Pfizer, s.a. de c.v.

Paseo de los Tamarindos Núm. 40  
Bosques de las Lomas
05120 Cuajimalpa 
México, D. F.
Tel.: 5081-8500

INFORMACIÓN NUEVA

Zyvoxam^®                

Tabletas

(Linezolid)                                                      

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Linezolid                      400 y 600 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZYVOXAM^® está indicado para el tratamiento de las siguientes infec­ciones, incluyendo casos con bacteria concurrente, cuando se sospecha o se sabe que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos grampositivos, anaerobios o aerobios.

• Neumonía nosocomial.

• Neumonía adquirida en la comunidad.

• Infecciones de piel y tejido blando.

• Infecciones por enterococos, incluyendo las causadas por Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Linezolid es un agente antibacteriano sintético el cual pertenece a una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas, con
una actividad in vitro contra bacterias grampositivas aerobias, ciertas bacterias gramnegativas y microor­ganismos anaerobios. Su selectividad inhibe la síntesis de proteínas bacteriana con un mecanismo único de acción. Linezolid se enlaza a los sitios en el ribosoma bacteriano y evita o impide la formación de un complejo de iniciación 70S funcional, el cual es un com­ponente esencial en el proceso de translación.

Los efectos postantibióticos in vitro (EPA) de linezolid para el Staphylococcus aureus fue aproximadamente de 2 horas. Cuando se midió en modelos, el EPA in vivo fue de 3.6 a 3.9 horas para el Staphylococcus aureus y el Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios en animales, el parámetro farmacocinético clave para la eficacia fue el tiempo que los niveles en plasma de la linezolid excedieron la concentración inhibitoria mínima (CIM) del organismo infectante.

Linezolid fue eficaz cuando los niveles en plasma excedieron la CIM del organismo infectante para un mínimo de 40% del intervalo de dosis.

Los siguientes puntos de ruptura de la CIM separan los aislados susceptibles de los no susceptibles:

Patógeno	Criterio* interpretativo de susceptibilidad
	CIM en microorganismos/ml			Difusión en disco
				(diámetro de zona en mm)
	S	I	R	S	I	R
Enterococcus species	£ 4	–	–	³ 21	–	–
Staphylococcus species	£ 4	–	–	³ 21	–	–
Streptococcus pneumoniae	£ 4	–	–	³ 24	–	–
Streptococcus species diferente
a S. pneumoniae	£ 4	–	–	³ 20	–	–

*           La ausencia común de datos sobre las cepas resistentes evita definir alguna categoría diferente a ‘’susceptible’’. Las cepas que producen resultados CIM sugerentes de una categoría ‘’no susceptible’’ deben ser sometidas a referencia de laboratorio para más pruebas.

Los estudios usados para definir los puntos de ruptura de arriba fueron métodos estándar CNLCE (Comité Nacional para Laboratorios Clínicos Estándar) de micro­dilución y difusión en agar.

Susceptibilidad: El predominio de resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas y es deseable la información local
sobre resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones severas. Por consiguiente, la siguiente información da solamente una guía aproximada sobre las probabilidades de si serán microorganismos susceptibles a linezolid o no. En adición, sólo los microor­ganismos
relevantes a las indicaciones clínicas dadas son presentados aquí.

Donde los patrones de resistencia para especies par­ticulares son conocidos que varían dentro de la Unión Europea (UE) esto también es mostrado abajo:

Categoría

Rango europeo de resistencia adquirida

Sólo cuando ésta es conocida que varía dentro de la UE

Organismos susceptibles

Aerobios grampositivos:

Corynebacterium jeikeium

Enterococcus faecalis (incluyendo cepas resistentes a glucopéptidos)*

Enterococcus faecium (incluyendo cepas resistentes a glucopéptidos)*

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus gallinarum

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a meticilina)*

Staphylococcus aureus (cepas de glucopéptidos intermedios)

Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas resistentes a meticilina)*

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus intermedius

Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes e intermedias a la penicilina)*

Streptococcus pyogenes*

Streptococci del grupo viridans

Streptococci grupo C

Streptococci grupo G

Aerobios gramnegativos:

Pasteurella canis

Pasteurella multocida

Anaerobios grampositivos:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobios

Peptostreptococcus species

Anaerobios gramnegativos:

Bacteroides fragilis

Prevotella species

Otros:

Chlamydia pneumoniae

Organismos susceptibles intermedios:

Legionella species

Moraxella catarrhalis

Mycoplasma species

Organismos resistentes:

Haemophilus influenzae

Neisseria species

Pseudomonas species

Resistencia: El mecanismo de acción de linezolid di­fiere del de otras clases de antibióticos (ejemplos: aminoglucó­si­dos, betalactamasas, antagonistas del ­ácido fólico, gluco­pép­ti­dos, lincosamidas, quinolonas, rifami­cinas, estrepto­graminas, tetraciclinas y cloranfenicol).

