Vfend®
Tabletas
(Voriconazol)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Voriconazol 50 y 200 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Voriconazol es un antimicótico triazólico de amplio espectro, para las
siguientes indicaciones:
Tratamiento de aspergilosis
invasora.
Tratamiento de infecciones
invasivas serias por Candida resistente al fluconazol (incluyendo C.
Krusei).
Tratamiento de candidiasis
esofágica causada por C. Albicans en pacientes inmunocomprometidos.
Tratamiento de otras infecciones
micóticas severas causadas por Scedosporium spp y Fusarium spp.
Tratamiento de otras infecciones
micóticas severas en pacientes intolerantes o refractarios a otro tratamiento.
Prevención de brotes de infecciones
micóticas en pacientes febriles de alto riesgo (trasplante alogénico de médula
ósea, pacientes con recaída de leucemia).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
La farmacocinética de voriconazol ha sido estudiada en sujetos sanos, en
poblaciones especiales y en pacientes.
Durante la administración oral de
200 ó 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de
aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas sólidas,
linfáticas o del tejido hematopoyético), las características farmacocinéticas
consistentes en una rápida y consistente absorción, acumulación y
farmacocinética no lineales, concuerdan con las observadas en individuos sanos.
La farmacocinética de voriconazol
no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Cuando se aumenta la
dosis, se observa un incremento en la exposición al fármaco mayor al
proporcional. Se calcula que en promedio, el incremento en la dosis oral de 200
a 300 mg dos veces al día, alcanza un incremento de 2.5 veces en exposición
(área bajo la curva, ABCt). Cuando son
administrados los regímenes posológicos de inicio recomendados para las vías
oral e intravenosa, las concentraciones plasmáticas próximas al estado de
equilibrio son alcanzados durante las primeras 24 horas de la administración
del medicamento. Si no se administra la dosis de inicio, ocurre una acumulación
durante la administración de dosis repetidas 2 veces al día, alcanzando las
concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado de equilibrio al 6o. día
en la mayoría de los individuos.
Absorción:
Voriconazol es absorbido rápida y casi completamente después de la
administración oral, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx)
de 1-2 horas después de su administración. La biodisponibilidad de voriconazol
administrado por vía oral, se calcula que es de 96%. Cuando se administran
dosis repetidas de voriconazol simultáneamente con una dieta con alto contenido
en grasas, la Cmáx y ABCt disminuyen en
34 y 24%, respectivamente.
La
absorción de voriconazol no es afectada por los cambios en el pH gástrico.
Distribución:
Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en estado de
equilibrio, es de 4.6 l/kg, sugestivo de su amplia distribución en los tejidos.
Se calcula que la unión a las proteínas plasmáticas es de 58%.
En muestras
de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes en un programa compasivo se mostraron
concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.
Metabolismo:
Estudios in vitro han demostrado que voriconazol es metabolizado por
isoenzimas hepáticas del citócromo P-450, CYP2C19, CYP2C9, y CYP3A4.
La
variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol entre la
población estudiada es elevada.
Con base en los resultados de
estudios in vivo, se ha demostrado que CYP2C19 juega un papel importante
en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo génetico.
Por ejemplo, es de esperarse que entre el 15-20% de la población asiática
presente déficit en el metabolismo. Para la raza negra y caucásica, el
porcentaje esperado de dicho déficit es del 3-5%. Estudios conducidos en
individuos sanos de origen japonés y caucásico, han demostrado que esta
deficiencia en el metabolismo presenta en promedio una exposición 4 veces mayor
de voriconazol (ABC), en comparación con su contraparte homocigoto, los cuales
son metabolizadores más activos. Los individuos que son metabolizadores acti-
vos heterocigotos, muestran en promedio un aumento de 2 veces mayor en la
exposición a voriconazol, comparativamente con sus contrapartes los cuales son
extensos metabolizadores homocigotos.
El principal metabolito de
voriconazol es el N-óxido, el cual corresponde al 72% de los metabolitos
radiomarcados en plasma circulante. Dicho metabolito, presenta una mínima
actividad antimicótica y no contribuye a la eficacia total de voriconazol.
Excreción: Voriconazol es
eliminado por metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis excretada sin
cambios en la orina.
Después de la administración de
una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiac-
tividad se recupera en la orina en caso de dosis intravenosas repetidas, siendo
del 83% después de la administración de dosis repetidas por vía oral. La mayor
parte
(> 94%) de la radiactividad total es excretada durante las primeras 96 horas
tanto para la administración oral como intravenosa.
La vida media terminal de
voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas después de 200
mg (vía oral). Debido a que la farmacocinética no es lineal, la vida media
terminal no es útil para calcular la acumulación o eliminación de voriconazol.
Relaciones de
farmacocinética/farmacodinamia (FC/FD): En 10 estudios clínicos realizados,
la mediana para el promedio y las concentraciones plasmáti-
cas máximas en los individuos entre los diferentes estudios fue de 2,425 ng/ml
(intervalo inter-cuartil 1,193 a 4,380 ng/ml) y 3,742 ng/ml (intervalo
inter-cuartil 2,027-6,302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una
asociación positiva entre el promedio, las concentraciones mínima y máxima
plasmáticas de voriconazol y la eficacia en el estudio clínico.
Los análisis de las relaciones
FC/FD, identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones
plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en los resultados de las pruebas
de funcionamiento hepático, así como con las alteraciones visuales.
Farmacocinética en grupos
especiales de pacientes:
Sexo: En un estudio con
administración de dosis repetidas por vía oral, la Cmáx y ABCt en sujetos jóvenes, sanos y del sexo
femenino, fue respectivamente de 83 y 113% mayor, al de individuos de sexo
masculino (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias
significativas en la Cmáx y la ABCt
entre ancianos sanos de sexo masculino y femenino (³ 65 años).
