Rapamune*
Solución oral, grageas
(Sirolimus)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada
ml de SOLUCIÓN ORAL contiene:
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Sirolimus
|
1 mg
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Excipiente,
c.s.p. 1 ml.
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Cada
GRAGEA contiene:
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Sirolimus
|
1 mg
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|
Excipiente,
c.b.p. 1 gragea.
|
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DESCRIPCIÓN: RAPAMUNE* (sirolimus) es un
agente inmunodepresor. Sirolimus es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces
hygroscopicus.
El nombre
químico de sirolimus es (3S,6R,7E,9R,10R,12R,
14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,
14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaci-
clohentriacontina-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentona.
Su
fórmula molecular es C51H79NO13
y su peso molecular es 914.2. La fórmula estructural de sirolimus es:
Sirolimus
es un polvo blanco a blancuzco y es insoluble en agua pero muy soluble en
alcohol bencílico, cloroformo, acetona, y acetonitrilo.
RAPAMUNE*
está disponible para su administración como una solución oral que contiene 1
mg/ml de sirolimus y también como una gragea blanca de forma triangular que contiene
1 mg de sirolimus.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RAPAMUNE* está
indicado para la profilaxis del rechazo de órgano en pacientes que reciben
trasplantes renales. Se recomienda que RAPAMUNE* sea utilizado inicialmente
dentro de un esquema con ciclosporina y corticosteroides. El retiro de la
ciclosporina podría considerarse en 2 a 4 meses después del trasplante en
pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo
de acción: Sirolimus inhibe la activación y proliferación de linfocitos T
que ocurre en respuesta a la estimulación por antígenos y citoquinas
(interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15), por un mecanismo que es diferente del de
otros inmunodepresores. Sirolimus también inhibe la
producción de anticuerpos. En las células, sirolimus se une a la inmunofilina,
proteína captadora FK-12 (FK Binding Protein-12, FKBP-12), para generar un
complejo inmunosupresor. El complejo sirolimus: FKBP-12 no tiene ningún
efecto sobre la actividad de la calcineurina. Este complejo se une e inhibe a
la activación del blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR; mamallian target
of rapamycin), una quinasa regulatoria clave. Esta inhibición suprime la
proliferación de células T dirigida por citoquinas, inhibiendo la progresión de
la fase G1, a la fase S del
ciclo celular.
RAPAMUNE*
Grageas: la seguridad y eficacia de RAPAMUNE* como régimen de mantenimiento,
después de la descontinuación de ciclosporina, 3 a 4 meses después del
transplante renal, fueron analizados en un estudio controlado, aleatorio,
multicéntrico (estudio 4). Todos los pacientes en este estudio recibieron la
formulación en gragea. Este estudio comparó pacientes a los cuales se les
administró continuamente RAPAMUNE*, ciclosporina y corticosteroides con
pacientes que recibieron la misma terapia estandarizada durante los primeros 3
meses después del transplante (periodo de prealeatorización) seguidos por la
descontinuación de ciclosporina. Durante la descontinuación de ciclosporina,
las dosis de RAPAMUNE* fueron ajustadas para alcanzar los niveles de
concentraciones de sangre total de sirolimus (20 a 30 ng/ml, inmunoensayo). El
estudio se llevó a cabo en 57 centros en Australia, Canadá y Europa, se
reclutaron quinientos treinta y cinco pacientes (535). A los 3 meses, 430 pacientes
fueron igualmente elegidos de manera aleatoria para la terapia con RAPAMUNE* y
ciclosporina o para la terapia de mantenimiento de RAPAMUNE* después de la
descontinuación de ciclosporina.
La
elegibilidad para la aleatorización incluyó ningún episodio de rechazo agudo
Banff grado III o rechazo vascular en las 4 semanas anteriores a la asignación
aleatoria, creatinina sérica £ 4.5
mg/dl y una adecuada función renal para soportar la descontinuación de la
ciclosporina (en opinión del investigador). El criterio primario de la
evaluación de la eficacia fue la sobrevivencia del injerto 12 meses después del
transplante. Los criterios secundarios de valoración de eficacia fueron las
tasas de rechazo agudo confirmados por biopsia, sobrevivencia del paciente,
incidencia de falla de la eficacia (definido como lo primero que se presente,
ya sea rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida de injerto o muerte), y
fracaso terapéutico (definido como lo primero que se presente, ya sea
descontinuación, rechazo agudo, pérdida de injerto o muerte).
No se recomienda la
descontinuación de ciclosporina en pacientes de alto riesgo, ya que no se ha
estudiado adecuadamente su seguridad y eficacia. Esto incluye pacientes con
rechazo agudo Banff grado III o rechazo vascular en las 4 semanas anteriores a
la descontinuación de ciclosporina, aquellos que son dependientes de diálisis,
creatinina sérica > 4.5 mg/dl, pacientes de raza negra, retrasplantes,
trasplantes multiórganos o pacientes con un alto grupo de anticuerpos reactivos.
La tabla siguiente resume
la supervivencia del injerto y paciente a los 12 meses de este estudio. La
sobrevivencia del injerto y paciente fue equivalente para ambos grupos.
Sobrevivencia
del injerto y paciente (%): estudio 4a
|
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RAPAMUNE*
|
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|
Terapia
de
|
después
de la
|
|
|
RAPAMUNE* con
|
descontinuación
|
|
|
ciclosporina
|
de
ciclosporina
|
|
Parámetro
|
(n
= 215)
|
(n
= 215)
|
|
Sobrevivencia del
|
95.8
|
97.2
|
|
injerto
|
|
|
|
Mes 12b
|
|
|
|
Sobrevivencia del
|
97.2
|
98.1
|
|
paciente
|
|
|
|
Mes 12
|
|
|
a
Incluye pacientes que descontinuaron el tratamiento prematuramente.
b Criterio
primario de evaluación de la eficacia.
La tabla siguiente resume los resultados del rechazo agudo
comprobado por biopsia a los 12 meses. No hubo diferencia significativa entre
los dos grupos de tratamiento durante el periodo de prealeatorización,
postaleatorización o postrasplantes totales, del rechazo agudo comprobado por
biopsia.
