Vfend®
Solución inyectable
(Voriconazol)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada frasco ámpula con
liofilizado contiene:
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Voriconazol
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200 mg
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Excipiente, c.s.
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Cada ml contiene 10 mg.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Voriconazol es un antimicótico triazólico de amplio
espectro, para las siguientes indicaciones:
Tratamiento de aspergilosis
invasora.
Tratamiento de infecciones
invasivas serias por Candida resistente al fluconazol (incluyendo C.
Krusei).
Tratamiento de candidiasis
esofágica causada por C. Albicans en pacientes inmunocomprometidos.
Tratamiento de otras infecciones
micóticas severas causadas por Scedosporium spp y Fusarium spp.
Tratamiento de otras infecciones
micóticas severas en pacientes intolerantes o refractarios a otro tratamiento.
Prevención de brotes de
infecciones micóticas en pacientes febriles de alto riesgo (trasplante
alogénico de médula ósea, pacientes con recaída de leucemia).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
La farmacocinética de voriconazol ha sido estudiada en sujetos sanos, en
poblaciones especiales y en pacientes.
Durante la administración oral de
200 ó 300 mg dos
veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo
de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas sólidas,
linfáticas o del tejido hematopoyético), las características farmacocinéticas
consistentes en una rápida y consistente absorción, acumulación y
farmacocinética no lineales, concuerdan con las observadas en individuos sanos.
La farmacocinética de voriconazol
no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Cuando se aumenta la
dosis, se observa un incremento en la exposición al fármaco mayor al
proporcional. Se calcula que en promedio, el incremento en la dosis oral de 200
a 300 mg dos veces al día, alcanza un incremento de 2.5 veces en exposición
(área bajo la curva, ABCt). Cuando son
administrados los regímenes posológicos de inicio recomendados para las vías
oral e intravenosa, las concentraciones plasmáticas próximas al estado de
equilibrio son alcanzados durante las primeras 24 horas de la administración
del medicamento. Si no se administra la dosis de inicio, ocurre una acumulación
durante la administración de dosis repetidas 2 veces al día, alcanzando las
concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado de equilibrio al 6o. día
en la mayoría de los individuos.
Absorción: Voriconazol es
absorbido rápida y casi completamente después de la administración oral,
alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 1-2 horas después
de su administración. La biodisponibilidad de voriconazol administrado por vía
oral, se calcula que es de 96%. Cuando se administran dosis repetidas de
voriconazol simultáneamente con una dieta con alto contenido en grasas, la Cmáx
y ABCt disminuyen en 34 y 24%,
respectivamente.
La absorción de voriconazol no es
afectada por los cambios en el pH gástrico.
Distribución: Se calcula que
el volumen de distribución de voriconazol en estado de equilibrio, es de 4.6
l/kg, sugestivo de su amplia distribución en los tejidos. Se calcula que la
unión a las proteínas plasmáticas es de 58%.
En muestras de líquido
cefalorraquídeo de 8 pacientes en un programa compasivo se mostraron
concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.
Metabolismo: Estudios in
vitro han demostrado que voriconazol es metabolizado por isoenzimas
hepáticas del citócromo P-450, CYP2C19, CYP2C9, y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de
la farmacocinética de voriconazol entre la población estudiada es elevada.
Con base en los resultados de
estudios in vivo, se ha demostrado que CYP2C19 juega un papel importante
en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo génetico.
Por ejemplo, es de esperarse que entre el 15-20% de la población asiática
presente déficit en el metabolismo. Para la raza negra y caucásica, el
porcentaje esperado de dicho déficit es del 3-5%. Estudios conducidos en
individuos sanos de origen japonés y caucásico, han demostrado que esta
deficiencia en el metabolismo presenta en promedio una exposición 4 veces mayor
de voriconazol (ABC), en comparación con sus contrapartes homocigoto, los
cuales son metabolizadores
más activos. Los individuos que son metabolizadores activos heterocigotos,
muestran en promedio un aumento de 2 veces mayor en la exposición a
voriconazol, comparativamente con sus contrapartes los cuales son extensos
metabolizadores homocigotos.
El principal metabolito de
voriconazol es el N-óxido, el cual corresponde al 72% de los metabolitos
radiomarcados en plasma circulante. Dicho metabolito, presenta una mínima
actividad antimicótica y no contribuye a la eficacia total de voriconazol.
Excreción: Voriconazol es
eliminado por metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis excretada sin
cambios en la orina.
Después de la administración de una
dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad
se recupera en la orina en caso de dosis intravenosas repetidas, siendo del 83%
después de la administración de dosis repetidas por vía oral. La mayor parte
(> 94%) de la radiactividad total es excretada durante las primeras 96 horas
tanto para la administración oral como intra-
venosa.
La vida media terminal de voriconazol depende de la dosis y
es de aproximadamente 6 horas después de 200 mg (vía oral). Debido a que la
farmacocinética no es lineal, la vida media terminal no es útil para calcular
la acumulación o eliminación de voriconazol.
Relaciones de
farmacocinética/farmacodinamia (FC/FD): En 10 estudios clínicos realizados,
la mediana para el promedio y las concentraciones plasmáticas máximas en los
individuos entre los diferentes estudios fue de 2,425 ng/ml (intervalo
inter-cuartil 1,193 a 4,380 ng/ml) y 4,240 ng/ml (intervalo inter-cuartil
2,027-6,302
ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre el
promedio, las concentraciones mínima y máxima plasmáticas de voriconazol y la
eficacia en el estudio clínico.
Los análisis de las relaciones
FC/FD, identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones
plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en los resultados de las pruebas
de funcionamiento hepático, así como con las alteraciones visuales.
Farmacocinética en grupos
especiales de pacientes:
Sexo: En un estudio con
administración de dosis repetidas por vía oral, la Cmáx y ABCt en sujetos jóvenes, sanos y del sexo
femenino, fue respectivamente de 83 y 113% mayor, al de individuos de sexo
masculino (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias
significativas en la Cmáx y la ABCt
entre ancianos sanos de sexo masculino y femenino (³ 65 años).
En los estudios clínicos, no se
realizó ningún ajuste en la dosis en base al sexo de los pacientes.
El perfil de seguridad y las
concentraciones plasmáticas observadas para ambos sexos fue similar. Por lo
tanto, no es necesario realizar un ajuste en la dosis en base al sexo de los
pacientes.
Ancianos: En un estudio con
administración de dosis repetidas por vía oral, la Cmáx y el ABCt en ancianos
sanos del sexo masculino (³ 65 años),
fue 61 y 86% mayor, respectivamente, que el observado en hombres sanos jóvenes
(18-45 años). Por otro lado, no se encontraron diferencias significativas en la
Cmáx y el ABCt entre mujeres sanas de edad avanzada (³ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En el
programa de estudios clínicos, no se realizó ningún ajuste en la dosis basados
en la edad de los pacientes. Se observó una relación entre las concentraciones
plasmáticas y la edad del paciente. Sin embargo, el perfil de seguridad de
voriconazol entre pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo
tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos.