En los estudios clínicos, no se
realizó ningún ajuste en la dosis en base al sexo de los pacientes.
El perfil de seguridad y las
concentraciones plasmáticas observadas para ambos sexos fue similar. Por lo
tanto, no es necesario realizar un ajuste en la dosis en base al sexo de los
pacientes.
Ancianos: En un estudio con
administración de dosis repetidas por vía oral, la Cmáx y el ABCt en ancianos sanos del sexo masculino (³ 65 años), fue 61 y 86% mayor,
respectivamente, que el observado en hombres sanos jóvenes (18-45 años). Por
otro lado, no se encontraron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre mujeres sanas de edad avanzada (³ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45
años).
En el programa de estudios
clínicos, no se realizó ningún ajuste en la dosis basados en la edad de los
pacientes. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la
edad del paciente. Sin embargo, el perfil de seguridad de voriconazol entre
pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es
necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos.
Población pediátrica: Se
condujo en una población pediátrica un análisis de farmacocinética, con datos
de 35 sujetos inmunocomprometidos con edades entre 2 y 12 años que fueron
incluidos en los estudios de farmacocinética de dosis única o repetida; 24 de
estos sujetos recibieron dosis repetidas de voriconazol. Las concentraciones
plasmáticas promedio en estado estable en niños que
recibieron dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas fueron similares a
las de los adultos que recibieron 3 mg/kg cada 12 horas, con medias de 1,186
ng/ml en
niños y de 1,155 ng/ml en adultos. Por lo anterior, la dosis de mantenimiento
de 4 mg/kg cada 12 horas, se recomienda para niños con edades entre 2 a 12 años
de edad.
Insuficiencia renal: Se
realizó un estudio con administración del medicamento por vía oral (dosis de
200 mg dosis única) en pacientes con función renal normal y en pacientes con
insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 41-60 ml/min) a severa
(depuración de creatinina < 20 ml/min), se observó que la farmacocinética de
voriconazol no se modificó significativamente por el grado de insuficiencia
renal. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar entre
los individuos con diferente grado de insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática:
Después de la administración oral de una dosis única de voriconazol (200 mg),
el ABC fue 233% mayor en individuos con cirrosis hepática leve a moderada
(Child-Pugh A y B), comparada con los individuos con función hepática normal.
La unión de voriconazol a proteínas plasmáticas no fue afectada por el grado de
la función hepática disminuida.
En un estudio con administración
de dosis repetidas por vía oral, la ABCt
fue similar entre sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que
estaban recibiendo dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día, y en
sujetos con función hepática normal con administración de dosis de 200 mg dos
veces al día. No se tienen datos farmacocinéticos de pacientes con daño
hepático severo (Child-Pugh C).
Propiedades farmacodinámicas:
Mecanismo de acción:
Voriconazol exhibe una amplia actividad antimicótica in vitro, con una
elevada potencia contra Candida sp (incluyendo C. krusei
resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C.
albicans), así como actividad antimicótica contra todas las especies
estudiadas de Aspergillus. Además, voriconazol muestra actividad
antimicótica contra patógenos micóticos emergentes, como Scedosporium o Fusarium
los cuales presentan una limitada susceptibilidad a los agentes antimicóticos
existentes. Su mecanismo de acción consiste en inhibición en el hongo del
citocromo
P-450, mediado por desmetilación del 14 a-esterol, un paso esencial en la
biosíntesis del ergosterol.
Estudios en animales, existe
correlación entre los valores de las concentraciones inhibitorias mínimas y la
eficacia en los modelos experimentales de micosis. De modo contrario, en los
estudios clínicos, parece no existir correlación entre los valores de
concentración inhibitoria mínima y el desenlace clínico. Además, no parece
existir correlación entre los niveles plasmáticos y el desenlace clínico. Esto
es típico de los antimicóticos azólicos.
Microbiología: Se ha
demostrado la eficacia clínica para Aspergillus spp incluyendo A.
flavus, A. fumigatus, A.
terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp incluyendo
C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis y C. guilliermondii, Scedosporium spp, incluyendo S.
apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Otras infecciones micóticas
tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen casos aislados de
Alternaria spp, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus
neoformans, Exserohilum rostrstum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi,
Madurella mycetomans, Paecilomyces lilacinus, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp incluyendo infecciones
por T. beigelii.
Se ha
estudiado la actividad de voriconazol in vitro en
aislados clínicos para Acremoniun spp, Alternaria spp, Bipolaris spp,
Cladophialophora spp, Histoplasma capsulatum y para la mayoría de las
cepas, la inhibición fue lograda a concentraciones de 0.05 a 2 mcg/ml de
voriconazol.
Se ha demostrado la actividad in
vitro contra los siguientes patógenos, pero su importancia clínica es
desconocida: Curvularia spp, Penicillium spp, incluyendo P. marneffei
y Sporothrix spp.
Previo al tratamiento, deben ser aislados e identificados
los organismos causantes de la patología mediante cultivos micóticos y otros
estudios de laboratorio aplicables (serologia, histopatologia). El tratamiento
debe instituirse antes de que se conozcan los resultados de cultivos y otras
pruebas de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados estén
disponibles, la terapia antimicótica debe ser ajustada a los resultados de las
pruebas correspondientes.