Incidencia
del rechazo agudo comprobado por biopsia (%) por el grupo de tratamiento a los
12 meses: estudio 4a
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RAPAMUNE*
|
|
|
Terapia
de
|
después
de la
|
|
|
RAPAMUNE* con
|
descontinuación
|
|
|
ciclosporina
|
de
ciclosporina
|
|
Periodo
|
(n
= 215)
|
(n
= 215)
|
|
Prealeatoriob
|
9.3
|
10.2
|
|
Postaleatorio
|
4.2
|
9.8
|
|
Total a los 12 meses
|
13.5
|
20.0
|
a
Incluye pacientes que descontinuaron el tratamiento prematuramente.
b Aleatorización
ocurrida a los 3 meses ± 2 semanas.
Después de la
aleatorización, del grupo con descontinuación de ciclosporina, pacientes que
recibieron aloinjertos renales con incompatibilidad ³ 4 HLA, experimentaron rangos significativamente altos de
rechazo agudo, comparado con los pacientes que continuaron con la ciclosporina
(15.3% vs 3.1%). A los pacientes que recibieron aloinjertos renales con
incompatibilidad £ HLA, presentaron
rangos similares de rechazo agudo entre los grupos de tratamiento (6.1% vs
7.0%) después de la aleatorización. La tabla siguiente resume el TFG medio
calculado en el estudio 4.
Tasas
de filtración glomerular calculados (cc/min)
por la ecuación de Nankivell a los 12 meses postransplante: estudio 4a
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RAPAMUNE*
|
|
|
Terapia
de
|
después
de la
|
|
|
RAPAMUNE* con
|
descontinuación
|
|
Parámetro
|
ciclosporina
|
de
ciclosporina
|
|
Mes 12
|
|
|
|
Medio ± SEM
|
53.2 ± 1.5
|
59.3 ± 1.5
|
|
|
n = 208
|
n = 202
|
a
Incluye pacientes que descontinuaron el tratamiento prematuramente.
b Se
incluyó en el análisis a pacientes que tuvieron una pérdida de injerto y que
tuvieron un TFG de 0.0.
El TFG
medio a los 12 meses, calculado por la ecuación de Nankivell, fue
significativamente mayor en los pacientes que recibieron RAPAMUNE* como régimen
de mantenimiento seguido de la descontinuación de ciclosporina, que para
aquellos en el grupo de terapia de RAPAMUNE* con ciclosporina. Los pacientes
que tuvieron un rechazo agudo anterior a la aleatorización tuvieron un
incremento significativo del TFG después de la descontinuación
de ciclosporina, comparados con aquellos en el grupo de RAPAMUNE* con
ciclosporina. No hubo una diferencia significativa en el TFG entre los grupos
de pacientes que experimentaron rechazo agudo postaleatorización.
Farmacocinética:
Absorción:
Luego de la administración oral de RAPAMUNE*, sirolimus se absorbe
rápidamente, con un tiempo medio a la concentración máxima (Tmáx) de aproximadamente
1 hora después de una dosis única en sujetos sanos, y de aproximadamente 2
horas después de dosis múltiples en receptores de trasplante renal. Se estimó
que la disponibilidad sistémica de sirolimus es de aproximadamente 14%. Las
concentraciones de sirolimus en pacientes con trasplante renal estable son
proporcionales a la dosis de entre 3 y 12 mg/m2.
Efectos de los alimentos: En
22 voluntarios sanos que recibieron RAPAMUNE* Solución oral, un desayuno alto
en grasa alteró las características de biodisponibilidad de sirolimus.
Comparado con condiciones de ayuno, se observó una disminución de 34% en la
concentración sanguínea máxima de sirolimus (Cmáx), un aumento de 3.5 veces en
el tiempo a la concentración máxima (Tmáx) y un aumento de 35% en la exposición
total (ABC). Para minimizar la variabilidad, sirolimus deberá ser tomado
consistentemente con o sin alimentos (véase Dosis y vía de administración).
Las pruebas de bioequivalencia
basadas en la exposición total (ABC) y la concentración sanguínea máxima (Cmáx)
mostraron que sirolimus administrado con jugo de naranja es equivalente a su
administración con agua. Por lo que el jugo de naranja y el agua pueden ser
utilizados de manera intercambiable para diluir sirolimus solución oral. El
jugo de toronja reduce el metabolismo de sirolimus mediado por el citocromo
CYP3A4 y no debe ser usado para dilución o tomado con sirolimus.
Distribución: La proporción
media (± DEs) sangre-a-plasma de sirolimus fue de 36 (± 17.9) en receptores estables
de aloinjerto renal, indicando que sirolimus es extensamente distribuido hacia
los elementos formes de la sangre. El volumen medio de distribución (Vee/F) de sirolimus es de 12 ± 7.52 l/kg.
Sirolimus se une de manera extensa (aproximadamente 92%) a las proteínas
plasmáticas humanas. En sangre total en el hombre, se demostró que la unión de
sirolimus está asociada principalmente con la albúmina sérica (97%), la
glucoproteína ácida a1 y las lipoproteínas.
Metabolismo:
Sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo CYP3A4 como para la
glucoproteína P. Sirolimus es extensamente metabolizado por O-desmetilación
y/o hidroxilación. Siete (7) metabolitos principales, incluyendo los derivados
hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil son identificables en sangre total. Algunos
de estos metabolitos también son detectables en muestras plasmáticas, fecales y
urinarias. Los conjugados glucurónido y sulfato no están presentes en ninguna
de las matrices biológicas. Sirolimus es el principal componente en sangre total
humana y contribuye con más de 90% de la actividad inmunodepresora.
Excreción: Después de una
dosis única de [14C] sirolimus
a sujetos sanos, la mayor parte (91%) de la radiactividad fue recuperada de las
heces, y solamente una cantidad menor (2.2%) fue excretada en la orina. La
media ±DE de la vida media terminal de eliminación (t½) de sirolimus después de
administración de dosis múltiples en pacientes con trasplante renal estable fue
estimada en aproximadamente 62 ± 16 horas.
