Restasis®
Emulsión oftálmica
(Ciclosporina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada ampolleta contiene:
Ciclosporina 0.05 mg
Vehículo, c.b.p. 0.4 ml.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Inmunomodulador y antiinflamatorio oftálmico.
RESTASIS® actúa como
inmunomodulador, agente antiinflamatorio y un inhibidor directo de aptosis
epitelial. Está indicado para el tratamiento de queratoconjuntivitis sicca de
moderada a severa; mantiene la secreción lagrimal normal y la integridad de la
superficie ocular, proporcionando al mismo tiempo alivio de los síntomas
asociados con sequedad ocular.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: La ciclosporina, además de emplearse para el
tratamiento de la artritis reumatoide, de la psoriasis y en la prevención del
rechazo en el trasplante de órgano, en la superficie ocular, es un medicamento
inmunomodulador poderoso, pero selectivo y que a pesar de que ésta afecta un
número de mecanismos inmunes, deja intactas la funciones críticas de inmunidad
del huésped (Betin et-al, 1990). Se describe que la ciclosporina en
emulsión tópica no inhibe la capacidad sistémica (tímica) del organismo para
responder mediante proliferación-activación de células T, en presencia de
agentes inmunológicos. Los estímulos inmunes en la superficie ocular aún
pueden confrontarse con células T. La evidencia de apoyo para la integridad
inmune de la superficie ocular se demuestra por la ausencia de infecciones
oculares oportunistas encontradas en estudios realizados en humanos y animales
de experimentación (reportes internos Allergan).
RESTASIS® demuestra su actividad
inmunomoduladora inhibiendo la activación de NF-kB, que es un factor nuclear
involucrado en la regulación de genes en la respuesta inmune y proinflamatoria
de citocinas, como TNF, IL-1, IL-2 e IL-8 (Meyer et-al, 1997; Boss
et-al, 1998).
La supresión de respuesta inmune
ocurre en los tejidos de la superficie ocular (conjuntiva y glándulas
lagrimales accesorias) debido a que estas citocinas proinflamatorias
específicas son esenciales para activar las células T cooperadoras, las que no
pueden sintetizarse o liberarse como normalmente lo efectúan.
Como antiinflamatorio, RESTASIS®
actúa sobre las células T cooperadoras identificadas en los tejidos de la superficie
ocular y glándulas lagrimales, las cuales desempeñan un papel importante no
sólo para la respuesta inmune, sino también en la respuesta inflamatoria a
través de síntesis de citocinas. En realidad, se conoce que las clases de
células T cooperadoras se dividen en dos subtipos, TH1 y TH2, por el patrón de
producción de citocinas (Mosmann y Coffman, 1989; Romagnani, 1991).
Las citocinas TH1 son citocinas
proinflamatorias y las citocinas TH2 son antiinflamatorias; también se sabe que
regulan de manera progresiva la secreción de citocinas antiinflamatorias tipo
TH2 las interleucinas incluyendo la IL-13. Por otra parte, las condiciones
inflamatorias pueden dar como resultado apoptosis patológica (muerte celular)
de células epiteliales secretorias y pueden facilitar la acumulación de
infiltrados linfocitarios en las glándulas lagrimales y epitelio conjuntival.
Esto se corrobora histológicamente mediante la pérdida de la estructura
glandular normal, dando como resultado disfunción secretora. Se reporta que la
ciclosporina es un inhibidor directo de apoptosis patológica de las células
acinares (Scorrano et-al 1997).
En pacientes con ojo-seco, el
número de células “goblet” se reducen comparativamente a pacientes con ojos
normales (Ralph, 1975, Gilbard, 1986).
Se piensa que las células “globet”
sean el origen primario para la síntesis y secreción de mucina, que es la capa
más profunda en la película de lágrimas (Tseng, 1986).
La humectación e integridad de la
superficie ocular depende de manera importante de la presencia de una
suficiente cantidad de mucina.
