Totelle*
Grageas
(Estradiol/trimegestona)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada GRAGEA
contiene:
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17ß-estradiol
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1 mg
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Trimegestona
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0.125 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 gragea.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal.
Tratamiento de síntomas
vasomotores de moderados a severos asociados con la menopausia.
Tratamiento de atrofia vulvar y
vaginal.
Prevención de osteoporosis.
La terapia de reemplazo hormonal
(TRH) no deberá iniciarse o continuarse para prevenir la cardiopatía coronaria
(véase Precauciones generales).
Los beneficios y riesgos de la TRH
siempre deberán sopesarse cuidadosamente, incluyendo la consideración de la
aparición de riesgos conforme se continúe la terapia (véase Farmacocinética y
farmacodinamia). En particular, cuando se considere el uso de TRH en mujeres
sin síntomas menopáusicos, o para uso a largo plazo, deberían considerarse
tratamientos alternativos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacodinámicas:
17ß-estradiol: El
ingrediente activo, 17ß-estradiol sintético, es química y biológicamente
idéntico al estradiol humano endógeno.
Sustituye la pérdida de la
producción de estrógenos después de la menopausia y alivia los síntomas
menopáusicos. El estradiol previene la pérdida ósea que sigue a la menopausia o
la ooforectomía.
Trimegestona: La
trimegestona es un progestágeno 19-norpregnano, con una afinidad in vitro
por el receptor de progestágenos de cerca de 6 veces la de la progesterona. La
trimegestona in vivo no tiene actividad significativa androgénica,
estrogénica, mineralocorticoide, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Ya que el estradiol promueve el
crecimiento del endometrio, el estradiol sin oposición aumenta el riesgo de
hiperplasia endometrial y cáncer.
La trimegestona reduce el riesgo
inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas.
Información clínica con TOTELLE*:
Se alcanzó alivio de los síntomas
menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.
Del ciclo 6 en adelante, ocurrió
amenorrea en al menos 81% de las mujeres y hasta 94% en el segundo año de
tratamiento.
Propiedades farmacocinéticas:
17ß-estradiol: Luego de la
administración oral de 1 mg de estradiol micronizado, ocurre una rápida
absorción del tracto gastrointestinal.
El 17ß-estradiol presenta un
extenso metabolismo de primer paso en el hígado y en el intestino delgado, y
alcanza concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 14 a 72 pg/ml
dentro de las 4 a 8 horas después de una dosis única.
Los estrógenos se excretan principalmente
en la orina en una forma biológicamente inactiva; también se excretan en la
bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática).
Tras la administración repetida de
1 mg de 17ß-estradiol, la concentración plasmática media es aproximadamente de
50 pg/ml con concentraciones plasmáticas mínimas de 20 pg/ml.
No hubo alteraciones en la
farmacocinética del 17ß-estradiol cuando se coadministró con trimegestona. El
17ß-estradiol se une altamente a proteínas plasmáticas, principalmente la
albúmina (98%).
El metabolismo del 17ß-estradiol
ocurre principalmente en el hígado y el intestino, pero también en órganos
blanco (target) e implica la formación de metabolitos menos activos o
inactivos, incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos y
glucurónidos de estrógenos.
Trimegestona: Después de la
administración de dosis orales únicas en ayunas de 0.125 mg a mujeres postmenopáusicas,
la trimegestona se absorbe rápida y completamente, con concentraciones
plasmáticas máximas de 2 a 5 ng/ml que se alcanzan en 30 minutos. La biodisponibilidad
absoluta después de la administración oral es aproximadamente de 100%.
La vida media terminal de
eliminación es aproximadamente de 17 horas (intervalo de 7 a 37 horas). La
farmacocinética de trimegestona es proporcional a la dosis dentro del
intervalo de 0.0625 a 1 mg. Tras la administración repetida de 0.125 mg una vez
al día, el estado de equilibrio se alcanza en la tercera dosis con
concentraciones promedio cercanas a 0.5 ng/ml y concentraciones plasmáticas
mínimas de 0.2 ng/ml.