Farmacocinética en pacientes con
trasplante renal: Los parámetros farmacocinéticos para sirolimus
administrado diariamente en combinación con ciclosporina y corticosteroides en
pacientes con trasplante renal fueron determinados en los meses 1, 3 y 6
después del trasplante. No hubo diferencias significativas en Cmáx, Tmáx, ABC o
Dep/F con respecto al grupo de tratamiento o al mes. Luego de una
administración dos veces al día repetida sin dosis inicial de carga en un
estudio de dosis múltiples, la concentración mínima promedio de sirolimus se
aumentó aproximadamente 2 a 3 veces a lo largo de los primeros 6 días de
tratamiento, en cuyo momento se alcanza el estado de equilibrio. Una dosis de
carga de 3 veces la dosis de mantenimiento proporcionará concentraciones
cercanas al estado de equilibrio en un día para la mayor parte de los
pacientes.
RAPAMUNE* Grageas: En la tabla
siguiente está resumido el promedio de dosis de RAPAMUNE* y concentraciones
mínimas en sangre total de sirolimus para grageas administradas diariamente en
pacientes con trasplante renal después de la descontinuación de ciclosporina en
combinación con corticosteroides:
Dosis
promedio de RAPAMUNE* y concentraciones mínimas de sirolimus en sangre
(media ± DEs)
en pacientes con trasplante renal después de la administración de dosis
multiples de grageas
|
|
|
RAPAMUNE*
|
|
|
Terapia
de
|
después
de la
|
|
|
RAPAMUNE* con
|
descontinuación
|
|
|
ciclosporinaa
|
de
ciclosporina
|
|
Dosis de RAPAMUNE*
|
2.09 ± 0.73
|
8.24 ± 4.20
|
|
(mg/día)
|
|
|
|
Meses
4-12
|
|
|
|
Sirolimus Cmín
|
10.8 ± 3.8
|
23.3 ± 5.1
|
|
(ng/ml)b
|
|
|
|
Meses
4-12
|
|
|
a 215 pacientes que fueron escogidos de manera
aleatoria para cada grupo.
b Expresados
por inmunoensayo o equivalencia.
La descontinuación de ciclosporina y los incrementos
concurrentes en las concentraciones de sirolimus a los niveles de estado
estable requirieron aproximadamente de
6 semanas.
Fueron requeridas dosis mayores de
RAPAMUNE* debido a la falta de refuerzo de la absorción de sirulimus por parte
de la ciclosporina, y para alcanzar concentraciones blanco mayores durante la
administración concentración –controlada luego de la descontinuación de
ciclosporina.
Poblaciones especiales:
Deterioro hepático: Sirolimus
(15 mg) fue administrado como una dosis oral única a sujetos con función
hepática normal y a pacientes con una clasificación Child-Pugh de deterioro
hepático grado A o B..
Comparado con los valores del
grupo hepáticamente normal, el grupo de deterioro hepático tuvo valores medios
más altos para el ABC (61%) y el t½ (43%) de sirolimus, y tuvo valores medios
más bajos para la Dep/F (33%) de sirolimus. La tasa de absorción de sirolimus
no fue afectada por la enfermedad hepática, como fue evidenciado por los
valores de Cmáx y Tmáx. Se recomiedan ajustes a la dosis para pacientes con
deterioro hepático leve a moderado (véase Dosis y vía de administración).
Deterioro renal: Hay una
excreción renal mínima del fármaco o sus metabolitos. La farmacocinética de
sirolimus es muy similar en varias poblaciones con función renal en un rango
de normal a ausente (pacientes en diálisis).
Pediátrica: Los datos
farmacocinéticos disponibles sobre pacientes pediátricos son limitados. La
tabla siguiente resume los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes
pediátricos bajo diálisis con función renal crónicamente deteriorada.
Parámetros
farmacocinéticos de sirolimus (media ±
DEs) en pacientes pediátricos con insuficiencia
renal crónica estable mantenidos bajo hemodiálisis o diálisis peritoneal (dosis
únicas de 1, 3, 9, 15 mg/m2)
|
Grupo de
|
|
|
|
Dep/F
|
|
edad (a)
|
N
|
Tmáx
(h)
|
t½ (h)
|
(ml/h/kg)
|
|
5-11
|
9
|
1.1 ± 0.5
|
71 ± 40
|
580 ± 450
|
|
12-18
|
11
|
0.79
± 0.17
|
55 ± 18
|
450 ± 232
|
Geriátrica: Los estudios
clínicos de RAPAMUNE* no incluyeron un número suficiente de pacientes > de
65 años de edad para determinar si responderán en forma diferente de los
pacientes más jóvenes. Los datos sobre la concentración mínima de sirolimus en
35 pacientes de trasplante renal > 65 años de edad fueron similares a los de
la población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.
Género: La depuración de
dosis oral de sirolimus en hombres fue 12% más baja que la de las mujeres; los
sujetos masculinos tuvieron un t½ significativamente más largo que las sujetos
femeninas (72.3 horas versus 61.3 horas). Estas diferencias
farmacocinéticas no requieren ajustes de dosis con base en el género.
Raza: En estudios grandes
de fase III que emplearon sirolimus y ciclosporina microemulsión solución oral
(modificado) y/o cápsulas de ciclosporina (modificado), no hubo diferencias
significativas en las concentraciones mínimas medias de sirolimus a lo largo
del tiempo entre pacientes de raza negra (n = 139) y no negra (n = 724),
durante los primeros 6 meses después del trasplante, a dosis de sirolimus de 2
mg/día y 5 mg/día.
CONTRAINDICACIONES:
RAPAMUNE* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus o
sus derivados, o a cualquier componente del producto farmacéutico.
PRECAUCIONES
GENERALES: RAPAMUNE* está destinado a la administración oral
solamente.
Malignidad en piel: La
inmunosupresión incrementa la susceptibilidad para desarrollar linfoma y otras
enfermedades malignas, particularmente de la piel. Por lo tanto, los pacientes
que estén tomando sirolimus deben limitar su exposición a la luz solar y luz
ultravioleta utilizando ropa protectora y filtro solar con un alto factor de
protección (véase Reacciones secundarias y adversas).