Una serie de pruebas se realizaron
para confirmar estas acciones, encontrándose que RESTASIS® reduce la
inflamación y la reactividad inmune mejorando la salud de la superficie ocular,
así como la película lagrimal en pacientes con síndrome de ojo-seco con o sin
síndrome de Sjögren.
En conclusión, la queratitis
conjuntival sicca en pacientes con o sin síndrome de Sjögren se considera una
enfermedad inflamatoria de base inmunológica en la superficie ocular (Power
et-al, 1993).
La administración oftálmica de
ciclosporina en emulsión en conejos y perros Beagle produjo altas concentraciones en
los tejidos de la superficie ocular y concentraciones
relativamente bajas en tejidos oculares internos. En administración única de
emulsión de ciclosporina al 2% las concentraciones de la misma fueron
generalmente más uniformes en tejidos de la superficie ocular que en la
esclerótica y córnea.
Sin embargo, en los conejos dichas
concentraciones fueron más altas que en los perros. Por otra parte, en el humor
acuoso y cuerpo iridociliar fueron más altas en conejos albinos que en los
perros Beagle (reportes internos de Allergan).
Experimentalmente, otro estudio
demostró que después de la aplicación de una dosis única de ciclosporina
emulsión al 0.2% marcada con material radiactivo, la Cmáx promedio en perros
machos Beagle fue de 1,490 mg-eq/g en conjuntiva, 311 mg-eq/g en la córnea,
94.6 mg-eq/g a la esclerótica, 0.15 mg-eq/ml en el humor acuoso y 11.2 mg-eq/g
en el cuerpo iridociliar.
Estas concentraciones se mantuvieron
relativamente constantes de 20 minutos a 3 horas, tiempo después declinaron
lentamente.
Se concluyó en otro de los
estudios que las concentraciones oculares después de la administración de
ciclosporina emulsión a conejos albinos se comportan como razón de
dosis-dependiente a concentraciones de 0.5 a 0.4% siendo independientes del
tamaño de la partícula del vehícu-
lo-oleoso empleado.
Dichas concentraciones máximas
obtenidas de los estudios realizados en conejos y perros indican que la mayoría
del medicamento contenido en el tejido ocular reside fundamentalmente en las
capas externas del ojo y que se efectúa una penetración poco a poco en los
tejidos internos (reporte de estudios propios de Allergan).
Las altas concentraciones y vidas
medias prolongadas en los tejidos de la superficie ocular sugieren que el
fármaco se deposita en estos tejidos, secuestrando la ciclosporina y
liberándola gradualmente durante periodos prolongados.
La t½ en conjuntiva, córnea,
esclerótica, después de dosis múltiples oftálmicas a conejos albinos, varió de
28 a 52 horas (reportes de estudios internos Allergan). En el caso de perros
Beagle, la t½ en multidosis oftálmica duró hasta 24 horas (reporte interno
Allergan).
La ciclosporina a diferencia de lo
observado en administración sistémica, no se metaboliza en tejidos oculares. En
estudios realizados al respecto en conejos albinos, no se detectaron
metabolitos de ciclosporina en conjuntiva, córnea, esclerótica, humor acuoso,
cuerpo iridociliar, retina, coroides ni en glándula lagrimal (reporte interno
Allergan). Sistémicamente, la ciclosporina se elimina por el riñón en un 0.1%
en forma libre.
CONTRAINDICACIONES:
RESTASIS® está contraindicado en pacientes con infección ocular activa y en
aquellos pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de
los ingredientes incluidos en la formulación.
RESTASIS® no se ha estudiado en
pacientes con historia de queratitis herpética recurrente.
PRECAUCIONES GENERALES:
Los pacientes deben ser informados de no descontinuar prematuramente el
tratamiento indicado por el oftalmólogo. El medicamento no ha sido evaluado
clínicamente en pacientes con enfermedad lagrimal en etapa terminal, en
queratitis corneal secundaria, la destrucción de células coliciformes conjuntivales
como ocurre en la deficiencia de vitamina A o en cicatrización post-quemaduras,
respuestas penfigoides al uso de álcalis, en síndrome de Stevens-Johnson,
tracoma o en irradiación. No se administre con el uso simultáneo de lentes de
contacto.