La farmacocinética de la
trimegestona tras la administración repetida puede predecirse a partir de la
farmacocinética de dosis única.
Tanto la trimegestona como su
principal metabolito, sulfato de trimegestona, se unen en gran medida a las
proteínas plasmáticas humanas (98%). La unión es constante e insaturable sobre
el promedio de las concentraciones alcanzadas después de la administración de
las dosis empleadas en los estudios clínicos. El volumen de distribución en
estado de equilibrio después de la administración intravenosa es de 1.8 l/kg.
La trimegestona es altamente
metabolizada. La principal ruta metabólica es la sulfoconjugación; según datos in
vitro, una vía secundaria menor es la oxidación por la vía de la isoenzima
CYP3A4.
El sulfato de trimegestona alcanza
concentraciones plasmáticas diez veces mayores y una vida mayor (30 horas) que
las de trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad de unión por el
receptor de progestágenos de
la trimegestona.
En el plasma, el sulfato de
trimegestona es el principal componente en el ABC (área cajo la curva) después
de una dosis oral única (aproximadamente 55%). La trimegestona intacta
constituye aproximadamente 8% en el ABC, mientras que los metabolitos
glucurónido de trimegestona y 1- y 6-hidroxilados constituyen juntos
aproximadamente 5% en el ABC.
Posterior a la administración oral
de la trimegestona radiomarcada, 38% de la dosis se excreta en la orina y 54%
en las heces. No se detecta trimegestona intacta en la orina.
No se observó ninguna diferencia en
los parámetros farmacocinéticos de 17ß-estradiol, trimegestona y sulfato de
trimegestona en mujeres mayores (> 65 años) comparadas con mujeres
posmenopáusicas más jóvenes.
En mujeres con disfunción renal
leve a moderada (depuración de creatinina > 30 ml/min/1.73 m2) no se observó ningún efecto sobre las
concentraciones plasmáticas de 17ß-estradiol, trimegestona y sulfato de
trimegestona. En mujeres con disfunción renal grave (depuración de creatinina
> 30 ml/min/1.73 m2) los
datos son escasos pero indican un aumento en las concentraciones plasmáticas de
estradiol y sulfato de trimegestona.
No se han realizado estudios
farmacocinéticos en mujeres con hepatopatía.
CONTRAINDICACIONES:
Antecedentes, diagnóstico o sospecha de cáncer de mama.
Neoplasia estrogenodependiente
confirmada o sospechada (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).
Presencia activa o antecedentes de
tromboembolia venosa confirmada (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
Enfermedad tromboembólica arterial
activa o reciente
(por ejemplo, accidente vascular cerebral, infarto del miocardio).
Disfunción o enfermedad hepática en
las cuales las pruebas de función hepática no hayan vuelto a la normalidad.
Embarazo conocido o sospechado
(véase Precauciones generales).
Sangrado genital anormal no
diagnosticado.
TOTELLE* no debe ser utilizado en
pacientes con hipersensibilidad a sus ingredientes.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Exploración física: Antes de
iniciar o reiniciar la TRE/TRH deberá realizarse una historia clínica completa
con antecedentes personales y familiares completa que incluya una exploración
física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y
advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse un
embarazo.
Durante el tratamiento, se
recomiendan revisiones periódicas adaptadas en frecuencia y naturaleza a cada
mujer. En mujeres tratadas con TRE/TRH, deberá realizarse una evaluación
minuciosa en el tiempo de los riesgos y beneficios.
Retención de líquidos: Debido
a que los estrógenos/progestina pueden causar cierto grado de retención de
líquidos, se justifica una observación cuidadosa cuando se prescriben
estrógenos en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por
este factor, como disfunción cardiaca o renal.
Hipertrigliceridemia: Deberán
tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, debido
a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos
plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en
esta población. Deberá darse seguimiento estrecho a mujeres con
hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica o
reemplazo hormonal.