Población
pediátrica: Se condujo en una población pediátrica un análisis de
farmacocinética, con datos de 35 sujetos inmunocomprometidos con edades entre 2
y 12 años que fueron incluidos en los estudios de farmacocinética de dosis
única o repetida; 24 de estos sujetos recibieron dosis repetidas de
voriconazol.
Las
concentraciones plasmáticas promedio en estado estable en niños que recibieron
dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas fueron similares a las de los
adultos que recibieron 3 mg/kg cada 12 horas, con medias de 1,186 ng/ml en
niños y de 1,155 ng/ml en adultos. Por lo anterior, la dosis de mantenimiento
de 4 mg/kg cada 12 horas, se recomienda para niños con edades entre 2 a
12 años de edad.
Insuficiencia
renal: Se realizó un estudio con administración del medicamento por vía
oral (dosis única de 200 mg) en pacientes con función renal normal y en
pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 41-60 ml/min)
a severa (depuración de creatinina
< 20 ml/min), se observó que la farmacocinética de voriconazol no se
modificó significativamente por el grado de insuficiencia renal.
La unión de voriconazol a las
proteínas plasmáticas fue similar entre los individuos con diferente grado de
insuficiencia renal.
En pacientes con disfunción renal
moderada a severa (niveles séricos de creatinina ³
220 micromol/l (2.5 mg/dl), ocurre una acumulación del vehículo intravenoso,
SBECD.
Insuficiencia hepática: Después de la administración
oral de una dosis única de voriconazol (200 mg), el ABC fue 233% mayor en
individuos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), comparada
con los in-
dividuos con función hepática normal. La unión de voriconazol a proteínas
plasmáticas no fue afectada por el grado de la función hepática disminuida.
En un estudio con administración de
dosis repetidas por vía oral, la ABCt
fue similar entre sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que
estaban recibiendo dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día, y en
sujetos con función hepática normal con administración de dosis de 200 mg dos
veces al día. No se tienen datos farmacocinéticos de pacientes con daño
hepático severo (Child-Pugh C).
Propiedades farmacodinámicas:
Mecanismo
de acción: Voriconazol exhibe una amplia actividad antimicótica in vitro,
con una elevada potencia contra Candida sp (incluyendo C. krusei
resistente a
fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans), así
como actividad antimicótica contra todas las especies estudiadas de Aspergillus.
Además, voriconazol muestra actividad antimicótica contra patógenos micóticos
emergentes, como Scedosporium o Fusarium los cuales presentan una
limitada susceptibilidad a los agentes antimicóticos existentes.
Su
mecanismo de acción consiste en inhibición en el hongo del citocromo P-450,
mediado por desmetilación del 14 a-esterol,
un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol.
Microbiología:
Se ha demostrado la eficacia clínica para Aspergillus spp incluyendo A.
flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp
incluyendo C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. krusei, C.
parapsilosis, C. tropicalis y C. guilliermondii, Scedosporium spp, incluyendo
S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Otras
infecciones micóticas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa)
incluyen casos aislados de Alternaria spp, Blastomyces dermatitidis,
Blastoschi-
zomyces capitatus, Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostrstum, Exophiala spinifera,
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomans, Paecilomyces lilacinus, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp
incluyendo infecciones por T. beigelii.
Se ha
estudiado la actividad de voriconazol in vitro en aislados clínicos para
Acremoniun spp, Alternaria spp, Bipolaris spp, Cladophialophora spp, Histoplasma
capsulatum y para la mayoría de las cepas, la inhibición fue lograda a
concentraciones de 0.05 a 2 mcg/ml de voriconazol.
Se ha
demostrado la actividad in vitro contra los siguientes patógenos, pero
su importancia clínica es desconocida: Curvularia spp, Penicillium spp, incluyendo
P. marneffei y Sporothrix spp.
Previo al
tratamiento, deben ser aislados e identificados los organismos causantes de la
patología mediante cultivos micóticos y otros estudios de laboratorio
aplicables (serologia, histopatologia).
El
tratamiento debe instituirse antes de que se conozcan los resultados de
cultivos y otras pruebas de laboratorio; sin embargo, una vez que los
resultados estén disponibles, la terapia antimicótica debe ser ajustada a los
resultados de las pruebas correspondientes.
Se han identificado especímenes
clínicos aislados con disminución de la susceptibilidad a voriconazol. Sin
embargo, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) en pacientes infectados
con organismos resistentes a otros azoles, no siempre se correlacionan con una
falla o éxito clínico. La correlación de la actividad in vitro con los
resultados clínicos, es difícil de adecuar a la complejidad de los pacientes en
estudios clínicos, por lo que aún deben determinarse los criterios de CIM para
voriconazol.
Experiencia
clínica: En esta sección se define como tratamiento exitoso a la respuesta
parcial o completa.
Infecciones por aspergillus-eficacia en pacientes con
aspergilosis de mal pronóstico: Voriconazol tiene actividad antimicótica in
vitro contra Aspergillus sp. La eficacia y sobrevida del tratamiento
con voriconazol contra el tratamiento convencional con anfotericina B en el
tratamiento primario de aspergilosis aguda invasora, se demostró en un estudio
abierto, de distribución al azar, multicéntrico, en 227 pacientes
inmunocomprometidos, durante 12 semanas de tratamiento.
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución
total o parcial de todos los síntomas, signos, trastornos radiográficos y de
broncoscopia atribuibles a la enfermedad y presentes al inicio) en 53% de los
pacientes tratados con voriconazol, comparado con 31% de los pacientes tratados
con anfotericina B.
El índice de sobrevida a 84 días para voriconazol fue
significativamente mayor que el del comparador. Se demostró beneficio clínico y
estadísticamente significativo a favor de voriconazol para las variables tiempo
y muerte, así como para el tiempo de suspensión de tratamiento debido a
toxicidad.
Este estudio confirma los hallazgos de un estudio anterior,
de diseño prospectivo, donde hubo desenlaces positivos para sujetos con
factores de riesgo de pronóstico malo, incluyendo enfermedad de injerto contra
huésped, y de modo particular, infecciones cerebrales (habitualmente asociadas
a mortalidad de 100%).
Los estudios incluyeron las variantes de tipo cerebral,
sinusal, pulmonar y diseminada de aspergilosis en pacientes con trasplante de
médula ósea y trasplante de órgano sólido, enfermedades hematológicas malignas,
cáncer y SIDA.
Infecciones severas refractarias por Candida:
El estudio incluyó a 55 pacientes con infecciones severas refractarias por Candida
(incluyendo candidemia, diseminada y otras candidiasis invasivas) en donde
el tratamiento principal antimicótico, particularmente con fluconazol ha sido
ineficaz. Una respuesta satisfactoria fue observada en 24 pacientes (15 con
respuesta completa, 9 con respuesta parcial).