Por lo tanto, no hay una resistencia cruzada entre linezolid y esta clase de fármacos. Linezolid es activo contra los patógenos que son susceptibles o resistentes a estos antibióticos.

Los estudios in vitro han mostrado que la resistencia a linezolid se desarrolla lentamente vía mutaciones en etapas múltiples en el RNA ribosomal 23S y ocurre en frecuencias menores que 1 x 10^-9 a 1 x 10^-11

Propiedades farmacocinéticas: ZYVOXAM^® contiene linezolid, el cual es biológicamente activo y es metabolizado a los derivados de la forma inactiva. La solubilidad acuosa de linezolid es de aproximadamente 3 mg/ml y es independiente del pH entre 3 y 9.

Los parámetros farmacocinéticos medios (desviación están­dar) de linezolid seguido a una dosificación única
y múltiple (por ejemplo: la administración dos veces por día a un estado estable) I.V. y oral son dados en la siguien­te tabla:

Voluntarios adultos sanos

Régimen de	Cmáx	Cmín	Tmáx	AUC*	T½	CL
dosificación	mcg/ml	mcg/ml	horas	mcg/h/ml	horas	ml/min
de linezolid	(DS)	(DS)	(DS)	(DS)	(DS)	(DS)
600 mg
Solución para
infusión ‡
dosis única	12.90	–	0.50	80.20	4.40	138
	(1.60)		(0.10)	(33.30)	(2.40)	(39)
dosis ofrecida	15.10	3.68	0.51	89.70	4.80	123
	(2.52)	(2.36)	(0.03)	(31.00)	(1.70)	(40)
400 mg
Tableta
recubierta
dosis única †	8.10	–	1.52	55.10	5.20	146
	(1.83)		(1.01)	(25.00)	(1.50)	(67)
dosis ofrecida	11.00	3.08	1.12	73.40	4.69	110
	(4.37)	(2.25)	(0.47)	(33.50)	(1.70)	(49)
600 mg
Tableta
recubierta
dosis única	12.70	–	1.28	91.40	4.26	127
	(3.96)		(0.66)	(39.30)	(1.65)	(48)
dosis ofrecida	21.20	6.15	1.03	138.00	5.40	80
	(5.78)	(2.94)	(0.62)	(42.10)	(2.60)	(29)
600 mg
Suspensión
oral
dosis única	11.00	–	0.97	80.80	4.60	141
	(2.76)		(0.88)	(35.10)	(1.71)	(45)

* AUC para dosis única = AUC_{O - ¥}

* AUC para dosis múltiple = AUC_{O - t}

^‡ Datos normalizados de dosis de 625 mg

^‡ Datos normalizados de dosis de 375 mg

Cmáx = Concentración máxima en plasma

Cmín = Concentración mínima en plasma

Tmáx = Tiempo a la Cmáx

AUC = Área bajo la curva con concentración-tiempo

T½ = Vida media de eliminación

CL = Aclaramiento sistémico.

Como puede verse en la tabla anterior, los valores de Cmín promedio alcanzados usando el régimen de dosificación de dos veces al día de 600 mg se aproxima a la CIM 90 más alta (4 microgramos/ml) para al menos los organismos susceptibles.

Absorción: Después de la administración oral, linezolid es rápidamente absorbido. Las concentraciones máximas en plasma son alcanzadas dentro de las 2 horas de la dosificación y la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La absorción de la suspensión oral es similar a la alcanzada con las tabletas con recubierta entérica. No es afectada por la comida. Las condiciones de estado estable son alcanzadas para el segundo y tercer día de dosificación.

Distribución: Linezolid es rápidamente distribuido a los tejidos. Su volumen de distribución en el estado estable promedia en cerca de 40-50 l en adultos sanos y se aproxima al volumen total de agua corporal. El enlace a las proteínas del plasma es de cerca de 31% y no depende de la concentración.