Se han identificado especímenes
clínicos aislados con disminución de la susceptibilidad a voriconazol. Sin
embargo, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) en pacientes infectados
con organismos resistentes a otros azoles, no siempre se correlacionan con una
falla o éxito clínico. La correlación de la actividad in vitro con los
resultados clínicos, es difícil de adecuar a la complejidad de los pacientes en
estudios clínicos, por lo que aún deben determinarse los criterios de CIM para
voriconazol.
Experiencia clínica: En
esta sección se define como tratamiento exitoso a la respuesta parcial o
completa.
Infecciones por
aspergillus-eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico:
Voriconazol tiene actividad antimicótica in vitro contra Aspergillus
sp. La eficacia y sobrevida del tratamiento con voriconazol contra el
tratamiento convencional con anfotericina B en el tratamiento primario de
aspergilosis aguda invasora, se demostró en un estudio abierto, de distribución
al azar, multicéntrico, en 227 pacientes inmunocomprometidos, durante 12 semanas
de tratamiento. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución total
o parcial de todos los síntomas, signos, trastornos radiográficos y de
broncoscopia atribuibles a la enfermedad y presentes al inicio) en 53% de los
pacientes tratados con voriconazol, comparado con 31% de los pacientes tratados
con anfotericina B. El índice de sobrevida a 84 días para voriconazol fue
significativamente mayor que el del comparador. Se demostró beneficio clínico y
estadísticamente significativo a favor de voriconazol para las variables tiempo
y muerte, así como para el tiempo de suspensión de tratamiento debido a
toxicidad.
Este estudio confirma los
hallazgos de un estudio anterior, de diseño prospectivo, donde hubo desenlaces
positivos para sujetos con factores de riesgo de pronóstico malo, incluyendo
enfermedad de injerto contra huésped, y de modo particular, infecciones
cerebrales (habitualmente asociadas a mortalidad de 100%).
Los estudios incluyeron las
variantes de tipo cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada de aspergilosis en
pacientes con trasplante de médula ósea y trasplante de órgano sólido,
enfermedades hematológicas malignas, cáncer y SIDA.
Infecciones severas
refractarias por Candida: El estudio incluyó a 55 pacientes con
infecciones severas refractarias por Candida (incluyendo candidemia,
diseminada y otras candidiasis invasivas) en donde el tratamiento principal
antimicótico, particularmente con fluconazol ha sido ineficaz. Una respuesta
satisfactoria fue observada en 24 pacientes (15 con respuesta completa, 9 con
respuesta parcial). En especias no albicans resistentes al fluconazol,
una respuesta satisfactoria fue observada en 3/3 infecciones por C. krusei
(respuesta completa) y 6/8 por C. glabrata (5 con respuesta completa, 1
con respuesta parcial). La eficacia clínica fue soportada por datos
susceptiblemente limitados.
Otros patógenos micóticos
serios poco frecuentes: Voriconazol ha sido efectivo contra los siguientes
patógenos micóticos poco frecuentes:
Scedosporium spp:
Se observó una favorable respuesta en la terapia con voriconazol en 16 de
28 pacientes (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 de 7
pacientes (29%) con infección por S. prolificans. Además, se observó una
respuesta satisfactoria en uno de tres pacientes con infecciones mixtas.
Fusarium spp: Siete
de 17 pacientes (41%) fueron tratados exitosamente con voriconazol. De estos 7
pacientes, 1 tenía infección en senos paranasales, 3 en ojos y 3 presentaban
infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían
infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron resultados
favorables.
La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con
voriconazol, para las infecciones infrecuentes mencionadas anteriormente,
presentaron intolerancia o refractariedad al tratamiento antimicótico previo.
Duración del tratamiento:
Voriconazol intravenoso y oral permite tener una flexibilidad en el cuidado del
paciente y la posibilidad de un tratamiento prolongado cuando se indica. En los
estudios clínicos, 558 pacientes fueron tratados con voriconazol durante más de
12 semanas, con 136 pacientes tratados por más de seis meses.
Experiencia clínica en
poblaciones pediátricas: Fueron tratados con voriconazol 61 pacientes
pediátricos, con edades de 9 meses a 15 años, los cuales tenían infección
micótica invasiva probable o confirmada. Esta población incluyó 34 pacientes
con edades entre 2 y 12 años y 20 pacientes con edades de 12 a 15 años.
La mayoría de (57/61) había
recibido tratamiento antimicótico con resultados no favorables. Los estudios
clínicos incluyeron a 5 pacientes con edades de 12-15 años, el resto de
pacientes recibió voriconazol en programas de uso humanitario. Las principales
patologías de base incluyeron enfermedades hematológicas malignas y anemia aplásica
(27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección
más comúnmente tratada fue aspergilosis (43/61;70%).
CONTRAINDICACIONES:
Voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al
voriconazol o a algún excipiente de la fórmula.
Está contraindicada la
administración concomitante de voriconazol con sustratos de la isoenzima CYP3A4
como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, dado que las
concentraciones incrementadas de estos productos puede generar alargamiento del
intervalo QTc con la aparición infrecuente de taquicardia ventricular
polimórfica (Torsades de pointes).
La administración concomitante de
voriconazol con rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolon-
gada (como fenobarbital), está contraindicada, dado que estas drogas pueden
producir descensos de las concentraciones de voriconazol de modo significativo.
La administración concomitante con
alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de
CYP3A4, está contraindicado, dado que las concentraciones plasmáticas de estos
medicamentos pueden incrementarse y ocasionar efectos ergotamínicos.
La administración concomitante de
voriconazol y sirolimus está contraindicada, dado que es posible que voriconazol
pueda incrementar las concentraciones de sirolimus de modo significativo en
individuos sanos.
