisis peritoneal con cierto beneficio clínico y teóricamente
puede ser removido por transfusión. No hay experiencia para remover
hidroclorotiazida, que cruza la barrera placentaria a partir de la circulación
neonatal.
Lactancia:
No se sabe si lisinopril se elimina en la leche humana; sin embargo,
aparecen tiazidas en la leche humana. Debido al potencial de reacciones serias
debidas a hidroclorotiazida en niños lactantes, se ha de tomar la decisión de
si se ha de suspender la alimentación materna o suspender ZESTORETIC®, teniendo en cuenta la importancia de la
medicación para la madre.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: ZESTORETIC® suele tolerarse bien. En los estudios
clínicos, los efectos indeseables fueron generalmente ligeros y pasajeros, y la
mayor parte de las veces no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.
Los efectos colaterales observados se limitaron a los comunicados previamente
con lisinopril e hidroclorotiazida. El efecto colateral más común fue mareo,
que responde generalmente reduciendo la dosis y pocas veces se requirió la
suspensión del tratamiento.
Otros
efectos colaterales menos frecuentes fueron cefalea, tos seca, fatiga e
hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática.
Menos
comunes fueron diarrea, náusea, vómito, boca seca, erupción cutánea, gota,
palpitaciones, malestar en el pecho, calambres y debilidad muscular,
parestesia, astenia e impotencia.
Hipersensibilidad/edema
angioneurótico: El edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios,
lengua, glotis y/o laringe ha sido comunicado pocas veces (véase Precauciones
generales). En muy raras ocasiones, se ha reportado angioedema intestinal.
Se ha
reportado un complejo sintomático el cual puede incluir una o más de las
siguientes reacciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos
antinucleares positivos, eritrosedimentación elevada, eosinofilia y
leucocitosis, rash, fotosensibilidad, u otras manifestaciones dermatológicas.
Otros
efectos colaterales comunicados con los componentes individuales y que pueden
ser efectos colaterales potenciales de ZESTORETIC® son:
Hidroclorotiazida:
Anorexia, irritación gástrica, estreñimiento, ictericia (colestásica
intrahepática), pancreatitis, sialadenitis, vértigo, xantopsia, leucopenia,
agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, púrpura,
fotosensibilidad, urticaria, angeítis necrotizante (vasculitis cutánea),
fiebre, trastornos respiratorios incluyendo broncospasmo, neumonitis y edema
pulmonar, reacciones anafilácticas, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia,
desequilibrio hidroelectrolítico incluyendo hiponatremia, espasmo muscular,
inquietud, visión borrosa pasajera, insuficiencia renal, disfunción renal y
nefritis intersticial.
Lisinopril:
Se ha presentado infarto del miocardio o accidente cerebrovascular
posiblemente secundario a excesiva hipotensión en pacientes de alto riesgo,
taquicardia, dolor abdominal e indigestión, alteraciones del humor, confusión
mental y vértigo; como con otros inhibidores de la ECA, se han reportado
alteraciones del gusto y del sueño, broncospasmo, rinitis, sinusitis, alopecia,
urticaria, diaforesis, prurito, psoriasis y desórdenes de la piel severos
(incluyendo pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson
y eritema multiforme), hiponatremia, uremia, oliguria/anuria, disfunción
renal, insuficiencia renal aguda, pancreatitis, hepatitis (hepatocelular o
colestásica) e ictericia. En raras ocasiones se ha reportado anemia
hemolítica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Litio: Generalmente, no se usará litio junto con
diuréticos o inhibidores de la ECA. Diuréticos e inhibidores de la ECA reducen
la depuración renal de litio y añaden un alto riesgo de toxicidad por éste.
Referirse a la información para prescribir de preparados de litio antes de
utilizarlos.
Potasio sérico: El efecto de pérdida de potasio de
diuréticos tiazídicos se atenúa generalmente mediante el efecto conservador de
potasio que tiene lisinopril. El uso de suplementos de potasio, de agentes
ahorradores de potasio o de sustitutos que contienen sales de potasio,
particularmente en pacientes con insuficiencia de la función renal, pueden
conducir al aumento significativo de potasio sérico. Si se considera apropiado
el uso conjunto de ZESTORETIC®
y cualquiera de esos agentes, deberán utilizarse con precaución y con monitoreo
frecuente de potasio sérico.
Otros agentes: Indometacina puede disminuir la
eficacia antihipertensiva de hidroclorotiazida y lisinopril, administrados
concomitantemente. En algunos pacientes con función renal comprometida quienes
han sido tratados con drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAIDs), la
coadministración de lisinopril puede resultar en deterioro de la función renal.
Las tiazidas pueden aumentar la respuesta a tubocuranina.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los efectos colaterales de
laboratorio raramente tuvieron importancia clínica. Ocasionalmente se
observaron casos de hiperglucemia, hiperuricemia e hiper o hipocaliemia. Se
vieron casos de aumentos menores y pasajeros de nitrógeno ureico sanguíneo y
creatinina sérica en pacientes sin evidencia de insuficiencia renal
preexistente; si éstos persisten, suelen ser reversibles al suspender la
administración de ZESTORETIC®.