Función hepática deteriorada: Los
estrógenos/progestinas pueden ser metabolizados pobremente en pacientes con
función hepática deteriorada.
Antecedentes de ictericia
colestásica: Deberá tenerse precaución en pacientes con antecedentes de
ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o con el
embarazo, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.
Adición de una progestina cuando
una mujer no se ha sometido a una histerectomía: Estudios de la adición de
una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de
estrógenos, o diariamente con estrógenos en un esquema continuo, han reportado
una incidencia disminuida de hiperplasia endometrial que la que sería inducida
por un tratamiento con estrógenos como agente solo.
La hiperplasia endometrial puede
ser un precursor del cáncer endometrial.
Sin embargo, existen posibles
riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas en esquemas de reemplazo
estrogénico comparado con esquemas de estrógenos como agente solo.
Éstos incluyen (a) un riesgo mayor
de cáncer de mama (véase Neoplasias malignas, en Advertencias); (b) efectos
adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las
HDL, incremento en LDL), y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.
Presión arterial elevada: En
un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos
sustanciales en la presión arterial durante la TRH a reacciones idiosincrásicas
a estrógenos.
En un gran estudio clínico
aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado
de la TRH sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a
intervalos regulares con el uso de estrógenos.
Exacerbación de otros
padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar
exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin
participación vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas
hepáticos, y deberá utilizarse con precaución en mujeres con estos
padecimientos.
La endometriosis puede exacerbarse
con la administración de la TRE/TRH.
Hipocalcemia: En pacientes
con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.
Hipotiroidismo: Las
pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden
requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en
un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de
laboratorio).
Monitoreo de laboratorio: La
administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica
a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los
síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.
Sangrado uterino: Ciertas
pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase Cáncer
endometrial, en Advertencias).
Advertencias:
A. General: La TRH se ha
asociado con un riesgo mayor de ciertos tipos de cáncer y de enfermedades
cardiovasculares.
La TRH no debe iniciarse o
continuarse para prevenir cardiopatía coronaria.
Los beneficios y riesgos de la TRH
siempre deberán sopesarse cuidadosamente, incluyendo la consideración de la
aparición de riesgos conforme se continúe la terapia. En particular, cuando se
considere el uso de TRH en mujeres sin síntomas menopáusicos, o para uso a
largo plazo, deberían considerarse tratamientos alternativos.
B. Riesgo cardiovascular: La
TRH se ha asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares como infarto
del miocardio y accidente cerebrovascular, así como trombosis venosa y embolia
pulmonar (tromboembolia pulmonar venosa o TEV).
Las pacientes con factores de
riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación
cuidadosa.
Cardiopatía coronaria y
accidente cerebrovascular: En un estudio clínico controlado (Estudio de la
Iniciativa de Salud en Mujeres [WHI, por sus siglas en inglés]) en mujeres
predominantemente sanas (n = 16,608, edad promedio 63 años) se observó un
riesgo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como infarto
del miocardio no fatal y muerte por CC) en mujeres que recibieron una
combinación de estrógenos combinados/acetato de medroxiprogesterona (AMP)
comparado con mujeres que recibieron placebo (37 contra 30 por 10,000
personas/año).
El incremento en el riesgo se
observó en el primer año y persistió.
En el mismo estudio, se observó un
riesgo mayor de accidentes cerebrovasculares en mujeres que recibieron una
combinación de estrógenos conjugados/AMP comparado con mujeres que recibieron
placebo (29 contra 21 por 10,000 personas/año).
El incremento en el riesgo se
observó después del primer año y persistió.
En mujeres posmenopáusicas con
cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio
clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el
Estudio del Corazón y Reemplazo de Estrógenos/Progestina; HERS, por sus siglas
en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más
acetato de medroxiprogesterona no demostró ningún beneficio cardiovascular.
Durante
un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados
de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de
eventos por CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria
establecida.