PRECAUCIONES
GENERALES:
Hipersensibilidad: Debe
tenerse estricto control al prescribirse voriconazol a pacientes que presentan
hipersensibilidad a algún otro agente azólico.
Toxicidad hepática: En los
estudios clínicos, ha habido reportes infrecuentes (³ 0.1% y < 1%) de reacciones hepáticas serias durante el
curso de tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis
e insuficiencia hepática fulminante incluyendo fatalidades). Los casos de
reacciones hepáticas ocurrieron principalmente en pacientes con condiciones
médicas serias subyacentes (principalmente enfermedades hematológicas
malignas). Se han presentado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo
hepatitis e ictericia en pacientes sin otros factores de riesgo identificables.
La hepatotoxicidad de vori-
conazol ha sido usualmente reversible al interrumpir el tratamiento.
Monitoreo de la función
hepática: Se recomienda que los pacientes en tratamiento con voriconazol
vigilen de manera rutinaria su funcionamiento hepático, particularmente las
pruebas de funcionamiento hepático y la bilirrubina. Debe considerarse
interrumpir la administración de voriconazol si se encuentran signos y síntomas
clínicos consistentes con el desarrollo de enfermedad hepática.
Eventos adversos renales: Se
han observado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedad
grave que han sido tratados con voriconazol. Los pacientes tratados con
voriconazol es más probable que sean tratados de modo concomitante con
medicamentos nefrotóxicos o que tengan condiciones médicas en las que la
función renal esté afectada.
Monitoreo de la función renal:
Los pacientes en tratamiento deben ser vigilados para evitar la aparición de
alteraciones de la función renal. Esta vigilancia debe incluir evaluaciones de
laboratorio, particularmente creatinina sérica.
Reacciones dermatológicas:
Durante el tratamiento con voriconazol, se ha observado de modo infrecuente
reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson. Los
pacientes que desarrollen erupciones cutáneas, deben ser vigilados
cuidadosamente, y si las lesiones progresan se debe interrumpir la
administración del medicamento. El tratamiento con voriconazol se ha asociado a
la aparición de reacciones de fotosensibilidad, especialmente en el tratamiento
a largo plazo. Se recomienda que el paciente evite la exposición intensa o
prolongada a rayos solares directos durante el tratamiento con voriconazol.
Uso
pediátrico: No se ha determinado la eficacia ni la seguridad de voriconazol
en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad.
Ciclosporina
y tacrolimus (sustratos de CYP3A4): Se pueden presentar reacciones
clínicamente significativas con el empleo de voriconazol en pacientes que se
encuentren recibiendo ciclosporina o tacrolimus.
Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e
inductor potente de CYP450): Se recomienda vigilancia cuidadosa de los
niveles séricos de fenitoína cuando ésta se administre de modo concomitante con
voriconazol. El empleo concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse, a
menos que el beneficio sobrepase al riesgo.
Rifabutina
(inductor de CYP450): Se recomienda el monitoreo de todas las líneas
celulares hemáticas y de todos los eventos adversos relacionados a rifabutina
(por ejemplo, uveítis) cuando ésta se administre de modo concomitante con
voriconazol. El empleo concomitante de voriconazol y rifabutina debe evitarse a
menos que el beneficio sobrepase el riesgo.
Efectos
sobre la capacidad para conducir vehículos y usar maquinaria: Voriconazol
puede producir cambios transitorios y reversibles sobre la visión, incluyendo
visión borrosa alteración/aumento de la percepción visual y/o fotofobia.
Los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con
voriconazol y presenten estos síntomas, deben evitar la realización de trabajos
de alto riesgo, como manejar o el operar maquinaria. Los pacientes no deben
manejar de noche al estar tomando voriconazol.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No se han realizado estudios con
voriconazol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han presentado
toxicidad reproductiva con altas dosis.
El potencial de riesgo del empleo de voriconazol en humanos
se desconoce. La administración de voriconazol durante el embarazo debe
realizarse si el beneficio proporcionado sobre la madre supera
considerablemente el potencial de riesgo que se tiene sobre el feto.
Lactancia: No se ha estudiado la excreción de
voriconazol a través de la leche materna. No debe utilizarse durante la
lactancia a menos que el beneficio proporcionado claramente supere el potencial
de riesgo.
Mujeres en edad fértil: Las mujeres que durante esta
etapa reciban tratamiento con voriconazol, deben emplear un método
contraceptivo efectivo durante el mismo.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: El perfil de seguridad de voriconazol está sustentado en
una base de datos correspondiente a más de 2,000 sujetos (1,493 pacientes
participantes en estudios de investigación clínica). Esto representa una
población heterogénea, en la que se tienen sujetos con enfermedades hematológicas
malignas, pacientes infectados con VIH, con candidiasis esofágica e infecciones
micóticas refractarias a tratamiento, pacientes no neutropénicos con candidemia
o aspergilosis y voluntarios sanos. 558 pacientes recibieron tratamiento con
voriconazol durante más de 12 semanas, con 136 individuos que estuvieron bajo
tratamiento por más de 6 meses.
La siguiente tabla incluye reacciones adversas desde
estudios terapéuticos y/o compasivos/extensión, si es posible relacionados
casualmente.
Los efectos adversos reportados más comúnmente fueron
trastornos visuales, fiebre, erupción cutánea, vómito, náusea, diarrea,
cefalea, edema periférico y dolor abdominal.
La severidad de los eventos adversos fue generalmente de
leve a moderada. No se encontró diferencia clínicamente significativa en el
perfil de seguridad de acuerdo con la edad, raza o género.