Hiperlipidemia: El uso de sirolimus puede llevar a
incrementar el colesterol sérico y los triglicéridos que puede requerir
tratamiento. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de hiperlipidemia.
Rabdomiólisis: En estudios
clínicos, fue bien tolerada la administración concomitante de sirolimus e
inhibidores HMG CoA-reductasa y/o fibratos. Deberán ser vigilados los pacientes
durante la terapia de sirolimus con ciclosporina, a los que se les administra
un inhibidor HMG reductasa y/o fibratos por el posible desarrollo de
rabdomiólisis y otros efectos adversos como se describe en la información
correspondiente para estos agentes.
Profilaxis antimicrobiana:
Deberá administrarse profilaxis antimicrobiana contra neumonía por Pneumocystis
carinii durante un año después del trasplante.
Se recomienda profilaxis contra
citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, particularmente
en pacientes con un riesgo aumentado de enfermedad por CMV.
Anticoncepción: Las mujeres
con potencial fértil deberán usar medidas anticonceptivas eficaces antes del inicio
del tratamiento con sirolimus, durante el tratamiento con el mismo y por 12
semanas después de que se interrumpa el tratamiento con sirolimus.
Advertencias: La
inmunodepresión incrementa la susceptibilidad a infección y el desarrollo de
linfoma y otras enfermedades malignas, particularmente de piel (véase
Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). La sobresupresión
del sistema inmune también puede incrementar la susceptibilidad a infecciones
oportunistas, sepsis e infecciones fatales.
Se ha asociado con la
administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo
reacciones anafilácticas/anafilactoides (véase Reacciones secundarias y
adversas).
No se ha establecido la eficacia y
seguridad del sirolimus como terapia inmunosupresora en pacientes con trasplanción
de hígado y pulmones, y por lo tanto, no se recomienda tal uso.
Trasplante hepático. Aumento de
mortalidad, pérdida de injerto, y trombosis arterial hepática (TAH): El uso
de sirolimus en combinación con tacrolimus fue asociado con un aumento de
mortalidad y pérdida de injerto en un estudio de receptores de trasplantes
hepáticos de novo. Muchos de estos pacientes tenían evidencia de infección en o
cerca al momento de la muerte.
En este y en otro estudio en
receptores de trasplantes hepáticos de novo, el uso de sirolimus en combinación
con ciclosporina y tacrolimus se asoció con un aumento en TAH; la mayor parte
de los casos de TAH ocurrieron dentro de los 30 días postrasplante y los más
llevaron a la pérdida del injerto o muerte.
Trasplante pulmonar. Dehiescencia
anastomótica bronquial: Se han reportado casos de dehiesciencia
anastomótica bronquial, la mayoría mortales, en pacientes trasplantados de novo
cuando el sirolimus se ha usado como parte de un régimen inmunosupresor.
En los estudios 1 y 2, del sexto
al doceavo més, en los pacientes tratados con ciclosporina y sirolimus se
tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular
más bajas, comparados con pacientes tratados con control de ciclosporina y
placebo o azatioprina. El rango de disminución de la función renal fue mayor
en pacientes que recibían RAPAMUNE* y ciclosporina, comparados con las terapias
de control.
El funcionamiento renal deberá ser
monitoreado durante la administración de los esquemas de inmunosupresión de
mantenimiento que incluyan RAPAMUNE* en combinación con ciclosporina. Deberán
considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión, incluyendo la
descontinuación de RAPAMUNE* y/o ciclosporina, en pacientes con niveles
elevados de creatinina sérica. Se debe tener cuidado cuando se utilicen
medicamentos que se conoce disminuyen la función renal (véase Precauciones
generales).
Uso pediátrico: La seguridad
y eficacia de RAPAMUNE* en pacientes menores de 13 años de edad no han sido
establecidas. Se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus en
sangre total si se utiliza en pacientes pediátricos < 13 años de edad. La
dosis inicial de carga debe ser 3 mg/m2
en pacientes > a 13 años que pesen menos de 40 kg.
La dosis de mantenimiento debe ser
ajustada, basada en el área de superficie corporal, a 1 mg/m2/día.
Uso geriátrico: Los
estudios clínicos de RAPAMUNE* no incluyeron un número suficiente de pacientes
con edades de 65 años o más para determinar si la seguridad y eficacia difieren
en esta población respecto de las de pacientes más jóvenes. Los datos con
respecto a las concentraciones sanguíneas de sirolimus en 35 pacientes > 65
años de edad con trasplante renal fueron similares a los de la población adulta
(n = 822) de 18 a 65 años de edad.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No hay estudios
en mujeres embarazadas. En estudios en animales fue manifiesta, toxicidad
embrión/feto como mortalidad y peso fetal reducido (con retrasos asociados a la
osificación del esqueleto). Sirolimus debe ser empleado durante el embarazo
solamente si el beneficio potencial sobrepasa el riesgo potencial para
el embrión/feto. (véase Precauciones generales).
Uso durante la lactación: Sirolimus
es excretado en trazas en la leche de ratas en lactancia. No se sabe si
sirolimus es excretado en la leche humana. Debe tomarse una decisión sobre si
interrumpir la alimentación al seno materno o interrumpir el fármaco.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Todos los pacientes en estudios clínicos
fueron tratados con ciclosporina y corticosteroides; por lo tanto, la
frecuencia de las reacciones adversas listadas en la tabla incluyen la
administración de sirolimus combinada con ciclosporina y corticosteroides. En
general, los eventos adversos relacionados a la administración de sirolimus
fueron dependientes de la dosis/concentración.