Hubo más eventos de CC en
el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no
durante los años subsecuentes.
Del estudio HERS original,
2,321 mujeres convinieron en participar en una extensión abierta del estudio
HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el estudio HERS II fue de 2.7
años adicionales, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos por CC fueron
comparables entre las mujeres que estaban en el grupo de terapia hormonal como
en el grupo placebo en los estudios HERS, HERS II y total.
Tromboembolia venosa: Estudios
epidemiológicos han encontrado un riesgo mayor de tromboembolia venosa (TEV) en
usuarias de TRE/TRH que no tienen condiciones predisponentes para TEV.
Estos estudios encontraron
que el riesgo era alrededor de 1 caso por 10,000 mujeres por año entre mujeres
sanas que no estaban utilizando TRE/TRH. El riesgo en usuarias actuales de
TRE/TRH se aumentó a 2-3 casos por 10,000 mujeres por año.
El mayor riesgo se
encontró sólo en las usuarias actuales de TRE/TRH; no persistió en usuarias que
habían estado bajo terapia con anterioridad.
El riesgo pareció ser más
alto en el primer año de uso y disminuyó de ahí en adelante. Estos hallazgos
fueron similares para las dosis transdérmicas y orales comúnmente utilizadas
con un posible efecto sobre el riesgo dependien-te de la dosis.
En un estudio clínico
controlado (Estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI)) en mujeres
predominantemente sanas (n = 16,608, edad promedio 63 años) se observó una tasa
del doble de TEV, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en mujeres
que recibieron una combinación de estrógenos conjugados/AMP, comparado con
mujeres que recibieron placebo.
La tasa de TEV fue de 34
por 10,000 mujeres/año en el grupo de la combinación de estrógenos/progestina
comparado con 16 por 10,000 mujer/año en el grupo placebo. El incremento en el
riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persistió.
De ser posible, deben
suspenderse los estrógenos por lo menos de cuatro a seis semanas antes de una
cirugía que esté asociada con un riesgo mayor de tromboembolia, o durante
periodos prolongados de inmovilización.
Los factores de riesgo
reconocidos para TEV incluyen, pero no están limitados a, antecedentes
personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico (LES).
C. Neoplasias malignas:
Cáncer de mama: El
uso a largo plazo de la terapia combinada de estrógenos/progestina se ha
asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama.
En un estudio clínico
controlado (Estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI)) en mujeres
predominantemente sanas (n = 16,608, edad promedio 63 años) se observó un
incremento de 26% en cáncer de mama invasivo (38 contra 30 por 10,000
mujer/año) después de un promedio de 5.2 años de tratamiento en mujeres que
recibieron una combinación de estrógenos conjugados/AMP comparado con mujeres
que recibieron placebo.
El riesgo mayor de cáncer
de mama fue aparente después de 4 años de estar recibiendo el medicamento del
estudio.
Las mujeres que reportaron
uso previo de terapia hormonal posmenopáusica tuvieron un riesgo relativo más
elevado para cáncer de mama asociado con TRH que aquéllas que nunca habían
usado hormonas en la posmenopausia.
Estudios epidemiológicos
adicionales sugieren que la adición de una progestina aumenta el riesgo de
cáncer de mama comparado con el uso de estrógenos solos.
Un reanálisis de los datos
originales de 51 estudios epidemiológicos (que no necesariamente incluyeron
TOTELLE*) reportó un incremento pequeño o moderado en la probabilidad de tener
un diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que utilizaban o habían utilizado
recientemente TRE/TRH.
La probabilidad de diagnosticar
cáncer de mama aumentó con la duración del tratamiento y regresó casi a la
normalidad en el curso de 5 años después de suspender la TRE/TRH.
Según este reanálisis, los cánceres
de mama diagnosticados en pacientes que utilizaban o habían utilizado
recientemente TRE/TRH tienen menos probabilidad de extenderse fuera de las
mamas que aquél encontrado en pacientes que nunca utilizaron la terapia.