Efectos
adversos reportados en sujetos que recibieron voriconazol
|
Aparato o sistema
|
Efecto adverso
|
|
Organismo en
general
|
|
|
Frecuencia
|
|
|
Muy común
|
Fiebre, cefalea,
dolor abdominal.
|
|
Común
|
Escalofríos, astenia,
dolor de espalda, dolor torácico, inflamación o reacción en el sitio de la
|
|
|
administración, edema
facial, síndrome gripal.
|
|
Poco común
|
Reacción alérgica,
reacción anafilactoide, peritonitis.
|
|
Cardiovascular
|
|
|
Común
|
Hipotensión, tromboflebitis,
flebitis.
|
|
Poco común
|
Arritmia auricular,
bradicardia, síncope, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación
ventricular.
|
|
Raro
|
Taquicardia
supraventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal,
taquicardia
|
|
|
ventricular (incluyendo
posible taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes).
|
|
Digestivo
|
|
|
Muy común
|
Náusea, vómito,
diarrea.
|
|
Común
|
Elevación de las
pruebas de la función hepática (incluyendo ASAT (STGO), ALAT (STGP),
|
|
|
fosfatasa alcalina,
DHL, bilirrubina), ictericia, queilitis, ictericia colestásica,
gastroenteritis.
|
|
Poco común
|
Colecistitis,
colelitiasis, constipación, duodenitis, dispepsia, hepatomegalia, gingivitis,
glositis,
|
|
|
hepatitis, daño
hepático, pancreatitis, edema en lengua.
|
|
Raro
|
Colitis
pseudomembranosa, coma hepático.
|
|
Endocrino
|
|
|
Poco común
|
Insuficiencia
adrenocortical.
|
|
Hemático y
linfático
|
|
|
Común
|
Trombocitopenia,
anemia (incluyendo tipos macrocítica, microcítico, normocítico,
megaloblástica,
|
|
|
aplásica),
leucopenia, pancitopenia, púrpura.
|
|
Poco común
|
Linfoadenopatía,
agranulocitosis, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada,
|
|
|
depresión medular.
|
|
Raro
|
Linfagitis.
|
|
Metabólico y
nutricional
|
|
|
Muy común
|
Edema periférico.
|
|
Común
|
Hipopotasemia,
aumento de creatinina, hipoglucemia.
|
|
Poco común
|
Aumento de BUN,
albuminuria, hipercolesterolemia.
|
|
Raro
|
Hipertiroidismo,
hipotiroidismo.
|
|
Musculosquelético
|
|
|
Poco común
|
Artritis.
|
|
Nervioso
|
|
|
Común
|
Mareo, alucinaciones,
confusión, depresión, ansiedad, temblor, agitación, parestesia.
|
|
Poco común
|
Ataxia, edema
cerebral, diplopía, hipoestesia, nistagmo, vértigo.
|
|
Raro
|
Síndrome de
Guillain-Barré, crisis oculogírica, síndrome extrapiramidal.
|
|
Respiratorio
|
|
|
Común
|
Síndrome de la
insuficiencia respiratoria progresiva del adulto, edema pulmonar, sinusitis.
|
|
Piel y anexos
|
|
|
Muy común
|
Erupción cutánea.
|
|
Común
|
Prurito, erupción
maculopapular, reacción de fotosensibilidad, alopecia, dermatitis
exfoliativa.
|
|
Poco común
|
Erupción asociada al
fármaco, eccema, psoriasis, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria.
|
|
Raro
|
Angioedema, lupus
eritematoso discoide, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica.
|
|
Órganos de los
sentidos
|
|
|
Muy común
|
Alteraciones visuales
(incluyendo alteración o aumento en la percepción visual, visión borrosa,
|
|
|
cambio en la
percepción del color, fotofobia).
|
|
Poco común
|
Blefaritis, neuritis
óptica, papiledema, escleritis,
|
|
|
percepción alterada
el gusto.
|
|
Raro
|
Hemorragia retiniana,
opacificación corneal, atrofia óptica.
|
|
Urogenital
|
|
|
Común
|
Insuficiencia renal
aguda, hematuria.
|
|
Poco común
|
Nefritis.
|
|
Raro
|
Necrosis de los
túbulos renales.
|
* Las frecuencias se categorizan como se indica a
continuación: muy común ³ 10%; común de ³ 1 a < 10%; poco
común de ³ 0.1 a < 1%; raro de 0.01 a < 0.1%.
Trastornos
visuales: Los trastornos visuales relacionados al tratamiento con
voriconazol son comunes. En estudios clínicos, aproximadamente el 30% de los
individuos experimentó percepción visual alterada/aumentada, visión borrosa,
cambio en la percepción del color o fotofobia. Tales alteraciones son
transitorias y completamente reversibles, las cuales se resuelven
espontáneamente dentro de los siguientes 60 minutos. Se tiene evidencia de la
atenuación de estas reacciones, con la administración repetida de voriconazol.
Este tipo de trastornos son generalmente leves, y no se han asociado con
secuelas a largo plazo. Tales reacciones han sido asociadas con niveles
plasmáticos y/o dosis elevadas.
El
mecanismo de acción es desconocido, aunque el sitio de acción más probable es
la retina. En un estudio con voluntarios sanos se investigó el efecto del
tratamiento con voriconazol sobre la función retiniana. Voriconazol produjo
disminución de la amplitud de onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide
las corrientes eléctricas en la retina. Las mediciones de ERG no progresaron a
lo largo de 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles al
suspender el tratamiento. El efecto de voriconazol en la función visual no se
conoce si el tratamiento continúa más allá de 29 días.