En especias no albicans resistentes al fluconazol,
una respuesta satisfactoria fue observada en 3/3 infecciones por C. krusei
(respuesta completa) y 6/8 por C. glabrata (5 con respuesta completa, 1
con respuesta parcial). La eficacia clínica fue soportada por datos susceptiblemente
limitados.
Otros patógenos micóticos serios poco frecuentes: Voriconazol
ha sido efectivo contra los siguientes patógenos micóticos poco frecuentes:
Scedosporium spp: Se observó una
favorable respuesta en la terapia con voriconazol en 16 de 28 pacientes (55%)
con infección por S. apiospermum y en 2 de 7 pacientes (29%) con
infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta
satisfactoria en uno de tres pacientes con infecciones mixtas.
Fusarium spp: Siete
de 17 pacientes (41%) fueron tratados exitosamente con voriconazol. De estos 7
pa-
cientes, 1 tenía infección en senos paranasales, 3 en ojos y 3 presentaban infección
diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían infección
causada
por varios organismos; dos de ellos tuvieron resultados favorables.
La mayoría de los pacientes que
recibieron tratamiento con voriconazol, para las infecciones infrecuentes
mencionadas anteriormente, presentaron intolerancia o refractariedad al
tratamiento antimicótico previo.
Duración del tratamiento:
Voriconazol intravenoso y oral permite tener una flexibilidad en el cuidado del
paciente y la posibilidad de un tratamiento prolongado cuando se indica. En los
estudios clínicos, 558 pacientes fueron tratados con voriconazol durante más de
12 semanas, con 136 pacientes tratados por más de seis meses.
Experiencia clínica en
poblaciones pediátricas: Fueron tratados con voriconazol 61 pacientes
pediátricos, con edades de 9 meses a 15 años, los cuales tenían infección
micótica invasiva probable o confirmada. Esta población incluyó 34 pacientes
con edades entre 2 y 12 años y 20 pacientes con edades de 12 a 15 años.
La mayoría de (57/61) había recibido tratamiento
antimicótico con resultados no favorables. Los estudios clínicos incluyeron a 5
pacientes con edades de 12-15 años, el resto de pacientes recibió voriconazol
en programas de uso humanitario. Las principales patologías de base incluyeron
enfermedades hematológicas malignas y anemia aplásica (27 pacientes) y
enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección más comúnmente
tratada fue aspergilosis (43/61;70%).
CONTRAINDICACIONES: Voriconazol está
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al voriconazol o a algún
excipiente de la fórmula. Está contraindicada la administración concomitante de
voriconazol con sustratos de la isoenzima CYP3A4 como terfenadina, astemizol,
cisaprida, pimozida o quinidina, dado que las concentraciones incrementadas de
estos productos puede generar alargamiento del intervalo QTc con la aparición
infrecuente de taquicardia ventricular polimórfica (Torsades de pointes).
La
administración concomitante de voriconazol con rifampicina, carbamazepina y
barbitúricos de acción prolongada (como fenobarbital), está contraindicada,
dado que estas drogas pueden producir descensos de las concentraciones de
voriconazol de modo significativo.
La
administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina,
dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, está contraindicado, dado que
las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden incrementarse y
ocasionar efectos ergotamínicos.
La
administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada,
dado que es posible que voriconazol pueda incrementar las concentraciones de
sirolimus de modo significativo en individuos sanos.
PRECAUCIONES GENERALES:
Hipersensibilidad:
Debe tenerse estricto control al prescribirse voriconazol a pacientes que
presentan hiper-
sensibilidad a algún otro agente azólico.
Reacciones
relacionadas a la administración intravenosa: Se han observado reacciones
relacionadas a la administración intravenosa, predominantemente rubicundez y
náusea. Dependiendo de la severidad de los síntomas, deberá considerarse la
suspensión de la administración del medicamento.
Toxicidad
hepática: En los estudios clínicos, ha habido reportes infrecuentes (³ 0.1% y < 1%) de reacciones hepáticas
serias durante el curso de tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis
clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante incluyendo
fatalidades). Los casos de reacciones hepáticas ocurrieron principalmente en
pacientes con condiciones médicas serias subyacentes (principalmente
enfermedades hematológicas malignas). Se han presentado reacciones hepáticas
transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia en pacientes sin otros factores
de riesgo identificables. La hepatotoxicidad de voriconazol ha sido usualmente
reversible al interrumpir el tratamiento.
Monitoreo de la función
hepática: Se recomienda que los pacientes en tratamiento con voriconazol
vigilen de manera rutinaria su funcionamiento hepático, particularmente las
pruebas de funcionamiento hepático y la bilirrubina. Debe considerarse
interrumpir la administración de voriconazol si se encuentran signos y síntomas
clínicos consistentes con el desarrollo de enfermedad hepática.
Eventos
adversos renales: Se han observado casos de insuficiencia renal aguda en
pacientes con enfermedad grave que han sido tratados con voriconazol. Los
pacientes tratados con voriconazol es más probable que sean tratados de modo
concomitante con medicamentos nefrotóxicos o que tengan condiciones médicas en
las que la función renal esté afectada.
Monitoreo de la función renal:
Los pacientes en tratamiento deben ser vigilados para evitar la aparición de
alteraciones de la función renal. Esta vigilancia debe incluir evaluaciones de
laboratorio, particularmente creatinina sérica.
Reacciones
dermatológicas: Durante el tratamiento con voriconazol, se ha observado de
modo infrecuente reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de
Stevens-Johnson.
Los pacientes que desarrollen
erupciones cutáneas, deben ser vigilados cuidadosamente, y si las lesiones
progresan se debe interrumpir la administración del medicamento. El tratamiento
con voriconazol se ha asociado a la aparición de reacciones de
fotosensibilidad, especialmente en el tratamiento a largo plazo. Se recomien-
da que el paciente evite la exposición intensa o prolon-
gada a rayos solares directos durante el tratamiento con voriconazol.
Uso pediátrico: No se ha
determinado la eficacia ni la seguridad de voriconazol en pacientes pediátricos
menores de 2 años de edad.
Ciclosporina y tacrolimus
(sustratos de CYP3A4): Se pueden presentar reacciones clínicamente
significativas con el empleo de voriconazol en pacientes que se encuentren
recibiendo ciclosporina o tacrolimus.
Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e
inductor potente de CYP450): Se recomienda vigilancia cuidadosa de los
niveles séricos de fenitoína cuando ésta se administre de modo concomitante con
voriconazol. El empleo concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse, a
menos que el beneficio sobrepase al riesgo.
Rifabutina (inductor de CYP450):
Se recomienda el monitoreo de todas las líneas celulares hemáticas y de
todos los eventos adversos relacionados a rifabutina (por ejemplo, uveítis)
cuando ésta se administre de modo concomitante con voriconazol. El empleo
concomitante de voriconazol y rifabutina debe evitarse a menos que el beneficio
sobrepase el riesgo.
Efectos sobre la capacidad para
conducir vehículos y usar maquinaria: Voriconazol puede producir cambios
transitorios y reversibles sobre la visión, incluyendo visión borrosa
alteración/aumento de la percepción visual y/o fotofobia.