Los autores calculan que entre
1,000 mujeres que empiezan la terapia hormonal a los 50 años y continuaron
durante 5, 10 y 15 años, la cantidad de casos adicionales de cáncer de mama que
se presentarían a la edad de 70 años sería de 2, 6 y 12 casos, respectivamente.
Esto es además de una incidencia acumulada estimada durante el mismo periodo de
45 casos por 1,000 mujeres que nunca utilizaron TRE/TRH.
Durante el tratamiento, se
recomiendan revisiones periódicas adaptadas en frecuencia y naturaleza a cada
mujer individualmente y deberán hacerse exploraciones de las mamas y/o
mamografía de seguimiento de acuerdo con las prácticas actualmente aceptadas
para mujeres sanas, modificados de acuerdo con las necesidades clínicas de cada
persona.
Todas las mujeres deben someterse
anualmente a una exploración de mamas realizada por un profesional de la salud
y realizarse una autoexploración de mama mensualmente.
Además, con base en la edad de la
paciente y sus factores de riesgo, deberán programarse controles mamográficos.
Cáncer endometrial: El
riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos solos es
casi de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la
duración del tratamiento y dosis de estrógenos.
La mayoría de los estudios no
muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante
menos de 1 año.
El riesgo mayor aparece asociado
con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años de
uso o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años
después de suspender la TRE.
No existe evidencia respecto a que
el uso de estrógenos naturales genere un perfil de riesgo endometrial diferente
que los estrógenos sintéticos en dosis de estrógenos equivalentes.
La adición de una progestina a la
TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un
precursor de cáncer endometrial (véase Adición de una progestina cuando una
mujer no se ha sometido a una histerectomía, en Precauciones generales).
Es importante la vigilancia clínica
de todas las mujeres que toman combinaciones de estrógenos/progestina. Deberán
tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras
endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos
de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.
Cáncer de ovario: La
asociación entre la TRE y cáncer de ovario se evaluó en diversos estudios de
caso control
y de cohorte.
Dos estudios con cohortes grandes
indicaron un riesgo mayor de cáncer de ovario asociado con la terapia de
reemplazo sólo con estrógenos, en particular durante 10 años o más de uso.
En uno de estos estudios, la
incidencia basal entre las mujeres posmenopáusicas no tratadas se reportó que
era de 4.4 casos por 10,000 mujer/años, comparado con 6.5 casos por 10,000
mujer/años entre mujeres que utilizaron TRE. Otros estudios epidemiológicos de
TRE y cáncer de ovario no mostraron una asociación significativa. Los datos son
insuficientes para determinar si existe un riesgo mayor con TRH.
D. Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no
deben utilizarse durante el embarazo (véase Indicaciones terapéuticas y
Precauciones generales).
E. Colecistopatía: Se ha
reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que
requiere cirugía en mujeres que reciben TRE/TRH.
F. Anomalías visuales: En
pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular retiniana.
Se debe interrumpir el medicamento hasta que se realice un examen si hay
pérdida repentina parcial o completa de la visión, o inicio repentino de
proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares
retinianas, el medicamento deberá ser descontinuado.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estrógenos no están indicados
durante el embarazo.
Los estrógenos no están indicados durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Las reacciones adversas se enuncian en la tabla siguiente,
en categorías de frecuencia CIOMS:
Muy comunes: ³ 10%.
Comunes: ³ 1 % y
< 10%.
No comunes: ³ 0.1% y
< 1%.
Raras: ³ 0.01% <
0.1%.