Las concentraciones de linezolid han sido determinadas en varios fluidos en un número limitado de sujetos en estudios con voluntarios siguiendo dosis múltiples. La proporción de linezolid en saliva y en sudor referente al plasma fue de 1.2: 1.0 y 0.55:1.0, respectivamente. La proporción para el fluido del revestimiento epitelial y células alveolares de los pulmones fue de 4.5:1.0 y 0.15:1.0, cuando se midieron las Cmáx en estado estable, respecti­vamente. En pequeños estudios de sujetos con desviaciones ventricu­lares-peritoneales y esencialmente meninges no inflamadas, la proporción de linezolid en el fluido cerebrospinal respecto al plasma en la Cmáx fue de 0.7:1.0 después de una dosificación múltiple de linezolid.

Metabolismo: Linezolid metabolizado no es detectable por las isoenzimas del citocromo P-450 (CYP) in vitro y no inhibe la actividad de las isoformas humanas CYP significantes clínicamente (1A2, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Linezolid no induce significativamente las principales isoenzimas del citocromo P-450 en las ratas y no induce el CYP2C9 humano. La oxidación metabólica de los anillos de morfolina resulta principalmente en dos metabolitos carboxílicos con anillos abiertos inactivos y es formado por un proceso no enzimático. El metabolito (B) ácido aminoetoxiacético es menos abundante. Han sido caracterizados otros metabolitos menores inactivos.

Eliminación: Bajo las condiciones estado estable, line­zolid se excreta principalmente como metabolito A (40%), un fármaco emparentado (30.35%) y metabolito B (10%) en la orina. Virtualmente no se ha encontrado un fármaco emparentado en las heces mientras que aproximadamente el 6% y 3% de cada dosis aparecen como metabolitos A y B respectivamente. Los promedios de vida media de eliminación son aproximadamente 5-7 horas.

No se cuenta con aclaramiento renal para aproximadamente 65% del aclaramiento total de linezolid. En un grado pequeño de no linearidad en el aclaramiento es observado con el incremento de las dosis de linezolid. Esto parece ser debido a un bajo o nulo aclaramiento renal y no renal en las concentraciones de linezolid más altas. Sin embargo, la diferencia en aclaramiento es pequeña y no es reflejada en la vida media de eliminación aparente.

Poblaciones especiales: El aclaramiento de linezolid (basado en kg de peso corporal) es mayor en pacientes pediátricos y disminuye con la edad hasta valores observados aproximados a aquellos administrados en adultos (ver la tabla siguiente). Por consiguiente, las concentraciones alcanzadas en plasma seguidas a una dosis única I.V. de 10 mg/kg de linezolid en pacientes de edades entre 1 y 16 años y de 625 mg de linezolid en sujetos adultos fueron casi idénticas para la primera hora después de la dosificación. Sin embargo, después de este tiempo, las concentraciones obtenidas en pacientes jóvenes fueron menores que en los adultos. La farmacocinética en niños menores de 3 meses de edad no ha sido establecida.

Régimen de	Cmáx	Tmáx	AUC O – ¥	T½	CL	CL
dosificación	mcg/ml	horas	mcg/h/ml	horas	ml/min	ml/min
de linezolid	(DS)	(DS)	(DS)	(DS)	(DS)	(DS)
10 mg/kg
Solución para
infusión
dosis única en	15.3	0.5	44.0	2.7	130	4.3
pacientes de 1	(4.7)		(17.0)	(0.9)	(80)	(1.8)
a 16 años
(n = 14)
600 mg
Solución para
infusión ‡
dosis única en	12.90	0.50	80.20	4.40	138	1.7
adultos (n = 6)	(1.60)	(0.10)	(33.309)	(2.40)	(39)	(0.5)

^‡ Datos normalizados de dosis de 625 mg

 Cmáx = Concentración máxima en plasma         

 Tmáx = Tiempo a la Cmáx

AUC = Área bajo la curva concentración-tiempo

T½ = Vida media de eliminación

CL = Aclaramiento sistémico

Los farmacocinéticos de linezolid no se altera signi­ficati­vamente en los pacientes ancianos de edades mayores a 65 años. Algunos de los parámetros farmacocinéticos de linezolid difiere en mujeres. La mujer tiene un volumen de distribución ligeramente menor que los hombres y el promedio a aclaramiento es reducido aproximadamente un 20% cuando es corregido por peso corporal. Las concentraciones en plasma son algo mayores en las mujeres y esto puede ser atribuido en parte, a las diferencias de peso corporal. Sin embargo, porque la vida media promedio de linezolid no es significativamente diferente en hombres y mujeres, las concentraciones en plasma en mujeres no son esperadas con aumentos sustanciales sobre aquellos conocidos que son bien tolerados y, por lo tanto, los ajustes de la dosis no son requeridos.