Reacciones
dermatológicas: Reacciones dermatológicas ocurren en pacientes tratados
con voriconazol. En estudios clínicos, fueron reportadas erupciones por un 19%
(278/1,493) de los pacientes tratados con voriconazol, pero estos pacientes
tenían enfermedades serias subyacentes y se encontraban recibiendo múltiples
medicamentos de modo concomitante. La mayoría de las erupciones cutáneas eran
de severidad leve a moderada. Los pacientes desarrollaron reacciones cutáneas
serias, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (no comúnmente), necrólisis
epidérmica tóxica (en rara ocasión) y eritema multiforme (en rara ocasión)
durante el tratamiento con voriconazol.
Si los pacientes desarrollan
erupciones, deben ser vigilados de modo cercano y se debe suspender la
administración de voriconazol si las lesiones progresan. Se han reportado
reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos de larga
duración.
Pruebas de funcionamiento
hepático: La incidencia de las anormalidades clínicamente significativas de
transaminasa, en el programa clínico de voriconazol fue de 13.4% (200/1,493)
de los pacientes tratados.
Las anormalidades en las pruebas de
funcionamiento
hepático pueden estar asociadas con incremento de los niveles plasmáticos y/o
dosis elevadas.
La mayoría de las anormalidades
observadas se corrigen sin necesidad de realizar ajuste en la dosis, en otros
casos si se ha realizado dicho ajuste, y para otros se ha suspendido la
administración de voriconazol.
De manera poco frecuente, se ha
asociado a voricona-
zol con casos severos de hepatotoxicidad, en pacientes
con otros padecimientos severos. Esto incluye casos de ictericia, y escasos
casos de hepatitis y daño hepático mortal.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
A menos, que otra cosa se especifique, los estudios de interacciones
medicamentosas se han realizado en individuos sanos de sexo masculino, dosis
múltiples y constantes con voriconazol vía oral de 200 mg, dos veces al día.
Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de
administración.
Esta
sección especifica los efectos de otros productos
farmacéuticos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros
productos e interacciones de ambos productos.
Las
interacciones para las dos primeras secciones siguientes, están presentadas en
el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste en dosis,
aquellas que requieren monitoreo estricto, y finalmente aque-
llas que no presentan interacciones farmacocinéticas significativas, pero que
pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.
Efectos
de otros medicamentos sobre voriconazol: Voriconazol es metabolizado por
isoenzimas del citocromo P-450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o
inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o disminuir los niveles
plasmáticos de voriconazol, respectivamente.
La exposición al voriconazol se reduce significativamente
por la administración concomitante de los siguientes agentes:
Rifampicina (potente inductor de
la CYP-450): Una dosis de 600 mg al día disminuye a Cmáx (concentración
plasmática máxima) y la ABC (área bajo la curva de concentración plasmática
dentro del intervalo de la dosis) de voriconazol en 93 y 96% respectivamente.
La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está
contraindicada.
Carbamazepina y fenobarbital
(potentes inductores de la CYP-450): Aunque no está estudiado, se predice
que estos fármacos producen una disminución en los niveles plasmáticos de
voriconazol. La administración concomitante de voriconazol con carbamazepina y
fenobarbital está contraindicada.
No se requiere un ajuste en la
dosis con los siguientes agentes debido a las interacciones farmacodi-námicas
menores o no significativas:
Cimetidina (inhibidor no
específico del citocromo P-450, e incrementa el pH gástrico): En una dosis
de 400 mg, dos veces al día, incrementa la Cmáx y la ABCt en un 18 y 23% respectivamente. No se recomienda realizar
ajustes en la dosis de voriconazol en estos casos.
Ranitidina (incrementa el pH
gástrico): La administración de dosis de 150 mg, dos veces al día, no tiene
efectos significativos sobre la Cmáx y la ABCt
de vori-
conazol.
Macrólidos: Eritromicina
(inhibidor de CYP3A4, en dosis de 1 g, dos veces al día) y azitromicina (500
mg, una vez al día) no tienen efectos significativos sobre la Cmáx y la ABCt de voriconazol.
Efectos de voriconazol sobre
otros medicamen-
tos: Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y
CYP3A4 del citocromo P-450. De esta manera, voriconazol presenta un potencial
para incrementar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por dichas
isoenzimas.
Está contraindicado el empleo
concomitante de los siguientes agentes:
Terfenadina, astemizol,
cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos de la CPY3A4): Aunque no se ha
estudiado, está contraindicada la administración concomitante de voriconazol
con estos fármacos, debido a que las altas concentraciones plasmáticas de los
mismos puede alcanzar una prolongación del (QTc) y provocar taquicardia
ventricular polimórfica.
Sirolimus (sustrato CYP3A4):
La administración de voriconazol (2 mg dosis única) produjo incrementos
de Cmáx y ABCt en 556 y 1,014%,
respectivamente. La administración conjunta de voriconazol y sirolimus está
contraindicada.
Alcaloides
de ergotamina (sustratos de CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol
puede provocar incremento de las concentraciones plasmáticas de los alcaloides
de ergotamina (ergotamina y dihidroergo-
tamina), pudiendo ocasionar efectos ergotamínicos. La administración conjunta
de voriconazol y alcaloides ergotamínicos está contraindicada.
La interacción de voriconazol
con los siguientes agentes puede provocar un aumento en la exposición a estos
medicamentos. Por lo tanto, debe considerarse una supervisión cuidadosa y/o un
ajuste en la dosis.
Ciclosporina (sustrato de la
CYP3A4): En pacientes estables con trasplante renal, voriconazol ha incrementado
la Cmáx y la ABCt al menos en 13 y 70%
respectivamente. Cuando se inicia un tratamiento con voriconazol, y se ha
administrado previamente ciclosporina, se recomienda reducir a la mitad la
dosis de ciclosporina, y se recomienda un cuidadoso monitoreo de los niveles
plasmáticos. Se ha asociado el aumento en el nivel de ciclosporina con
nefrotoxicidad.