Muy raras: < 0.01%.
|
Clase por sistema de órgano
|
Reacción adversa
|
|
Sistema
reproductor y trastornos de mama
|
|
|
Muy
comunes
|
Mastalgia.
|
|
Comunes
|
Dismenorrea;
menorragia; trastornos menstruales; leucorrea.
|
|
No
comunes
|
Agrandamiento
mamario.
|
|
Trastornos
gastrointestinales
|
|
|
Comunes
|
Dolor
abdominal; distensión abdominal.
|
|
No
comunes
|
Vómito;
constipación; diarrea.
|
|
Trastornos
del sistema nervioso
|
|
|
Comunes
|
Cefalea.
|
|
No
comunes
|
Apoplejía;
migraña; mareo.
|
|
Trastornos
musculosqueléticos del tejido
|
|
|
conectivo
y de los huesos
|
|
|
Comunes
|
Calambres
musculares; dolor en los miembros.
|
|
No
comunes
|
Artralgia.
|
|
Trastornos
psiquiátricos
|
|
|
Comunes
|
Nerviosismo;
ánimo deprimido.
|
|
Trastornos
vasculares
|
|
|
No
comunes
|
Trombosis
venosa superficial o profunda; tromboflebitis; hipertensión.
|
|
Trastornos
generales y en las condiciones
|
|
|
del
sitio de administración
|
|
|
No
comunes
|
Edema
periférico; astenia; apetito incrementado.
|
|
Trastornos
en piel y tejido subcutáneo
|
|
|
No
comunes
|
Acné;
rash eritematoso; prurito; alopecia; seborrea.
|
|
Trastornos
hepatobiliares
|
|
|
No
comunes
|
Colelitiasis;
pruebas funcionales hepáticas anormales.
|
|
Infecciones
e infestaciones
|
|
|
No
comunes
|
Candidiasis
vaginal.
|
|
Neoplasias
benignas y malignas
|
|
|
(incluyendo
quistes y pólipos)
|
|
|
Comunes
|
Cambios
mamarios fibroquísticos.
|
|
No
comunes
|
Cáncer
mamario; neoplasia mamaria benigna; hiperplasia endometrial; pólipos
|
|
|
uterinos;
agravación de fibroides uterinos agravados.
|
|
Investigaciones
|
|
|
No comunes
|
Hipertensión.
|
|
|
Aumento de peso.
|
Otras reacciones adversas que se han reportado en
asociación con la terapia con estrógenos/progestina:
Neoplasias benignas y malignas:
Cáncer endometrial; cáncer de ovario; agrandamiento de hemangiomas hepáticos.
Trastornos cardiacos/vasculares:
Infarto del miocardio; trombosis vascular retiniana.
Trastornos del sistema nervioso:
Exacerbación de la corea, exacerbación de la epilepsia.
Trastornos psiquiátricos:
Cambios en la libido.
Trastornos gastrointestinales:
Pancreatitis, náusea.
Trastornos hepatobiliares:
Ictericia colestásica.
Trastornos del sistema
inmunológico: Urticaria, angioedema; reacciones
anafilácticas/anafilactoides.
Infecciones e infestaciones:
Vaginitis.
Trastornos del metabolismo y
nutrición: Intolerancia a la glucosa; exacerbación de la porfiria.
Trastornos de piel y tejido
subcutáneo: Casos aislados de cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso,
púrpura vascular.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Los estudios
in vitro e in vivo han demostrado que el 17ß-estradiol es
metabolizado parcialmente por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto,
los inductores potentes del CYP3A4 como el fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina y dexametasona podrían reducir las concentraciones plasmáticas
del 17ß-estradiol. Esto podría llevar a disminución del efecto y/o cambios en
el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4, como la cimetidina,
eritromicina y ketoconazol, podrían aumentar las concentraciones plasmáticas
del 17ß-estradiol y podrían dar por resultado efectos secundarios.
Se han reportado bochornos
y sangrado vaginal en pacientes que están tomando TRE/TRH y la hierba de San
Juan. La hierba de San Juan podría inducir enzimas microsomales hepáticas que
teóricamente podrían resultar en una eficacia reducida de la TRE/TRH.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBA DE LABORATORIO: Los estrógenos aumentan la
globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG), dando como resultado un
incremento en la hormona tiroidea total circulante, medida por la proteína
fijadora de yodo (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo)
o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La recaptura de T3 en resina está
disminuida, reflejando una TBG elevada. Las concentraciones de T4 y T3 libres
quedan inalteradas.