Las reacciones adversas están
listadas en la tabla en las categorías de frecuencia de CIOMS:
Muy común: ³ 10%
Común: ³ 1% y < 10%
Poco común: ³ 0.1% y < 1%
Raro: ³ 0.01% y < 0.1%
Muy raro: < 0.01%
|
Sistema corporal
|
Reacción adversa
|
|
Organismo completo
|
|
|
Muy común
|
Linfocele; edema
periférico.
|
|
Común
|
Anormalidades en la
cicatrización; edema, fiebre, infecciones micóticas,
|
|
|
virales y bacterianas
(como infecciones por micobacterias, virus de Epstein
|
|
|
Barr, CMV y Herpes
zoster); herpes simple; sepsis.
|
|
Cardiovascular
|
|
|
Común
|
Taquicardia,
tromboembolismo venoso.
|
|
Digestivo
|
|
|
Muy común
|
Dolor abdominal,
diarrea.
|
|
Común
|
Estomatitis.
|
|
Poco común
|
Pancreatitis
|
|
Hematológico/linfático
|
|
|
Muy común
|
Particularmente a
dosis altas: anemia; hipercolesterolemia; trombocitopenia;
|
|
|
hipertrigliceridemia
(hiperlipidemia).
|
|
Hematológico/linfático
|
|
|
Común
|
Leucopenia; púrpura
trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico.
|
|
Poco común
|
Linfoma/trastorno
linfoproliferativo postrasplante, pancitopenia.
|
|
Frecuencia
indeterminada
|
Neutropenia.
|
|
Sistema inmune
|
|
|
Frecuencia
indeterminada
|
Se han asociado con
la administración de sirolimus (véase Advertencias)
|
|
|
reacciones de
hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/
|
|
|
anafilactoides (véase
Precauciones generales).
|
|
Metabólico/nutricional
|
|
|
Muy común
|
Hipocaliemia;
incremento de deshidrogenasa láctica (DHL).
|
|
Común
|
Anormalidades en las
pruebas de funcionamiento hepático; incremento en
|
|
|
TGO y TGP.
|
|
Musculosquelético
|
|
|
Muy común
|
Artralgia.
|
|
Común
|
Necrosis ósea.
|
|
Respiratorio
|
|
|
Común
|
Epistaxis; neumonía,
neumonitis.
|
|
Piel
|
|
|
Muy común
|
Acné.
|
|
Común
|
Eritema.
|
|
Urogenital
|
|
|
Muy común
|
Infección de vías
urinarias.
|
|
Común
|
Pielonefritis.
|
La
inmunosupresión incrementa la susceptibilidad para desarrollar linfoma y otras
enfermedades malignas, particularmente de la piel.
Enfermedad
pulmonar intersticial: Han ocurrido casos de enfermedad pulmonar
intersticial [incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante
organizada como neumonía (BOOP) y fibrosis pulmonar], algunos fatales, sin
etiología infecciosa identificada, en pacientes recibiendo esquemas de
inmunosupresión que incluyen sirolimus. En algunos casos la enfermedad pulmonar
intersticial se ha resuelto una vez que se suspende el tratamiento o se reduce
la dosis de sirolimus. El riesgo puede incrementarse como la concentración mínima
de sirolimus aumenta.
Hepatotoxicidad:
Ha sido reportada hepatotoxicidad, incluyendo necrosis hepática fatal con
elevadas concentraciones mínimas de sirolimus (por ejemplo, excediendo niveles
terapéuticos).
Cicatrización
anómala: Se ha reportado cicatrización anómala después de la cirugía de
trasplante, incluyendo dehiscencia facial y ruptura de anastomosis (ejemplo,
herida, vascular).
RAPAMUNE*
Grageas:
RAPAMUNE*
después de la descontinuación de ciclosporina: La incidencia de reacciones
adversas fue determinada a través de 12 meses en un estudio controlado,
aleatorio, multicéntrico (estudio 4) en donde 215 pacientes con trasplante
renal recibieron RAPAMUNE* como régimen de mantenimiento seguido de la
descontinuación de ciclosporina y 215 pacientes que recibieron terapia de
RAPAMUNE* con ciclosporina. Todos los pacientes fueron tratados con
corticosteroides. El perfil de seguridad anterior a la aleatorización (inicio
de la descontinuación de ciclosporina) fue similar al de los grupos con
RAPAMUNE* 2 mg, en los estudios 1, 2 y 3. Después de la aleatorización
(a los 3 meses), los pacientes en quienes se eliminó la ciclosporina de su
tratamiento experimentaron incidencias significativamente altas de pruebas
anormales de la función del hígado (incluyendo un incremento del ASAT/SGOT) e
incremento de ALAT/SGPT), hipocalemia, trombocitopenia, hipercolesterolemia e
incremento de la deshidrogenasa láctica. Contrariamente, la incidencia de la
toxicidad de ciclosporina, hipertensión, hiperuricemia, fue significativamente
mayor en pacientes que permanecieron con ciclosporina que aquellos en quienes
se había descontinuado la ciclosporina de la terapia. La tensión sanguínea
media sistólica y diastólica mejoró significativamente después de la
descontinuación de la ciclosporina. Las infecciones oportunistas clínicas
importantes o comunes relacionadas con transplantes fueron similares en los
cuatro estudios y la incidencia de estas infecciones fueron similares en el
estudio 4 comparado con los estudios 1, 2 y 3. En el estudio 4, a los 12 meses,
la incidencia de la infección por Herpes zoster fue significativamente menor en
pacientes que recibían RAPAMUNE* después de la descontinuación de
ciclosporina, comparado con los pacientes que continuaron recibiendo RAPAMUNE*
y ciclosporina.
En el
estudio 4 a 12 meses, en el grupo con terapia de RAPAMUNE* y
ciclosporina, hubo un caso (0.5%) de trastorno de linfoma/linfoproliferativo y
un caso reportado (0.5%) en el grupo con régimen de mantenimiento de RAPAMUNE*
después de la descontinuación de ciclosporina. Estos rangos fueron
similares a las incidencias observadas en los estudios 1, 2 y 3.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Inhibidores
e inductores del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4): Sirolimus es metabolizado
extensamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado. Los
inhibidores de CYP3A4 pueden disminuir el metabolismo de sirolimus e
incrementar los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 pueden
incrementar el metabolismo de sirolimus y disminuir los niveles de sirolimus.
En
algunos casos, puede ser necesario el monitoreo y ajuste de dosis de sirolimus.
Las sustancias que son fuertemente inductoras o inhibidoras de CYP3A4 deben ser
utilizadas con precaución cuando se administran de manera concomitante con
sirolimus.