Los pacientes que se encuentren
bajo tratamiento con voriconazol y presenten estos síntomas, deben evitar la
realización de trabajos de alto riesgo, como manejar o el operar maquinaria.
Los pacientes no deben manejar de noche al estar tomando voriconazol.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No se han
realizado estudios con voriconazol en mujeres embarazadas. Estudios en animales
han presentado toxicidad reproductiva con altas dosis.
El potencial de riesgo del empleo
de voriconazol en humanos se desconoce. La administración de voriconazol
durante el embarazo debe realizarse si el beneficio proporcionado sobre la madre
supera considerablemente el potencial de riesgo que se tiene sobre el feto.
Lactancia: No se ha
estudiado la excreción de voriconazol a través de la leche materna. No debe
utilizarse durante la lactancia a menos que el beneficio proporcionado
claramente supere el potencial de riesgo.
Mujeres en edad fértil: Las
mujeres que durante esta etapa reciban tratamiento con voriconazol, deben
emplear un método contraceptivo efectivo durante el mismo.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de seguridad de voriconazol está
sustentado en una base de datos correspondiente a más de 2,000 sujetos (1,493
pacientes participantes en estudios de investigación clínica). Esto representa
una población heterogénea, en la que se tienen sujetos con enfermedades
hematológicas malignas, pacientes infectados con VIH, con candidiasis esofágica
e infecciones micóticas refractarias a tratamiento, pacientes no neutropénicos
con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. 558 pacientes recibieron
tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas, con 136 individuos que
estuvieron bajo tratamiento por más de 6 meses.
La tabla siguiente incluye
reacciones adversas desde estudios terapéuticos y/o compasivos/extensión, si es
posible relacionados casualmente.
Los efectos adversos reportados más
comúnmente fueron trastornos visuales, fiebre, erupción cutánea, vómito,
náusea, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal.
La severidad de los eventos
adversos fue generalmente de leve a moderada. No se encontró diferencia clínicamente
significativa en el perfil de seguridad de acuerdo con la edad, raza o género.
Efectos
adversos reportados en sujetos que recibieron voriconazol
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Aparato o sistema
|
Efecto adverso
|
|
Organismo en
general
|
|
|
Frecuencia
|
|
|
Muy común
|
Fiebre, cefalea,
dolor abdominal.
|
|
Común
|
Escalofríos, astenia,
dolor de espalda, dolor torácico, inflamación o reacción en el sitio de la
|
|
|
administración, edema
facial, síndrome gripal.
|
|
Poco común
|
Reacción alérgica,
reacción anafilactoide, peritonitis.
|
|
Cardiovascular
|
|
|
Común
|
Hipotensión, tromboflebitis,
flebitis.
|
|
Poco común
|
Arritmia auricular,
bradicardia, síncope, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación
ventricular.
|
|
Raro
|
Taquicardia
supraventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal,
|
|
|
taquicardia
ventricular (incluyendo posible taquicardia ventricular polimórfica
|
|
|
(torsades de
pointes).
|
|
Digestivo
|
|
|
Muy común
|
Náusea, vómito,
diarrea.
|
|
Común
|
Elevación de las
pruebas de la función hepática (incluyendo ASAT (STGO), ALAT (STGP),
|
|
|
fosfatasa alcalina,
DHL, bilirrubina), ictericia, queilitis, ictericia colestásica,
gastroenteritis.
|
|
Poco común
|
Colecistitis,
colelitiasis, constipación, duodenitis, dispepsia, hepatomegalia, gingivitis,
glositis,
|
|
|
hepatitis, daño
hepático, pancreatitis, edema en lengua.
|
|
Raro
|
Colitis pseudomembranosa,
coma hepático.
|
|
Endocrino
|
|
|
Poco común
|
Insuficiencia
adrenocortical.
|
|
Hemático y
linfático
|
|
|
Común
|
Trombocitopenia,
anemia (incluyendo tipos macrocítica, microcítico, normocítico,
megaloblástica,
|
|
|
aplásica),
leucopenia, pancitopenia, púrpura.
|
|
Poco común
|
Linfoadenopatía,
agranulocitosis, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada,
|
|
|
depresión medular.
|
|
Raro
|
Linfagitis.
|
|
Metabólico y
nutricional
|
|
|
Muy común
|
Edema periférico.
|
|
Común
|
Hipopotasemia,
aumento de creatinina, hipoglucemia.
|
|
Poco común
|
Aumento de BUN,
albuminuria, hipercolesterolemia.
|
|
Raro
|
Hipertiroidismo,
hipotiroidismo.
|
|
Musculosquelético
|
|
|
Poco común
|
Artritis.
|
|
Nervioso
|
|
|
Común
|
Mareo, alucinaciones,
confusión, depresión, ansiedad, temblor, agitación, parestesia.
|
|
Poco común
|
Ataxia, edema
cerebral, diplopía, hipoestesia, nistagmo, vértigo.
|
|
Raro
|
Síndrome de
Guillain-Barré, crisis oculogírica, síndrome extrapiramidal.
|
|
Respiratorio
|
|
|
Común
|
Síndrome de la
insuficiencia respiratoria progresiva del adulto, edema pulmonar, sinusitis.
|
|
Piel y anexos
|
|
|
Muy común
|
Erupción cutánea.
|
|
Común
|
Prurito, erupción
maculopapular, reacción de fotosensibilidad, alopecia, dermatitis
exfoliativa.
|
|
Poco común
|
Erupción asociada al
fármaco, eccema, psoriasis, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria.
|
|
Raro
|
Angioedema, lupus
eritematoso discoide, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica.
|
|
Órganos de los
sentidos
|
|
|
Muy común
|
Alteraciones visuales
(incluyendo alteración o aumento en la percepción visual, visión borrosa,
|
|
|
cambio en la
percepción del color, fotofobia).
|
|
Poco común
|
Blefaritis, neuritis
óptica, papiledema, escleritis, percepción alterada el gusto.
|
|
Raro
|
Hemorragia retiniana,
opacificación corneal, atrofia óptica.
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|
Urogenital
|
|
|
Común
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Insuficiencia renal
aguda, hematuria.
|
|
Poco común
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Nefritis.
|
|
Raro
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Necrosis de los
túbulos renales.
|
* Las frecuencias se categorizan como se indica a
continuación: muy común ³ 10%; común de ³ 1 a < 10%; poco
común de ³ 0.1 a < 1%; raro de 0.01 a < 0.1%.
Trastornos visuales:
Los trastornos visuales relacionados al tratamiento con voriconazol son
comunes. En estudios clínicos, aproximadamente el 30% de los individuos
experimentó percepción visual alterada/aumentada, visión borrosa, cambio en la
percepción del color
o fotofobia. Tales alteraciones son transitorias y completamente reversibles,
las cuales se resuelven espontáneamente dentro de los siguientes 60 minutos. Se
tiene evidencia de la atenuación de estas reacciones, con
a administración repetida de voriconazol. Este tipo de trastornos son
generalmente leves, y no se han asociado con secuelas a largo plazo. Tales
reacciones han sido asociadas con niveles plasmáticos y/o dosis elevadas.