Una vez suspendido el tratamiento
con voriconazol, se debe vigilar los niveles plasmáticos de voriconazol, y
se puede aumentar gradualmente la dosis de ciclos-
porina.
Tacrolimus (sustrato de la CYP3A4): Voriconazol
aumenta la Cmáx y la ABC de tacrolimus (dosis única de 0.1 mg/kg); a 117 y 221%
respectivamente. Cuando
se inicia el tratamiento con voriconazol y ya se ha comenzado la administración
de tacrolimus, se recomienda la reducción de la dosis de este último a una
tercera parte de la dosis normal. También se deben monitorear los niveles de
tacrolimus. Se ha asociado el aumento de los
niveles de tacrolimus con la nefrotoxicidad. Cuando se suspenda la administración
de voriconazol, los niveles
de tacrolimus deben ser monitoreados y puede incrementarse la dosis de ser
necesario.
Anticoagulantes orales:
Warfarina (sustrato de la
CYP2C9): La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al
día) con warfarina (dosis única de 30 mg), produjo incremento máximo del tiempo
de protrombina en 93%. Se recomienda el estricto monitoreo del paciente al
realizar administración concomitante de estos dos fármacos.
Otros anticoagulantes orales por
ejemplo fenprocoumon, acenocumarol (sustratos de CYP2C9 y CYP3A4): Aunque
no se ha estudiado, voriconazol puede producir incrementos de las
concentraciones de los cumarínicos, con incremento del tiempo de protrombina.
En pacientes tratados con cumarínicos y en que se emplee de modo concomitante
voriconazol, el tiempo de protrombina debe ser vigilado en intervalos de tiempo
cercanos, y ajustar la dosis de anticoagulantes de acuerdo a resultados.
Sulfonilureas (sustratos de la
CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar los nive-
les plasmáticos de estos fármacos (por ejemplo, tolbutamida, glipizida y
gliburida), y por tanto, causar hipoglucemia. Se debe realizar un cuidadoso
monitoreo de la glucemia durante la administración concomitante.
Estatinas (sustratos de la
CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha demostrado in
vitro que voriconazol inhibe el metabolismo de la lovastatina (en
microsomas de hígado humano). Por lo anterior, es probable que la
administración de voriconazol ocasione un incremento en los niveles plasmáticos
de estatinas que son metabolizadas por la CYP3A4. Se recomienda un ajuste en la
dosis de estatinas al administrarlas de manera concomitante con voriconazol. El
aumento de los niveles de estatinas ha sido asociado con rabdomiólisis.
Benzodiazepinas (sustratos de la
CYP3A4): Aunque no se ha estudiado en pruebas clínicas, se ha demostrado
que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas
de hígado humano). Por ello, voriconazol puede causar incremento en los niveles
plasmáticos de benzodiazepinas que son metabolizadas por la CYP3A4 (por
ejemplo, midazolam, triazolam y alprazolam) y por consiguiente prolongar el
efecto sedante. Se recomienda un ajuste en la dosis durante la administración concomitante.
Alcaloides de la vinca
(sustratos de la CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede
producir una elevación en los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca
(por ejemplo, vincristina y vinblastina)
y puede llevar a la neurotoxicidad. Se recomienda un ajuste de éstos en
administración concomitante con voriconazol.
No se observaron interacciones
farmacocinéticas significativas cuando se administró voriconazol concomitantemente
con los siguientes agentes. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de
estos agentes.
Prednisolona (sustrato CYP3A4):
Voriconazol produjo incremento de la Cmáx y la ABCt de prednisolona (en dosis única de 60 mg) en 11 y 34%
respectivamente. No se recomienda ajuste en la dosis.
Digoxina (transporte mediado por
la glicoproteína P): Voriconazol no ejerce efectos significativos sobre la
Cmáx y la ABCt de digoxina (en dosis de
0.25 mg, una vez diaria).
Ácido micofenólico (sustrato de
UDP glucuronil transferasa): La administración de voriconazol no tuvo
efecto sobre la Cmáx y ABCt de ácido
micofenólico (dosis única de 1 g de motil micofenolato).
Interacción doble vía:
Fenitoína (sustrato de la
CYP2C9 y potente inductor de la CYP450): El empleo concomitante de
voriconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio terapéutico
sobrepase el riesgo.
La fenitoína (300 mg una vez
diaria) produce disminución de la Cmáx y la ABCt
de voriconazol en 49 y 69%, respectivamente. Voriconazol (400 mg dos veces al
día) aumenta la Cmáx y ABCt de
fenitoína (300 mg una vez al día) en 67 y 81% respectivamente. Debe
monitorearse el nivel plasmático de fenitoína al administrarse de manera
concomitante con voriconazol.
La fenitoína puede ser
administrada concomitante con voriconazol si se incrementa la dosis de
mantenimiento de voriconazol de 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas, o de
200 a 400 mg vía oral, cada 12 horas (de 100 a 200 mg, vía oral, cada 12 horas
(de 100 a 200 mg, vía oral, cada 12 horas para pacientes con un peso corporal
menor de 40 kg).