Ejemplos
de sustancias que inhiben CYP3A4 (y por lo tanto, pueden incrementar los
niveles de sirolimus): Bloqueadores de los canales de calcio: diltiazem,
nicardipina, verapamil.
Agentes
antimicóticos: ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Antibióticos
macrólidos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina.
Agentes
procinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida.
Otros
medicamentos: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de VIH-proteasa
(por ejemplo, ritonavir, indinavir).
Jugo de
toronja.
Ejemplos
de sustancias que inducen CYP3A4 (y por lo tanto disminuyen los niveles de
sirolimus): Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
Antibióticos:
rifampicina, rifabutina, rifapentina.
Preparaciones herbolarias: St.
John’s Wort (Hypericum perforatum, hipericina)
Diltiazem.
Diltiazem
es un inhibidor de CYP3A4. Los niveles de sirolimus deben ser monitoreados y
puede ser necesaria la reducción de dosis si se coadministra diltiazem.
La
administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de sirolimus y 120 mg
de diltiazem a 18 voluntarios sanos incrementó significativamente la
biodisponibilidad de sirolimus. Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus de
Cmáx, Tmáx y ABC se incrementaron 1.4-, 1.3- y 1.6- veces, respectivamente.
Sirolimus no afectó la farmacocinética de diltiazem o sus metabolitos
desacetildiltiazem y desmetildiltiazem.
Ketoconazol:
El ketoconazol es un fuerte inhibidor del CYP3A4. Los niveles de sirolimus
deben ser monitoreados. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de
sirolimus si se coadministra con ketoconazol.
La
administración de dosis múltiples de ketoconazol afecta significativamente la
tasa y extensión de la absorción y exposición a sirolimus, como se refleja en
Cmáx, Tmáx y ABC de sirolimus de 4.3-, 1.4 y 10.9 veces, respectivamente. Sin
embargo, la vida media terminal de sirolimus t½ no se modificó. Dosis únicas de
sirolimus no afectan el estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas
de ketoconazol durante 12 horas.
Rifampicina:
La rifampicina es un fuerte inductor de CYP3A4. Los niveles de sirolimus
deben ser monitoreados. Puede ser necesario un incremento en la dosis de
sirolimus si se coadministra con rifampicina.
El
pretratamiento de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, (600
mg diariamente durante 14 días), seguido por una dosis única de 20 mg de
sirolimus, aumentó grandemente la depuración de dosis oral de sirolimus 5.5
veces (rango 2.8-10), lo que representa disminuciones medias en ABC y Cmáx de
alrededor de 82% y 71%, respectivamente.
Sustratos
de glucoproteína P: Sirolimus es un sustrato para la bomba multidrogas de
eflujo, glucoproteína-P (P-gp) en el intestino delgado. Por lo tanto, la
absorción y subsecuente eliminación del sirolimus absorbido sistémicamente
pueden estar influidas por medicamentos que afecten las P-glucoproteínas.
Ciclosporina:
Los pacientes que reciban administración de sirolimus con ciclosporina deben
ser monitoreados para el desarollo de rabdomiólisis (véase Precauciones generales).
Ciclosporina
microemulsión [(ciclosporina, USP modificado): Se recomienda que sirolimus
sea tomado
4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión. En un
estudio de dosis única de interacción entre fármacos, 24 voluntarios sanos
recibieron sirolimus 10 mg ya fuera simultáneamente o 4 horas después de una
dosis de 300 mg de ciclosporina microemulsión. Para la administración
concomitante, los valores medios de Cmáx y ABC aumentaron 116% y 230%, respectivamente,
en relación con la administración de sirolimus como agente único. Sin embargo,
cuando fue administrado 4 horas después de la administración de ciclosporina
microemulsión, los valores de Cmáx y ABC aumentaron 37% y 80%, respectivamente,
comparados con la administración de sirolimus como agente único. Luego de la
administración de dosis múltiples de sirolimus administrado 4 horas después de
ciclosporina en pacientes post-trasplante renal a lo largo de 6 meses, la
depuración de dosis oral de ciclosporina estuvo reducida, y se necesitaron
dosis menores de ciclosporina microemulsión (Neoral®) para mantener la
concentración blanco de ciclosporina.
Ciclosporina,
solución oral (por ejemplo, Sandimmune® solución oral): En un estudio de
dosis múltiples con 150 pacientes con psoriasis, sirolimus 0.5, 1.5 y 3 mg/m2/día fue administrado simultáneamente con
Sandimmune® (ciclosporina, solución oral, USP) 1.25 mg/kg/día. El aumento en
las concentraciones mínimas promedio de sirolimus estuvo entre 67-86% con
respecto a cuando el sirolimus fue administrado sin ciclosporina. No hubo
ningún efecto significativo de dosis múltiples de sirolimus sobre las
concentraciones mínimas de Sandimmune® (ciclosporina, solución oral, USP). Sin
embargo, el CV% fue más alto (entre 85.9%-165%) que el de los estudios previos.
Inhibidores
de HMG-CoA reductasa, fibratos: A los pacientes que se les administra
sirolimus con inhibidores de HMG-CoA reductasa y/o fibratos se les debe
monitorear por el desarrollo de rabdomiólisis.
Vacunación:
Los inmunodepresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Durante
el tratamiento con inmunosupresores, incluyendo RAPAMUNE*, la vacunación puede
ser menos efectiva. Debe evitarse el uso de vacunas vivas durante el
tratamiento con sirolimus.
Ejemplos
de vacunas vivas son: las de sarampión, parotiditis, rubéola, polio oral, BCG,
fiebre amarilla, varicela y TY21a tifoidea.
Fármacos
que pueden ser coadministrados sin ajustes a la dosis: No se observaron
interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en los estudios con
los siguientes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida
(gliburida), nifedipina, norgestrel 0.3 mg/etinil estradiol 0.03 mg,
metilprednisolona, y trimetoprim/sulfametoxazol.