El
mecanismo de acción es desconocido, aunque el sitio de acción más probable es
la retina. En un estudio con voluntarios sanos se investigó el efecto del
tratamiento con voriconazol sobre la función retiniana. Voriconazol produjo
disminución de la amplitud de onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide
las corrientes eléctricas en la retina. Las mediciones de ERG no progresaron a
lo largo de 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles al
suspender el tratamiento. El efecto de voriconazol en la función visual no se
conoce si el tratamiento continúa más allá de 29 días.
Reacciones dermatológicas:
Reacciones dermatológicas ocurren en pacientes tratados con voriconazol. En
estudios clínicos, fueron reportadas erupciones por un 19% (278/1,493) de los
pacientes tratados con voriconazol, pero estos pacientes tenían enfermedades
serias subyacentes y se encontraban recibiendo múltiples medicamentos de modo
concomitante. La mayoría de las erupciones cutáneas eran de severidad leve a moderada.
Los pacientes desarrollaron reacciones cutáneas serias, incluyendo el síndrome
de Stevens-Johnson (no comúnmente), necrólisis epidérmica tóxica (en rara
ocasión) y eritema multiforme (en rara ocasión) durante el tratamiento con
voriconazol.
Si los pacientes desarrollan
erupciones, deben ser vigilados de modo cercano y se debe suspender la
administración de voriconazol si las lesiones progresan. Se han reportado
reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos de larga
duración.
Pruebas de funcionamiento
hepático: La incidencia de las anormalidades clínicamente significativas de
transaminasa, en el programa clínico de voriconazol fue de 13.4% (200/1,493)
de los pacientes tratados. Las anormalidades en las pruebas de funcionamiento
hepático pueden estar asociadas con incremento de los niveles plasmáticos y/o
dosis elevadas. La mayoría de las anormali- dades observadas se corrigen sin
necesidad de realizar ajuste en la dosis, en otros casos si se ha realizado
dicho ajuste, y para otros se ha suspendido la administración de voriconazol.
De manera poco frecuente, se ha
asociado a voriconazol con casos severos de hepatotoxicidad, en pacientes con
otros padecimientos severos. Esto incluye casos de ictericia, y escasos casos
de hepatitis y daño hepático mortal.
Reacciones relacionadas con la
administración intravenosa: Durante la administración en infusión
intravenosa en voluntarios sanos, se han presentado casos de reacciones de tipo
anafilactoide, incluyendo rubicundez, fiebre, diaforesis, taquicardia,
sensación de opresión torácica, disnea, sensación de desmayo, náusea, prurito
y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras la
administración intravenosa.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: A menos, que otra cosa se
especifique, los estudios de interacciones medicamentosas se han realizado en
individuos sanos de sexo masculino, dosis múltiples y constantes con
voriconazol vía oral de 200 mg, dos veces al día. Estos resultados son
relevantes para otras poblaciones y vías de administración.
Esta sección especifica los efectos
de otros productos farmacéuticos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol
sobre otros productos e interacciones de ambos productos. Las interacciones
para las dos primeras seccio-
nes siguientes, están presentadas en el siguiente orden: contraindicaciones,
aquellas que requieren ajuste en dosis, aquellas que requieren monitoreo
estricto, y finalmente aquellas que no presentan interacciones farmacocinéticas
significativas, pero que pueden ser de interés clínico en este campo
terapéutico.
Efectos
de otros medicamentos sobre voriconazol: Voriconazol es metabolizado por
isoenzimas del citocromo P-450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o
inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o disminuir los niveles
plasmáticos de voriconazol, respectivamente.
La
exposición al voriconazol se reduce significativamente por la
administración concomitante de los siguientes agentes:
Rifampicina
(potente inductor de la CYP-450): Una dosis de 600 mg al día disminuye a
Cmáx (concentración plasmática máxima) y la ABC (área bajo la curva de
concentración plasmática dentro del intervalo de la dosis) de voriconazol en 93
y 96% respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina
está contraindicada.
Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores de la
CYP-450): Aunque no está estudiado, se predice que estos fármacos producen
una disminución en los niveles plasmáticos de voriconazol. La administración
concomitante de voriconazol con carbamazepina y fenobarbital está
contraindicada.
No se requiere un ajuste en la dosis con los siguientes
agentes debido a las interacciones farmacodi-námicas menores o no
significativas:
Cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P-450,
e incrementa el pH gástrico): En una dosis de 400 mg, dos veces al día,
incrementa la Cmáx y la ABCt en un 18 y
23% respectivamente. No se recomienda realizar ajustes en la dosis de
voriconazol en estos casos.
Ranitidina (incrementa el pH gástrico): La
administración de dosis de 150 mg, dos veces al día, no tiene efectos
significativos sobre la Cmáx y la ABCt
de vori-
conazol.
Macrólidos: Eritromicina (inhibidor de CYP3A4, en
dosis de 1 g, dos veces al día) y azitromicina (500 mg, una vez al día) no
tienen efectos significativos sobre la Cmáx y la ABCt de voriconazol.
Efectos de voriconazol sobre otros medicamen-
tos: Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y
CYP3A4 del citocromo P-450. De esta manera, voriconazol presenta un potencial
para incrementar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por dichas
isoenzimas.
Está contraindicado el empleo concomitante de los
siguientes agentes:
Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina
(sustratos de la CPY3A4): Aunque no se ha estudiado, está contraindicada la
administración concomitante de voriconazol con estos fármacos, debido a que las
altas concentraciones plasmáticas de los mismos puede alcanzar una prolongación
del (QTc) y provocar taquicardia ventricular polimórfica.
Sirolimus (sustrato CYP3A4): La administración de
voriconazol (2 mg dosis única) produjo incrementos de Cmáx y ABCt en 556 y 1,014%, respectivamente. La
administración conjunta de voriconazol y sirolimus está contraindicada.
Alcaloides de ergotamina (sustratos de CYP3A4):
Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede provocar incremento de las
concentraciones plasmáticas de los alcaloides de ergotamina (ergotamina y
dihidroergotamina), pudiendo ocasionar efectos ergotamínicos. La administración
conjunta de voriconazol y alcaloides ergotamínicos está contraindicada.
La interacción de voriconazol
con los siguientes agentes puede provocar un aumento en la exposición a estos
medicamentos. Por lo tanto, debe considerarse una supervisión cuidadosa y/o un
ajuste en la dosis.
Ciclosporina (sustrato de la
CYP3A4): En pacientes estables con trasplante renal, voriconazol ha incrementado
la Cmáx y la ABCt al menos en 13 y 70%
respectivamente. Cuando se inicia un tratamiento con voriconazol, y se ha
administrado previamente ciclosporina, se recomienda reducir a la mitad la
dosis de ciclosporina,
y se recomienda un cuidadoso monitoreo de los niveles plasmáticos. Se ha
asociado el aumento en el nivel de ciclosporina con nefrotoxicidad. Una vez
suspendido el
tratamiento con voriconazol, se debe vigilar los niveles plasmáticos de
voriconazol, y se puede aumentar gradualmente la dosis de ciclosporina.