Por el empleo oftálmico de
una emulsión puede suceder una transitoria visión borrosa en algunos
pacientes, por lo que debe evitarse en esos casos el manejo de vehículos o de
maquinaria, hasta que la visión sea clara (generalmente son pocos minutos).
Para evitar contaminación,
no toque la boquilla del vial, el ojo o cualquier otra superficie.
Utilícese el contenido de
los viales dentro de 12 horas después de abrirlos y deséchese.
La seguridad y eficacia de
RESTASIS® hasta el momento no ha sido documentada clínicamente en niños, en
mujeres embarazadas y en periodo de lactancia.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La
ciclosporina no resultó ser teratogénica de acuerdo a las pruebas
experimentales realizadas en ratas con dosis de 17 mg/kg/día y en los conejos
con 30 mg/kg/día administrándose por vía oral en solución; los resultados
obtenidos no demostraron defectos embrioletales o teratogénicos; estas dosis en
ratas y conejos corresponden aproximadamente a 17,000 y 30,000 veces mayores,
respectivamente, a la dosis diaria en humanos de 1 gota (35 ml) de ciclosporina
al 0.05%, dos veces al día en cada ojo (0.001 mg/kg).
Sin embargo, y en virtud
de no contar con estudios controlados de RESTASIS® en mujeres embarazadas, debe
administrarse el medicamento en esta condición sólo si es evidentemente
necesario, evaluándose previamente el índice riesgo/beneficio.
Lactancia: Se
conoce que la ciclosporina aplicada sistémicamente se excreta en la leche
humana; sin embargo, cuando se administra ésta por vía tópica, no se cuenta con
evidencia clínica documentada al respecto.
A pesar de que no son
detectables los niveles sanguíneos de ciclosporina, después de la
administración ocular (0.05%) deberá tenerse precaución al administrar
RESTASIS® a mujeres en periodo de lactación.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En el
desarrollo de una evaluación clínica fase 2, empleando ciclosporina oftálmica,
se encontró un nivel sanguíneo de 0.158 ng/ml en un paciente al que se le
administró 2 veces al día 1 gota a concentraciones de 0.4% en ambos ojos. En el
mismo estudio, altas concentraciones sanguíneas (1.02 nanogramos/ml) se
encontraron en algunos pacientes administrándose la ciclosporina en emulsión al
0.05 y 0.1%, 2 veces al día en ambos ojos.
Puede
concluirse que comparándose las concentraciones que se alcanzan en sangre,
después de la administración sistémica de ciclosporina como inmunosupresor en
el caso de trasplante de órgano o bien como antiinflamatorio en artritis
reumatoide, las concentraciones obtenidas son del orden de 6,550 veces menor.
Consecuentemente
como resultado de estos hallazgos ningún grado de citotoxicidad renal o
hepática, se sospecha que ocurra con la administración con fines terapéuticos
de la ciclosporina en emulsión por aplicación oftálmica.
El
evento adverso más común con el empleo de RESTASIS® fue ardor ocular (16%);
otros eventos adversos que incluyen del 1 al 3% de los pacientes, son
picazón/irritación ocular, secreción lagrimal, sensación de cuerpo extraño,
prurito, hiperemia conjuntival, fotofobia, visión borrosa, cefalea, edema palpebral
y dolor ocular.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
En virtud de que la concentraciones obtenidas en sangre de ciclosporina
emulsión, en aplicación tópica, son mínimas, no se espera que ocurra alguna
interacción medicamentosa entre RESTASIS® de uso oftálmico y otros compuestos
administrados. Por otra parte, no existen evidencias sustanciales documentadas
en relación a la coadministración de RESTASIS® con otros medicamentos oftálmicos.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen estudios que
indiquen alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.
PRECAUCIONES
EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Toxicidad: En los estudios
experimentales realizados, no se presentó ningún grado de toxicidad sistémica u
ocular relacionada con la administración de ciclosporina ocular en perros
Beagle en instilación ocular 6 veces al día por 1 año empleándose varias
concentraciones.