Interacción
con alimentos: La biodisponibilidad de sirolimus se afecta por ingestión
concomitante de alimentos. Sirolimus debe ser administrado consistentemente con
o sin alimentos para minimizar la variabilidad de los niveles sanguíneos. El
jugo de toronja reduce potencialmente el metabolismo de sirolimus mediado por
CYP3A4 y no debe ser tomado con sirolimus o utilizado para dilución.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No hay estudios sobre las interacciones de sirolimus con pruebas de laboratorio
clínico comúnmente empleadas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad:
Se realizaron estudios de carcinogénesis en ratones hembra y ratas hembra y
macho. No se han terminado estudios de carcinogénesis en ratones macho. En el
estudio en ratones hembra a 86 semanas, a dosificaciones de 0, 12.5, 25 y 50/6
(dosificación disminuida de 50 a 6 mg/kg/día en la semana 31), hubo un aumento
estadísticamente significativo en linfomas malignos a todas las dosificaciones
(aproximadamente 16 a 135 veces la dosis clínica ajustada para área de
superficie corporal), comparados con los de los controles. En el estudio en
rata a 104 semanas, a dosificaciones de 0, 0.05, 0.1 y 0.2 mg/kg/día, hubo un
aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma testicular
en el grupo de 0.1 y 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 a 1 veces la dosis
clínica ajustada para área de superficie corporal).
Mutagenicidad:
Sirolimus no fue genotóxico en el ensayo in vitro de mutación
bacteriana reversa, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario
de hámster chino, el ensayo de mutación prospectivo en células de linfoma de
ratón, o in vivo en el ensayo de micronúcleos en ratón.
Toxicología
reproductiva: No hubo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas hembra
después de la administración de sirolimus a dosificaciones de hasta 0.5 mg/kg
(aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas por área de
superficie corporal). En ratas macho, no hubo ninguna diferencia significativa
en la tasa de fertilidad, comparada con la de las ratas control, a una
dosificación de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 veces las dosis clínicas
ajustadas por área de superficie corporal).
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento
deberá realizarse bajo la guía de un especialista en trasplantes. Se recomienda
que RAPAMUNE* Solución oral y Grageas se utilice inicialmente en un régimen con
ciclosporina y corticosteroides. En los pacientes que presentan un riesgo
inmunológico bajo a moderado, se debe considerar la descontinuación de
ciclosporina 2 a 4 meses después del trasplante.
Se
recomienda para los pacientes de trasplante renal una dosis de carga de 6 mg,
seguida diariamente por una dosis de 2 mg/día. En pacientes con alto riesgo de
rechazo del órgano se puede considerar una dosis de carga inicial de
15 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 5 mg/día.
Para
minimizar la variabilidad de absorción de RAPAMUNE*, este fármaco deberá ser
tomado consistentemente con o sin alimentos.
Se
recomienda que sirolimus sea tomado 4 horas después de la administración de
ciclosporina solución oral (modificado) (por ejemplo, Neoral® Solución oral,
SangCya® Solución oral) y/o cápsulas de ciclosporina (modificado).
Para la
dilución de RAPAMUNE* solamente el agua o el jugo de naranja debe ser
utilizado, en vasos de vidrio o de plástico. No diluir RAPAMUNE* con jugo de
toronja u otro líquido (véase interacción con alimentos).
Rapamune
después de la descontinuación de ciclosporina: Inicialmente, los pacientes
considerados para la descontinuación de ciclosporina deben estar recibiendo una
terapia combinada de RAPAMUNE* y ciclosporina. Al inicio de la descontinuación
de ciclosporina, ésta debe ser descontinuada progresivamente durante 4 a 8
semanas y la dosis de RAPAMUNE* debe ajustarse para obtener concentraciones en
sangre total de 12 a
24 ng/ml (método cromatográfico).
El
monitoreo terapéutico del fármaco no debe ser la única base para ajustar la
terapia de RAPAMUNE*, se debe prestar una cuidadosa atención a los
signos/síntomas clínicos, biopsia de tejidos y parámetros de laboratorio.
La
ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y, consecuentemente, los
niveles de sirolimus disminuyen cuando se descontinúa la ciclosporina a menos
que se incremente la dosis de RAPAMUNE*.
En promedio,
la dosis de RAPAMUNE* debe incrementarse 4 veces para soportar tanto la
ausencia de la interacción farmacocinética (incremento al doble) como el
aumento de los requerimientos inmunosupresores en ausencia de ciclosporina
(incremento al doble).
Sirolimus
tiene una vida media larga y los pacientes deben permanecer en su dosis diaria
de mantenimiento por al menos 3 días (con una dosis de carga) o 7 a 14 días
(sin una dosis de carga) antes de asumir que las muestras sanguíneas extraídas
a las 20 a 24 horas después de la administración de la dosis reflejen un nivel
de estado estable. Los ajustes de dosis basados en concentraciones no estado
estables pueden llevar a una sobredosis. Se debe considerar una dosis de carga,
adicional a una nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar
considerablemente los niveles sanguíneos de sirolimus: dosis de carga de
RAPAMUNE* = 3 x [nueva dosis de mantenimiento–dosis de mantenimiento actual].
En la mayoría de los pacientes, los ajustes de dosis pueden
basarse en una proporción simple: nueva dosis de RAPAMUNE* = dosis actual x
[nueva concentración/concentración actual]. La dosis máxima de RAPAMUNE* administrada
cualquier día, no debe exceder los 40 mg. Si la dosis estimada excede los 40
mg, entonces la dosis de carga debe administrarse en dos días.
Uso en
niños: La seguridad y eficacia de sirolimus en pacientes menores de 13 años
de edad no han sido establecidas. Se recomienda que los niveles sanguíneos
de sirolimus en sangre total sean monitoreados, si se utiliza sirolimus en
pacientes pediátricos menores de 13 años de edad. La dosis inicial de carga
debe ser de 3 mg/m2 para
pacientes de ³ 13 años de edad que
pesen menos de 40 kg. La dosis de mantenimiento debe ser ajustada, con base en
el área de superficie corporal, a 1 mg/m2/día.
Uso en
pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes
geriátricos.