Se han comunicado frecuentemente pequeños descensos de hemoglobina y del
hematócrito, pero raramente tuvieron importancia clínica a menos que coexistan
otras causas de anemia. Raramente ocurrieron elevaciones de enzimas hepáticas
y/o bilirrubina sérica, pero no se estableció ninguna relación causal con
ZESTORETIC®.
Las
tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y ocasionar una
ligera elevación intermitente de calcio sérico. La hipercalcemia acentuada
puede constituir evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Se deben suspender
las tiazidas antes de realizar pruebas de función paratiroidea.
Los
aumentos de niveles de colesterol y triglicéridos se pueden asociar al
tratamiento con diuréticos tiazídicos.
En
algunos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia
y/o gota; sin embargo, lisinopril puede aumentar ácido úrico urinario y atenuar
el efecto hiperuricémico de hidroclorotiazida.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El uso de
inhibidores de la ECA puede causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal
cuando se administra a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer
trimestre. El uso de inhibidores de la ECA durante este periodo se ha asociado
con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, daño renal, hipercaliemia
y/o hipoplasia craneala. Oligohidramnios, que probablemente representa una
insuficiencia en la función renal del feto, puede provocar contracturas de las
extremidades, deformaciones craneofaciales y falta de desarrollo pulmonar.
Estos efectos adversos para el embrión y el feto no parecen ser el resultado de
la exposición intrauterina a inhibidores de la ECA, limitada al primer
trimestre.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Hipertensión esencial: La dosis
usual es de una tableta administrada una vez al día y de preferencia a la misma
hora. Si el efecto terapéutico no puede alcanzarse en un periodo de 2 a 4
semanas, la dosis puede ser aumentada a dos tabletas administradas en una sola
toma al día.
Dosis en insuficiencia renal: ZESTORETIC® no debe ser usado como terapia inicial
en pacientes con insuficiencia renal. Las tiazidas no son diuréticos apropiados
en pacientes con insuficiencia renal y carecen de efecto cuando los valores de
depuración de creatinina son
£ 30 ml/min (insuficiencia renal moderada o severa). Se puede utilizar
ZESTORETIC® en pacientes con
depuración de creatinina > 30 y < 80 ml/min, pero sólo después de la
titulación de los componentes individuales. La dosis inicial de lisinopril recomendada
en la insuficiencia renal leve, cuando se utiliza en forma individual, es de 5
a 10 mg.
Terapéutica
diurética previa: Puede presentarse hipotensión sintomática después de una
dosis inicial de ZESTORETIC®;
esto es más común en pacientes con hipovolemia y/o hiponatremia como resultado
de una terapéutica diurética previa. El tratamiento diurético se suspenderá dos
o tres días antes del comienzo del tratamiento con ZESTORETIC®. Si esto no fuese posible, se comenzará
el tratamiento con 5 mg de lisinopril.
Uso
pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños.
Uso
en pacientes de edad avanzada: En estudios clínicos se demostró que la
eficacia y tolerabilidad de lisinopril e hidroclorotiazida, administrados
concomitantemente, fue similar tanto en pacientes hipertensos de edad avanzada
como en los jóvenes. Lisinopril a una dosis desde 20 a 80 mg por día fue
igualmente eficaz en personas de edad avanzada (65 años o más) que en pacientes
hipertensos jóvenes. En pacientes de edad avanzada, la monoterapia con
lisinopril fue tan eficaz en cuanto a reducir la presión arterial diastólica,
como la monoterapia con hidroclorotiazida o con atenolol. En estudios clínicos
se demostró que la edad no afecta la tolerabilidad de lisinopril.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: No existe información específica en cuanto a la
sobredosis con ZESTORETIC®. El
tratamiento es sintomático y de soporte. Se suspenderá el tratamiento con
ZESTORETIC® y se observará al
paciente cuidadosamente. Las medidas sugeridas incluyen inducción de vómito y/o
lavado gástrico si la ingestión es reciente, y corrección de la deshidratación,
desequilibrio hidroelectrolítico e hipotensión por los procedimientos
establecidos.
Lisinopril:
Las situaciones más comunes de sobredosis la constituyen la hipotensión, la
alteración de electrólitos y daño renal, para la cual el tratamiento sería la
infusión intravenosa de solución salina normal. El lisinopril puede retirarse
de la circulación general mediante hemodiálisis.
Hidroclorotiazida:
Los signos y síntomas más comunes que se observan son los causados por la
disminución electrolítica (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y
deshidratación como resultado de la diuresis excesiva. Si también se administró
digital, la hipocaliemia puede acentuar las arritmias cardiacas.
PRESENTACIONES: Caja con 14 y 28 tabletas
con 20 mg/12.5 mg o 20 mg/25 mg en envase de burbuja calendarizado.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se use en el embarazo ni la lactancia. Las mujeres que
tomen este medicamento durante el segundo y tercer trimestre del embarazo
corren el riesgo de causar un daño
importante al feto, que incluye falla del riñón y deformidad de cara o cráneo.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
Hecho en México por:
ASTRAZENECA, S. A. de
C. V.
Bajo licencia de:
AstraZeneca UK Limited
Reg. Núm. 159M90, S.
S. A. IV
JEAR-112223/RM2002