Tacrolimus (sustrato de la
CYP3A4): Voriconazol aumenta la Cmáx y la ABC de tacrolimus (dosis única de
0.1 mg/kg); a 117 y 221% respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con
voriconazol y ya se ha comenzado la administración de tacrolimus, se recomienda
la reducción de la dosis de este último a una tercera parte de la dosis normal.
También se deben monitorear los niveles de tacrolimus. Se ha asociado el
aumento de los nive-
les de tacrolimus con la nefrotoxicidad. Cuando se suspenda la administración
de voriconazol, los niveles de tacrolimus deben ser monitoreados y puede
incrementarse la dosis de ser necesario.
Anticoagulantes orales:
Warfarina (sustrato de la
CYP2C9): La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al
día) con warfarina (dosis única de 30 mg), produjo incremento máximo del tiempo
de protrombina en 93%. Se recomienda el estricto monitoreo del paciente al
realizar administración concomitante de estos dos fármacos.
Otros anticoagulantes orales por
ejemplo, fenprocoumon, acenocumarol (sustratos de CYP2C9 y CYP3A4): Aunque
no se ha estudiado, voriconazol puede producir incrementos de las
concentraciones de los cumarínicos, con incremento del tiempo de protrombina.
En pacientes tratados con cumarínicos y en que se emplee de modo concomitante
voriconazol, el tiempo de protrombina debe ser vigilado en intervalos de tiempo
cercanos, y ajustar la dosis de anticoagulantes de acuerdo a resultados.
Sulfonilureas (sustratos de la
CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles
plasmáticos de estos fármacos (por ejemplo, tolbutamida, glipizida y
gliburida), y por tanto, causar hipoglucemia. Se debe realizar un cuidadoso
monitoreo de la
glucemia durante la administración concomitante.
Estatinas (sustratos de la
CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha demostrado in
vitro que voriconazol inhibe el metabolismo de la lovastatina (en
microsomas de hígado humano). Por lo anterior, es probable que la
administración de voriconazol ocasione un incremento en los niveles plasmáticos
de estatinas que son metabolizadas por la CYP3A4. Se recomienda un ajuste en la
dosis de estatinas al administrarlas de manera concomitante con voriconazol. El
aumento de los niveles de estatinas ha sido asociado con rabdomiólisis.
Benzodiazepinas (sustratos de la
CYP3A4): Aunque no se ha estudiado en pruebas clínicas, se ha demostrado
que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas
de hígado humano). Por ello, voriconazol puede causar incremento en los niveles
plasmáticos de benzodiazepinas que son metabolizadas por la CYP3A4 (por
ejemplo, midazolam, triazolam y alprazolam) y por consiguiente prolongar el
efecto sedante. Se recomienda un ajuste en la dosis durante la administración concomitante.
Alcaloides
de la vinca (sustratos de la CYP3A4): Aunque no se ha estudiado,
voriconazol puede producir una elevación en los niveles plasmáticos de los
alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y puede llevar
a la neurotoxicidad. Se recomienda un ajuste de éstos en administración
concomitante con voriconazol.
No se
observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administró
voriconazol concomitantemente con los siguientes agentes. Por lo tanto, no es
necesario ajustar la dosis de estos agentes.
Prednisolona
(sustrato CYP3A4): Voriconazol produjo incremento de la Cmáx y la ABCt de prednisolona (en dosis única de 60 mg)
en 11 y 34% respectivamente. No se recomienda ajuste en la dosis.
Digoxina (transporte mediado por
la glicoproteína P): Voriconazol no ejerce efectos significativos sobre la
Cmáx y la ABCt de digoxina (en dosis de
0.25 mg, una vez diaria).
Ácido
micofenólico (sustrato de UDP glucuronil transferasa): La administración
de voriconazol no tuvo efecto sobre la Cmáx y ABCt
de ácido micofenólico (dosis única de 1 g de motil micofenolato).
Interacción
doble vía:
Fenitoína
(sustrato de la CYP2C9 y potente inductor de la CYP450): El empleo
concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio
terapéutico sobrepase el riesgo.
La
fenitoína (300 mg una vez diaria) produce disminución de la Cmáx y la ABCt de voriconazol en 49 y 69%,
respectivamente. Voriconazol (400 mg dos veces al día) aumenta la Cmáx y ABCt de fenitoína (300 mg una vez al día) en 67
y 81% respectivamente. Debe monitorearse
el nivel plasmático de fenitoína al administrarse de manera concomitante con
voriconazol.
La fenitoína puede ser administrada concomitante con
voriconazol si se incrementa la dosis de mantenimiento de voriconazol de 5
mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas, o de 200 a 400 mg vía oral, cada 12
horas (de 100 a 200 mg, vía oral, cada 12 horas (de 100 a 200 mg, vía oral,
cada 12 horas para pacientes con un peso corporal menor de 40 kg).
Rifabutina (potente inductor de
la CYP-450): La administración de rifabutina (300 mg diario) produjo un
descenso de la Cmáx y ABCt de
voriconazol en 69 y 78% respectivamente. Durante la administración concomitan-
te de rifabutina, la Cmáx y el ABCt de
voriconazol a dosis de 350 mg dos veces al día fueron de 96 y 68% de los
niveles cuando se administraron solos a dosis de 200 mg dos veces al día. Con
dosis de voriconazol de 400 mg dos veces al día, la Cmáx y ABCt fueron 104 y 87% más altos,
respectivamente, comparados con voriconazol sólo
a una dosis de 200 mg dos veces al día. Con dosis de voriconazol de 400 mg dos
veces al día, se produce incremento de Cmáx y ABCt
de rifabutina en 195 y 331%, respectivamente.
Si el beneficio terapéutico
sobrepasa el riesgo, puede administrarse concomitantemente rifabutina con
voriconazol si, la dosis de mantenimiento de voriconazol puede incrementarse a
5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas o de 200 a 350 mg por vía oral cada
12 horas (100 a 200 mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes con peso menor
a 40 kg).
Deben
realizarse estudios de vigilancia sobre todas las líneas celulares hemáticas y
de los eventos adversos relacionados a rifabutina (por ejemplo, uveítis) cuando
este medicamento se administre de modo concomitante a voriconazol.
Omeprazol (inhibidor de la
CYP2C19, sustrato de la CYP2C19 y CYP3A4): El omeprazol (40 mg una vez al
día) incrementa la Cmáx y ABCt de
voriconazol en 15 y 41% respectivamente. No se recomienda ajuste en la dosis de
voriconazol. Voriconazol incrementa la Cmáx y ABCt
de omeprazol en 116 y 280%, respectivamente. Se recomienda que cuando se inicia
un tratamiento con voriconazol en pacientes con administración previa de
omeprazol, se disminuya la dosis de este último a la mitad. Probablemente el
metabolismo de otros inhibidores de
la bomba de protones, los cuales son sustratos de la CYP2C19, sea inhibido por
la administración de vori-
conazol.