Otras proteínas de unión pueden
estar elevadas en el suero, i.e., globulina fijadora de corticosteroides (CBG),
globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) resultando en incrementos en
corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las
concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas están inalteradas.
Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato
angiotensina/resina, antitripsina-alfa-1, ceruloplasmina).
La respuesta a metirapona puede estar
reducida.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCIONOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Datos de seguridad preclínicos:
17ß-estradiol: Se conoce
bien el perfil de toxicidad del 17ß-estradiol.
No hay datos preclínicos de
relevancia adicionales para el que prescribe a los que se incluyen ya en otras
secciones de la IPP.
Trimegestona: Los estudios
de toxicidad a 6 meses en la rata y el mono no mostraron toxicidad de órganos
blanco específicos diferente de los efectos asociados con la acción
progestagenomimética del compuesto.
Estudios de embriotoxicidad se han
efectuado con altas dosis de trimegestona sola en ratas y en conejos.
Los exámenes histológicos en
conejos mostraron una masculinización dependiente de la dosis de algunos fetos
femeninos en todas las dosis sometidas a prueba.
Este efecto ha sido reportado para
otras progestinas y la relevancia de esta observación en los humanos es desco-nocida.
17ß-estradiol/trimegestona:
En estudios a largo plazo realizados en mono, la 17ß-estradiol/trimegestona
indujeron una hiperglucemia reversible dependiente de la dosis y del tiempo, a
exposiciones que eran aproximadamente 6 o más veces mayores que las ocurridas
en mujeres. En estudios clínicos específicos a la dosificación recomendada, no
se ha visto ningún efecto adverso sobre el metabolismo de la glucosa y la
insulina.
Estudios de carcinogenicidad en el
ratón y en la rata mostraron solamente neoplasmas hormonodependientes
relacionados con la dosis, un efecto reconocido para otras combinaciones de
estrógeno/progestina.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
El tratamiento es un régimen
combinado continuo.
Las pacientes deben revaluarse
periódicamente para determinar si el tratamiento para los síntomas aún es
necesario.
El tratamiento consiste en dosis de
una gragea combinada de estradiol/trimegestona, diariamente.
Debe utilizarse la dosis menor
efectiva para el tratamiento de síntomas posmenopáusicos.
La TRH sólo debe continuarse
mientras el beneficio del alivio de los síntomas clínicos significativos
compense los riesgos de la TRH.
Las grageas deben ser tragadas
enteras, con agua. Pueden ser ingeridas durante o entre las comidas.
En mujeres que no están tomando
TRH, o aquellas que cambian de una TRH combinada continua, el tratamiento podrá
iniciarse cualquier día que resulte conveniente. En mujeres que están cambiando
de un esquema de TRH cíclico, el tratamiento deberá iniciarse al día siguiente
a la terminación del esquema previo.
Gragea olvidada: Si se
olvida una gragea, deberá tomarse dentro de las 12 horas siguientes a cuando se
hubiera tomado normalmente; de otro modo, la gragea deberá desecharse, y la
gragea usual deberá tomarse al día siguiente. Si se olvida una o más grageas,
se incrementa el riesgo de sangrado irruptivo o manchado. Si se toma una gragea
extra sin darse cuenta, la gragea usual deberá tomarse al siguiente día de
cualquier forma.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han
reportado efectos serios de salud después de la ingestión aguda de productos
que contengan grandes dosis de estrógenos/progestina en niños.
La sobredosis puede ocasionar
náusea y vómito, y puede ocurrir sangrado por deprivación en las mujeres.
No hay un antídoto específico, y
si se necesitara un tratamiento posterior, debería ser sintomático.
PRESENTACIÓN:
Caja con envase de burbuja conteniendo 28 grageas.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
25°C.
LEYENDAS
DE PROTECCION:
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
WYETH, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 577M2002, S. S. A. IV
GEAR-03361200422/RM2003