Pacientes
con trastornos hepáticos: En pacientes con trastornos hepáticos, se
recomienda que la dosis de mantenimiento de sirolimus sea reducida en
aproximadamente un tercio. No es necesario modificar la dosis de carga de
sirolimus. La farmacocinética de sirolimus no ha sido estudiada en pacientes
con trastornos hepáticos severos.
En
pacientes con trastornos hepáticos se recomienda monitorear los niveles
sanguíneos de sirolimus.
Pacientes
con trastornos renales: Basados en los datos farmacocinéticos, la dosis de
sirolimus no requiere ser ajustada debido a trastornos en la función renal.
Monitoreo
de la concentración sanguínea de sirolimus: No se requiere monitoreo
rutinario de los niveles del fármaco en la mayor parte de los pacientes.
Los
niveles sanguíneos de sirolimus deben monitorearse en: pacientes pediátricos,
pacientes con deterioro hepático, durante la administración concurrente de
inductores e inhibidores fuertes de CYP3A4, y si la dosis de ciclosporina es
marcadamente reducida o interrumpida.
En los
estudios clínicos controlados con ciclosporina concomitante, los niveles medios
mínimos de sirolimus en sangre total, como resultaron medidos por inmunoensayo,
fueron de 9 ng/ml (rango de 4.5-14 ng/ml [percentila 10th a 90th])
para el grupo de tratamiento con 2 mg/día, y de 17 ng/ml (rango 10-28 ng/ml
[percentila 10th a 90th]) para la dosis de 5 mg/día. Los
resultados de otros ensayos podrían diferir de los de un inmunoensayo. En
promedio, los métodos cromatográficos [cromatografía líquida de alta presión
con detección ultravioleta (HPLC UV) o cromatografía líquida con detección
espectrométrica en tandem de masa (LC/MS/MS)] producen resultados que son
aproximadamente 20% (rango 10%-29%) menores que las determinaciones de
concentración en sangre total por inmunoensayo. Ya que los resultados de los
análisis son también dependientes del laboratorio, se debe hacer un ajuste del
rango terapéutico blanco con un conocimiento detallado del análisis utilizado
sitio-específico.
En un
estudio clínico controlado con descontinuación de ciclosporina (estudio 4), la
media de los niveles mínimos sanguíneos de sirolimus durante el primer año
después del transplante, medidos por inmunoensayo, fueron de
10 ng/ml (rango de 6.5-15 ng/ml [percentil 10th
a 90th]) en el grupo de
tratamiento de RAPAMUNE* y ciclosporina concomitante (n = 215) y fueron 23
ng/ml (rango 17-29) ng/ml [percentil 10th
a 90th]), en el grupo de
tratamiento con descontinuación de ciclosporina (n = 200).
Instrucciones
para la dilución y administración de RAPAMUNE* Solución oral.
Frascos:
La jeringa ámbar de dosificación oral debe ser usada para retirar la
cantidad prescrita de RAPAMUNE* Solución oral del frasco. Vacíe la cantidad
correcta de RAPAMUNE* de la jeringa solamente en un recipiente de vidrio o
plástico que tenga cuando menos ¼ de taza, (60 ml o 2 onzas) de agua o jugo de
naranja. No deben usarse otros líquidos, incluyendo jugo de toronja, para la
dilución. Agite vigorosamente y beba de inmediato. Vuelva a llenar el
recipiente de vidrio con un volumen adicional (mínimo de ½ taza, (120 ml o 4
onzas)) de agua o jugo de naranja, agite vigorosamente y beba de inmediato.
Manejo
y desecho: Dado que RAPAMUNE* no se absorbe a través de la piel, no hay
precauciones especiales. Sin embargo, si ocurre contacto directo con la piel o membranas
mucosas, lave cuidadosamente con jabón y agua; enjuague los ojos con agua
simple.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia con sobredosis es limitada. En
general, los efectos adversos de una sobredosis con sirolimus son consistentes
con aquellos listados en la sección de reacciones adversas. Deben tomarse
medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis. Con base en la
pobre solubilidad acuosa y la alta unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas
de sirolimus, se anticipa que RAPAMUNE* no sea dializable en ningún grado
significativo.
En ratones y ratas, la DL50 oral aguda fue mayor de
800 mg/kg.
PRESENTACIONES:
RAPAMUNE* Solución oral
tiene una concentración de 1 mg/ml en: Caja con un frasco con 60 ml, 30
jeringas dosificadoras y estuche de viaje.
RAPAMUNE* Grageas de 1 mg:
Caja con 30 y 60 grageas.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Los frascos de RAPAMUNE* Solución oral deben
ser almacenados protegidos de la luz y refrigerados a entre 2°C y 8°C (36°F y
46°F). Una vez abierto el frasco, su contenido debe ser usado dentro de un
plazo de un mes. Si es necesario, el paciente puede almacenar los frascos a
temperatura ambiente de hasta 25°C (77°F) por un periodo corto (por ejemplo,
varios días, pero no más de 30 días).
Se proporciona una jeringa ámbar y
tapa para la dosificación; el producto puede ser mantenido en la jeringa por un
máximo de 24 horas a temperatura ambiente de hasta 25°C (77°F) o refrigerado a
2°C a 8°C (36°F a 46°F). La jeringa debe desecharse después de un solo uso.
Después de la dilución, la preparación debe ser usada inmediatamente.
RAPAMUNE* Solución oral en frascos
puede desarrollar un enturbiamiento ligero cuando se refrigera; este enturbiamiento
no tiene efecto en la calidad del producto. Si tal enturbiamiento ocurre,
permita que el producto adquiera la temperatura ambiente y agite suavemente
hasta que el enturbiamiento desaparezca. RAPAMUNE* Grageas deberá ser
almacenado a no más de 25°C. Use las cajas para proteger los envases de burbuja
de la luz.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
No
se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Consérvese en
refrigeración entre 2° y 8°C. Grageas: consérvese a temperatura ambiente a no
más de 25°C. Protéjase de la luz. No se use en el embarazo. Literatura
exclusiva para médicos.
WYETH, S. A. de C. V.
Regs. Núms. 099M2000 y 125M2001, S. S. A. IV
03310101542/2003