La máxima concentración alcanzada
en sangre (Cmáx) después de la administración a la dosis de 0.1% tres veces al
día, 0.2% dos veces al día y 0.4% seis veces al día fue de 0.299, 0.459 y 0.675
ng/ml, respectivamente.
En la mayoría de los casos una
transitoria y leve inconformidad ocular se reporta, con una duración de 30
segundos, acompañada de ligera hiperemia conjuntival, principalmente a
concentraciones de ciclosporina al 0.4% localmente aplicada a conejos, seis
veces al día por 6 meses.
Mutagénesis: No se ha
reportado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica, empleándose pruebas
selectivas como: prueba de Ames, la prueba de V79-HGPRT, prueba de micronúcleos
en ratones y hámsters de origen chino, pruebas de aberración cromosómica en
médula ósea
de hámster, prueba de reparación de ADN en esperma de ratones tratados.
Carcinogenecidad: En un
estudio con ratones y ratas macho y hembra, de 78 semanas de duración,
administrándose el medicamento problema en la dieta a dosis de 1, 4 y 17
mg/kg/día, se encontró evidencia de una tendencia estadísticamente
significativa de aparición de linfomas, linfocíticos y una incidencia para
carcinoma hepatocelular en sujetos macho, principalmente en el rango de dosis
intermedia.
En otro estudio en ratas, de 24
meses de duración, por vía oral, con dosis de 0.5, 2 y 8 mg/kg/día, se
reportaron adenomas celulares de islote pancreático, excediéndose del control
de la dosis baja; sin embargo, debe mencionarse que las dosis bajas en ratones
y ratas son aproximadamente 1,000 a 500 veces mayores, respectivamente, que las
dosis diaria en humanos de una gota (35 ml) de ciclosporina al 0.05% 2 veces al
día, en cada ojo que corresponde a una concentración de 0.001 mg/kg, asumiéndose
que se absorbiera la dosis en forma completa.
Fertilidad: No se demostró,
aplicándose pruebas experimentales necesarias, un deterioro alguno en la fertilidad
de los animales tratados, sean ratas macho o hembra.
DOSIS
Y VIA DE ADMINISTRACIÓN: Oftálmica.
La dosificación recomendada es 1
gota de RESTASIS® instilada 2 veces al día en cada ojo, aproximadamente cada 12
horas.
Agitar el vial de dos dosis
unitarias varias veces para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes
de emplearse.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se cuenta
hasta la fecha con experiencia alguna en sobredosis de ciclosporina emulsión
oftálmica en humanos; sin embargo, es de esperarse que con el uso excesivo
tópico de ciclosporina no contribuye a alguna toxicidad ocular.
Al mismo tiempo, debido a las bajas
concentraciones sistémicas obtenidas con el uso de RESTASIS® ocular, es muy
remota la posibilidad de encontrar intoxicación sistémica por sobredosis
tópica.
Se ha calculado que la dosis
ingerida al tomar el contenido de un frasco ámpula por un niño que pese 14-15
kg, sería aproximadamente de 174 veces menor que la dosis inicial recomendada
de ciclosporina de uso sistémico para artritis reumatoide y psoriasis (2.5
mg/kg/día).
PRESENTACIÓN:
Venta al público:
Charola plástica con 32 ampolletas
unidosis de 0.4 ml cada una, ciclosporina emulsión estéril al 0.05% para
aplicación oftálmica. No contiene conservadores.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente entre 15 y 25ºC
dentro de la charola plástica. Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños. Después
de su administración, causa transitoria
visión borrosa, debe advertirse a los pacientes no manejar vehículos
inmediatamente
ni operar máquinas hasta que la vista se aclare.
Hecho en E.U.A. por:
Allergan, Inc.
Para:
Allergan S. A. de C. V
Distribuido por:
ALLERGAN, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 484M2003, S. S. A. IV
IEAR 03360200251/R2003