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal media, moderada o severa, puesto que el aclaramiento es independiente del aclaramiento de creatinina. Sin embargo, aproximadamente un 30% de la dosis es retirado durante las 3 horas de hemodiálisis (comenzando 3 horas después de la administración), linezolid debe ser dada después de la diálisis en pacientes que reciben tal tratamiento.

Los estudios farmacocinéticos de linezolid no son alterados en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada. El ajuste de la dosis en estos pacientes es, por consiguiente, no requerida. Los estudios farmacocinéticos de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no han sido evaluados. Sin embargo, ya que linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, el daño de la función hepática no se esperaría que alterara significativamente su metabolismo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al linezolid a cualquiera de los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES: Ha sido reportada colitis seudomembranosa con casi todos los agentes anti­bacteriales, incluyendo linezolid y puede variar en severidad desde leve hasta poner en peligro la vida.

En algunos pacientes tratados con linezolid se ha reportado trombocitopenia reversible que puede ser dependiente de la duración de la terapia. Se debe considerar el monitoreo de las cuentas plaqueta­rias en los pacientes que tienen trombocitopenia preexistente, que reciben medicamentos concomitantes que pueden disminuir la cuenta o función plaquetaria, o que reciben linezolid durante más de 2 semanas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios de reproducción realizados en ratones y ratas tratados con linezolid no mostraron evidencias de efectos terato­génicos. Solamente se observó toxicidad fetal leve en ratones con dosis maternalmente tóxicas. En ratas, la toxicidad fetal se manifestó como una disminución de los pesos fetales corporales y osificación reducida de los segmentos del esternón (frecuentemente vista en asociación con pesos corporales disminuidos). En las ratas la supervivencia de las crías es disminuida y ocurren retrasos leves de la maduración. Cuando se aparearon, estas mismas crías mostraron evidencia de un incremento relacionado con la dosis, reversible en la pérdida preimplantación. Linezolid disminuyó la fertilidad de ratas machos.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, linezolid solamente se debe usar en el emba­razo si el beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Linezolid se ha detectado en la leche de ratas de laboratorio. No se sabe si el linezolid se excreta en la leche materna. Por tanto, se debe tener precaución cuando se administre linezolid a una mujer que amamanta.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos considerados como relacionados en el fármaco con una incidencia de por lo menos 1% en los estudios clínicos controlados fueron: dolor abdominal/calambres/distensión, pruebas hematológicas anormales, pruebas anormales de la función hepática, diarrea, cefalea, moniliasis, náusea, alteración del sabor y vómito.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El linezolid es un inhibidor no selectivo, débil y reversible de la monoaminooxidasa. Por tanto, algunos pacientes que reciben linezolid pueden experimentar un aumento leve y reversible de la respuesta presora inducida por el clorhidrato de pseudoefedrina o por el clorhidrato de pseudoefedrina. Para lograr la respuesta deseada, se deben inducir y calcular las dosis iniciales de los agentes adrenérgicos como la dopamina o los agonistas de la dopamina.

Antibióticos: La farmacocinética del linezolid no cambia cuando se administra junto con aztreonam o gentamicina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

	Química
Comunes	Incremento de la bilirrubina 1 total, AST1, ALT1,
	LDH1, fosfatasa alcalina 1, BUN1, cinasa creatina
	1, lipasa 1, amilasa 1 o glucosa no sin ayuno 2,
	disminución de proteínas totales 3, albúmina 3,
	sodio 4, calcio 5, incremento 6 o disminución 5
	de potasio o bicarbonato.
No comunes	Incremento de creatinina 1, sodio 7, calcio 6; dis-
	minución de glucosa sin ayuno 8; incremento 6 o
	disminución 5 de cloruro.
	Hematología
Comunes	Incremento de neutrófilos 9 o eosinófilos 10; dis-
	minución de hemoglobina 11, hematócrito 11 o
	cuenta de células rojas en sangre 11; incremento
	12 o decremento 11 de plaquetas o cuenta de
	células blancas en sangre.
No comunes	Incremento de la cuenta de reticulocito 1;
	decremento de neutrófilos 13.
Común		5 = < 0.9 x límite inferior del
		normal
³ 1/100 y < 1/10 o ³ 1% y < 10%		6 = > 1.1 x límite superior
		del normal
No común:		7 = > 1.05 x límite superior
		del normal
1/1,000 y < 1/100 o ³ 0.1%		8 = < 0.6 x límite inferior del
y < 1%		normal
		9 = > 1.5 x límite superior
		del normal
1 = > 2 x límite superior		10 = ³ 10%
del normal
2 = > 1.4 x límite superior		11 = < 75% del límite infe-
del normal		rior  del normal
3 = < 0.75 x límite inferior del		12 = > 125% de límite supe-
normal		rior del normal
4 = < 0.95 x límite inferior del		13 = < 0.5 x límite inferior
normal		del normal

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERA­TOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Mientras que linezolid no afecta la fertilidad en ratas hembras o el desarrollo reproductivo, reversiblemente disminuye la fertilidad de las ratas macho adultas en niveles de exposición aproximadamente iguales o mayores que aquellas esperadas en los humanos.