Indinavir
(inhibidor y sustrato de la CYP3A4): Indinavir (800 mg tres veces al día)
no tiene efectos significativos sobre la Cmáx y ABCt de voriconazol. La administración de voriconazol no produjo
efecto significativo sobre la Cmáx, Cmín y ABCt
de indinavir (800 mg tres veces al día).
Otros
inhibidores de la proteasa del VIH (sustratos e inhibidores de la CYP3A4): Estudios
in vitro, sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los
inhibidores de las proteasas del VIH (por ejemplo, saquinavir, amprenavir y
nelfinavir).
Estudios in
vitro también han mostrado que estos últimos pueden inhibir el metabolismo
de voriconazol. Sin embargo, los estudios de la combinación de voriconazol con
otros inhibidores de proteasa de VIH no pueden interferirse en humanos a partir
de estudios in vitro. Debe monitorearse cuidadosamente a los pacientes
para detectar toxicidad y/o perdida de eficacia durante la administración
concomitante de estos fármacos.
Inhibidores
no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) (sustratos de la CYP3A4 e
inductores o inhibidores de la CYP450): Estudios in vitro han
mostrado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por la
administración de delavirdina y la efavirenz. Aunque no ha sido estudiado, es
posible que el metabolismo de voriconazol sea inducido por efavirenz y
nevirapina.
Voriconazol
puede inhibir también el metabolismo de los INNTR. Dada la falta de estudios in
vivo, los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar datos
de toxicidad y/o falta de eficacia al administrar ambos fármacos de manera
concomitante.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda la realización
de pruebas de laboratorio del paciente para evaluar la función renal
(particularmente creatinina sérica) y
la función hepática (principalmente pruebas de funcionamiento del hígado y
bilirrubina).
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Estudios de toxicidad con repetidas dosis de voriconazol indicaron que el
hígado es el órgano blanco. Hepatotoxicidad ocurrió a una exposición plasmática
similar a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, así como con otros
agentes antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol también produjo
cambios adrenales mínimos. Estudios convencionales de seguridad en
farmacologia, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no mostraron un daño especial
para humanos.
En estudios de reproducción, se mostró que voriconazol es
teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas
iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de
desarrollo pre y postnatal en ratas con exposiciones menores a las obtenidas en
humanos con dosis terapéuticas, voriconazol prolongó la duración de gestación y
labor y produjo distocia con mortalidad materna consecuente y una reducción en
la sobrevivencia perinatal de las crías. Los efectos a la hora de parir son
mediados probablemente por mecanismos específicos de especies, involucrando una
reducción de los niveles de estradiol y son consistentes con los observados con
otros agentes antimicóticos azólicos.
Datos preclínicos del vehículo intravenoso, SBECD, indicaron
que el efecto principal fue la vacuolación del epitelio del tracto urinario y
la activación de los macrófagos en el hígado y pulmones en estudios de
toxicidad con dosis repetidas.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Voriconazol solución inyectable requiere de
reconstitución y dilución previa a la administración intravenosa.
Voriconazol solución inyectable no
se recomienda para inyección en bolo.
Instrucciones de manejo:
Voriconazol solución inyectable está presentado en frascos ámpula. El
contenido del frasco se reconstituye con 19 ml de agua para inyectables, a
manera de obtener una solución transparente que contenga 10 mg/ml de
voriconazol y un volumen final de 20 ml. Desechar el frasco si no existe efecto
de vacío al momento de reconstituir la solución.
Para la administración de la
solución, es importante que para alcanzar el volumen en la reconstitución se
emplee una solución compatible, como las recomendadas en la tabla siguiente.
Es apropiado obtener una solución
final previa a la administración, que contenga 0.5-5 mg.
Volúmenes
requeridos de 10 mg/ml de VFEND concentrado
|
Volumen
de VFEND concentrado (10 mg/ml)
requerido para:
|
|
Peso
corporal
|
Dosis
de 3 mg/kg
|
Dosis
de 4 mg/kg
|
Dosis
de 6 mg/kg
|
|
(kg)
|
(número
de frascos)
|
(número
de frascos)
|
(número
de frascos)
|
|
30
|
9.0 ml (1)
|
12 ml (1)
|
18 ml (1)
|
|
35
|
10.5 ml (1)
|
14 ml (1)
|
21 ml (2)
|
|
40
|
12.0 ml (1)
|
16 ml (1)
|
24 ml (2)
|
|
45
|
13.5 ml (1)
|
18 ml (1)
|
27 ml (2)
|
|
50
|
15.0 ml (1)
|
20 ml (1)
|
30 ml (2)
|
|
55
|
16.5 ml (1)
|
22 ml (2)
|
33 ml (2)
|
|
60
|
18.0 mL (1)
|
24 ml (2)
|
36 ml (2)
|
|
65
|
19.5 ml (1)
|
26 ml (2)
|
39 ml (2)
|
|
70
|
21.0 ml (2)
|
28 ml (2)
|
42 ml (3)
|
|
75
|
22.5 ml (2)
|
30 ml (2)
|
45 ml (3)
|
|
80
|
24.0 ml (2)
|
32 ml (2)
|
48 ml (3)
|
|
85
|
25.5 ml (2)
|
34 ml (2)
|
51 ml (3)
|
|
90
|
27.0 ml (2)
|
36 ml (2)
|
54 ml (3)
|
|
95
|
28.5 ml (2)
|
38 ml (2)
|
57 ml (3)
|
|
100
|
30.0
ml (2)
|
40
ml (2)
|
60
ml (3)
|
Diluyentes
recomendados:
Solución
inyectable intravenosa de cloruro de sodio al 0.9%.
Solución
inyectable intravenosa de lactato de sodio.
Solución
inyectable intravenosa de lactato de sodio glucosa al 5%.
Solución
inyectable intravenosa de cloruro de sodio a 0.45% glucosa al 5%.
Solución
inyectable intravenosa de glucosa al 5%.
Solución
inyectable intravenosa con 20 mEq de cloruro de potasio glucosa al 5%.
Solución
inyectable intravenosa de cloruro de sodio al 0.45%.
Solución
inyectable intravenosa de cloruro de sodio al 0.9% y glucosa al 5%.
Voriconazol
se encuentra en forma de polvo liofilizado sin conservadores. Por tal motivo, y
desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente.
En caso contrario, las condiciones y el tiempo de almacenamiento previo a la
administración son responsabilidad del paciente, los cuales no deben ser
mayores a 24 horas a 2-8°C después de la reconstitución, a menos que ésta sea
realizada en condiciones validadas y controladas de asepsia.
Incompatibilidades: Voriconazol* no debe ser
administrado vía intravenosa en la misma línea o catéter, de modo simultáneo
con otros fármacos intravenosos, incluyendo nutrición parenteral (ejemplo,
aminofusina al 10%). La solución inyectable intravenosa de bicarbonato de sodio
al 4.2% no es compatible con voriconazol, y no se recomienda su empleo como
diluyente. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.
Este medicamento no debe ser
mezclado con otros diluyentes, excepto los recomendados en la tabla de di-
luyentes.
No deben administrarse
simultáneamente productos sanguíneos o suplementos con electrólitos.
Caducidad:
Polvo liofilizado en frasco
ámpula: 2 años.
Solución reconstituida: 24
horas a 2-8°C (en refrige-
rador).
Voriconazol
es un polvo estéril liofilizado, libre de conservadores, para administración de
un vial por dosis. Por lo anterior, desde un punto de vista microbiológico, una
vez reconstituido, el producto debe emplearse inmediatamente. En caso de no
emplearse inmediatamente, los tiempos de almacenamiento y condiciones de empleo
son responsabilidad del usuario, habitualmente no siendo mayores de 24 horas a
temperaturas de 2 a 8 grados centígrados.
Se recomienda que el producto sea administrado a una
velocidad máxima de 3 mg/kg por hora en el lapso de 1 a 2 horas.
Dosis en adultos: El tratamiento debe ser iniciado
con una dosis de carga específica tanto para vía oral, como intravenosa, para
alcanzar las concentraciones plasmáticas de voriconazol en el día 1 que sea
cercano al estado estable. Con base en la alta biodisponibilidad por vía oral,
el cambio entre la vía de administración intravenosa y oral es apropiado cuando
está clínicamente justificado.
|
|
Intravenosa
|
|
Dosis de carga
|
6
mg/kg cada 12 horas
|
|
(primeras 24 horas)
|
|
|
Dosis de mantenimiento
|
|
|
después de 24 h)
|
|
|
Prevención de brote
|
3 mg/kg cada 12 horas.
|
|
de infecciones
|
|
|
Infecciones invasivas
|
|
|
serias por Candida
|
|
|
resistente al
fluconazol
|
4 mg/kg cada 12 horas.
|
|
Aspergilosis invasora/
|
|
|
infecciones por
|
|
|
Scedosporium y fusarium/
|
|
|
otras infecciones serias
|
|
Ajuste de la dosis: Si la
respuesta del paciente es
inadecuada, la dosis de mantenimiento debe incrementarse a 4 mg/kg cada 12
horas, para administración
intravenosa.
Si el paciente no tolera el
tratamiento en dosis elevadas, se reduce la dosis intravenosa a la dosis de
mantenimiento original, 3 mg/kg cada 12 horas.
Puede administrarse rifabutina o
fenitoína concomitantemente con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de
éste aumenta a 5 mg/kg intravenosos cada 12 horas.
La duración del tratamiento
depende de la respuesta clínica y micológica del paciente.
Dosis en ancianos: No se
requiere de ajuste en la dosis para ancianos.
Dosis en pacientes con
insuficiencia hepática: No se requiere ajuste en la dosis en pacientes con
daño agudo a nivel de hígado, manifestado por elevación de las pruebas de
funcionamiento hepático (ALAT, ASAT).
Se recomienda supervisar
continuamente las pruebas de funcionamiento hepático por posibles elevaciones.
Se recomienda dividir en dos
partes la dosis de mantenimiento de voriconazol para aquellos pacientes con
cirrosis hepática moderada (Child-Pugh A y B).
No ha sido estudiado en pacientes
con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C).
El empleo de voriconazol se ha
asociado con elevaciones de las pruebas de funcionamiento hepático y con signos
clínicos de daño a nivel hepático, tales como ictericia. Por lo anterior sólo
debe emplearse en pacientes con falla hepática severa si el beneficio sobrepasa
el riesgo potencial.
Los pacientes con insuficiencia
hepática severa deben ser vigilados estrechamente en búsqueda de datos de
toxicidad.
Dosis en pacientes con
insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada (depuración de creatinina < 50 ml/min), se presenta acumulación del
vehículo intravenoso, sulfobutiléter R-ciclodextrina sódica (SBECD). En este
grupo de pacientes, la administración de voriconazol debe efectuarse por vía
oral, a menos que la evaluación del riesgo del beneficio que otorgue la
administración intravenosa lo justifique.
Los niveles séricos de creatinina
deben vigilarse estrechamente en estos pacientes, y en caso de presentarse
incrementos de las concentraciones de creatinina, debe considerarse la
administración oral del medicamento.
La farmacocinética de voriconazol
no se ve afectada en pacientes con insuficiencia renal, si se administra vía
oral. Por ello, no se requiere de algún ajuste en la dosis oral en pacientes
con insuficiencia renal de leve a severa.
Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121
ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no produce depuración
suficiente de las concentraciones de voriconazol que requieran ajuste de dosis.
El vehículo de la forma farmacéutica intravenosa, SDECB, es
hemodializado con una depuración de 55 ml/min
Dosis pediátrica: No se ha establecido la eficacia y
seguridad en niños menores de 2 años de edad. (véase Propiedades
farmacodinámicas). Por lo tanto, voriconazol no se recomienda para niños
menores de dos años. Existen pocos datos que permitan determinar la posología
óptima. Sin embargo, el siguiente esquema se ha utilizado en estudios
farmacocinéticos en poblaciones pediátricas.
Niños con edades entre 2 y 12 años:
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Intravenoso
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Dosis inicial
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6
mg/kg cada
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(primeras 24 horas)
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12
horas (las
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primeras
24 horas
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Dosis de mantenimiento
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4
mg/kg cada
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(después de las primeras 24 horas)
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12
horas
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Si el niño es capaz de deglutir
tabletas, la dosis debe
administrarse a la base ponderal más cercana posible, utilizando tabletas de 50
mg.
La farmacocinética y tolerancia de
dosis más altas no se ha caracterizado en poblaciones pediátricas.
Adolescentes (12 a 16 años de
edad): Dosificación como en adultos.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Durante los
ensayos clínicos se presentaron 3 casos de sobredosis accidental.
Todos ellos, fueron pacientes
pediátricos, los cuales recibieron más de 5 veces la dosis recomendada de
voriconazol, vía intravenosa.
Se reportó un evento adverso de
fotofobia con una duración de 10 minutos.
No se conoce antídoto para
voriconazol; se recomienda que el tratamiento de sobredosis sea sintomático y
de soporte. También puede considerarse un lavado gástrico.
Voriconazol puede ser
hemodializado con una depuración de 121 ml/min. El vehículo intravenoso SBECD
es hemodializado con una depuración de 55 ml/min.
En casos de sobredosis, el
procedimiento de hemodiálisis puede ser de utilidad en la eliminación de
voriconazol y de SBECD del cuerpo.
PRESENTACIÓN:
Cajas con un frasco ámpula con 200 mg de voriconazol.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de
30°C en lugar seco.
Hecha la mezcla el producto se
conserva durante 24 horas en refrigeración a 2-8°C, no se congele.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se use en el embarazo
ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.
PFIZER, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 450M2002, S. S. A. IV
BEAR-121025/RM2003
Ctro. at'n
Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)