La causa más probable de la disminución transitoria en la fertilidad de los machos es un cambio epididimal (hipertrofia epitelial) afectando la maduración de los espermas. Sin embargo, un efecto sobre la espermatogéne­sis no puede ser excluido aun cuando las concentraciones de esperma estuvieron dentro del rango normal en las pruebas, estos fueron reducidos en la epididimitis cauda y el esperma de los vasos diferentes disminuyó en motilidad.

No se observó hipertrofia epitelial en perro beagle, esto sugiere que los efectos anteriores son específicos en las ratas.

En adición, aun cuando no se determinaron cambios histopatológicos en el tracto reproductivo, una disminución media de la fertilidad ocurrió en ratas macho jóvenes en la exposición a linezolid de 0.4 a 1.2 veces que aquélla esperada en los humanos.

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratones y ratas no mostraron evidencia de efectos teratogénicos en niveles de exposición 4 veces o equivalentes a aquéllos esperados en humanos, respectiva­mente.

Sin embargo, las mismas concentraciones de linezolid causaron toxicidad materna (síntomas clínicos y reducción de la ganancia de peso corporal) en ratones. El incremento de muerte de embriones incluyendo la pérdida total de la camada, disminución del peso corporal fetal y una exacerbación de la predisposición genética normal a variaciones esternales en la cepa de ratones usada, fueron sólo vistos en dosis causantes de toxicidad materna.

En las ratas, una ligera toxicidad materna en la forma de reducción del peso corporal, fue observada en exposiciones de 0.64 veces las de humanos. Similarmente, la toxicidad fetal media también fue determinada en exposiciones 0.13 a 0.64 veces la de los humanos. Esto se manifestó como disminución de los pesos corporales fetales y reducción de la osificación esternebral; lo anterior ha sido visto en asociación con la disminución del peso corporal.

La reducción de supervivencia de las crías y un retraso mediano de la maduración ocurrió en las ratas expuestas a las concentraciones de linezolid abajo de aquéllas alcanzadas en humanos. Cuando se aparearon, estas mismas crías mostraron evidencia de un incremento relacionado con la dosis, reversible en la pérdida pre-implantación.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas pueden ser usadas como terapia inicial. Los pacientes que comienzan el tratamiento en la formulación parenteral pueden ser cambiados a cualquiera de las presentaciones orales cuando sea indicado clínicamente. En tales circunstancias, no es requerido el ajuste de dosis puesto que linezolid tiene una bioequivalencia oral de aproximadamente 100%.

Las tabletas con capa entérica pueden tomarse con o sin alimentos.

La dosificación recomendada del linezolid es de dos veces al día.

Pacientes adultos:

	Dosis y ruta de	Duración
Indicación	administración	recomendada del
		tratamiento (días
		consecutivos)
Neumonía nosoco-
mial, incluyendo
bacteriemia
concurrente	600 mg I.V. u oral
Neumonía adquiri-	dos veces por día	10-14
da en la comunidad,
incluyendo bacte-
riemia concurrente
Infecciones de piel	400 a 600 mg
y de tejido blando,	oralmente dos veces
incluyendo bacte-	por día, o 600 mg
riemia concurrente	I.V. dos veces al
	día, dependiendo
	de la severidad
	clínica
Infecciones por	600 mg I.V. u oral	14-28
enterococos, in-	dos veces al día
cluyendo infeccio-
nes resistentes a la
vancomicina e infec-
ciones con bacterie-
mia concurrente

Niños (5 años o mayores): La dosis ajustada al peso corporal debe ser de 10 mg/kg oralmente dos veces al día hasta una dosis máxima de 600 mg dos veces al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBRE­DOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis, se recomienda el cuidado de soporte, con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de una dosis de linezolid.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 y 20 tabletas con 400 y 600 mg en envase de burbuja.

Caja con frasco de polietileno con 10 y 20 tabletas con 400 y 600 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Puerto Rico por:

Pharmacia & Upjohn Caribe Inc.

Acondicionado por:

Pharmacia & Upjohn Co., EUA

Distribuido por:

PHARMACIA & UPJOHN, S. A. de C. V.

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