Rifabutina (potente inductor de
la CYP-450): La administración de rifabutina (300 mg diario) produjo un
descenso de la Cmáx y ABCt de
voriconazol en 69 y 78% respectivamente. Durante la administración concomitante
de rifabutina, la Cmáx y el ABCt de
voriconazol a dosis de 350 mg dos veces al día fueron de 96 y 68% de los
niveles cuando se administraron solos a dosis de 200 mg dos veces al día. Con
dosis de voriconazol de 400 mg dos veces al día, la Cmáx y ABCt fueron 104 y 87% más altos,
respectivamente, comparados con voriconazol sólo a una dosis de 200 mg dos
veces al día. Con dosis de voriconazol de 400 mg dos veces al día, se produce
incremento de Cmáx y ABCt de rifabutina
en 195 y 331%, respectivamente.
Si el beneficio terapéutico
sobrepasa el riesgo, puede administrarse concomitantemente rifabutina con
voriconazol si, la dosis de mantenimiento de voriconazol puede incrementarse a
5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas o de 200 a 350 mg por vía oral cada
12 horas (100 a 200 mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes con peso menor
a 40 kg). Deben realizarse estudios de vigilancia sobre todas las líneas
celulares hemáticas y de los eventos adversos relacionados a rifabutina (por
ejemplo, uveítis) cuando este medicamento se administre de modo concomitante a
voriconazol.
Omeprazol (inhibidor de la
CYP2C19, sustrato de la CYP2C19 y CYP3A4): El omeprazol (40 mg una vez al
día) incrementa la Cmáx y ABCt de
voriconazol en 15
y 41% respectivamente. No se recomienda ajuste en la dosis de voriconazol.
Voriconazol incrementa la Cmáx y ABCt
de omeprazol en 116 y 280%, respectivamente. Se reco-
mienda que cuando se inicia un tratamiento con voriconazol en pacientes con
administración previa de omeprazol, se disminuya la dosis de este último a la
mitad. Probablemente el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de
protones, los cuales son sustratos de la CYP2C19, sea inhibido por la
administración de voriconazol.
Indinavir (inhibidor y sustrato
de la CYP3A4):
Indinavir (800 mg tres veces al día) no tiene efectos significativos sobre la
Cmáx y ABCt de voriconazol. La
administración de voriconazol no produjo efecto significativo sobre la Cmáx,
Cmín y ABCt de indinavir (800 mg tres
veces al día).
Otros inhibidores de la
proteasa del VIH (sustratos e inhibidores de la CYP3A4): Estudios in
vitro, sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los
inhibidores de las proteasas del VIH (por ejemplo, saquinavir, amprenavir y
nelfinavir).
Estudios
in vitro también han mostrado que estos últimos pueden inhibir el
metabolismo de voriconazol. Sin embargo, los estudios de la combinación de
voriconazol con otros inhibidores de proteasa de VIH no pueden interferirse en
humanos a partir de estudios in vitro. Debe monitorearse cuidadosamente
a los pacientes para detectar toxicidad y/o perdida de eficacia durante la
administración concomitante de estos fármacos.
Inhibidores no nucleósidos de
la transcriptasa reversa (INNTR) (sustratos de la CYP3A4 e inductores o
inhibidores de la CYP450): Estudios in vitro han mostrado que el
metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por la administración de
delavirdina y la efavirenz. Aunque no ha sido estudiado, es posible que el
metabolismo de voriconazol sea inducido por efavirenz y nevirapina.
Voriconazol puede inhibir también
el metabolismo de los INNTR. Dada la falta de estudios in vivo, los
pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar datos de toxicidad
y/o falta de eficacia al administrar ambos fármacos de manera concomitante.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda la realización
de pruebas de laboratorio del paciente para evaluar la función renal
(particularmente creatinina sérica) y
la función hepática (principalmente pruebas de funcionamiento del hígado y
bilirrubina).
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: Estudios de toxicidad con repetidas dosis de
voriconazol indicaron que el hígado es el órgano blanco. Hepatotoxicidad
ocurrió a una exposición plasmática similar a las obtenidas con dosis
terapéuticas en humanos, así como con otros agentes antifúngicos. En ratas,
ratones y perros, voriconazol también produjo cambios adrenales mínimos.
Estudios convencionales de seguridad en farmacologia, genotoxicidad o
potencial carcinogénico, no mostraron un daño especial para humanos.
En estudios de reproducción, se
mostró que voriconazol es teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con
exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis
terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas con
exposiciones menores a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas,
voriconazol prolongó la duración de gestación y labor y produjo distocia con
mortalidad materna consecuente y una reducción en la sobrevivencia perinatal de
las crías. Los efectos a la hora de parir son mediados probablemente por
mecanismos específicos de especies, involucrando una reducción de los niveles
de estradiol y son consistentes con los observados con otros agentes
antimicóticos azólicos.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas de voriconazol deben ser
administradas por lo menos una hora antes o una hora después de los alimentos.
Dosis en adultos: El
tratamiento debe ser iniciado con una dosis de carga específica tanto para vía
oral, como intravenosa, para alcanzar las concentraciones plasmáticas de
voriconazol en el día 1 que sea cercano al estado estable. Con base en la alta
biodisponibilidad por vía oral, el cambio entre la vía de administración
intravenosa y oral es apropiado cuando está clínicamente justificado.
La información detallada de las
recomendaciones de dosis se encuentra en la siguiente tabla:
|
|
Oral
|
|
|
Pacientes
de más
|
Pacientes
de menos
|
|
|
de
40 kg
|
de
40 kg
|
|
Dosis de carga
|
400 mg cada
|
200 mg cada
|
|
(primeras
|
12 horas (las
|
12 horas (las
|
|
24 horas)
|
primeras 24 horas)
|
primeras 24 horas)
|
|
Dosis de mante-
|
|
|
|
nimiento (después
|
|
|
|
de 24 horas)
|
|
|
|
Prevención de brote
|
|
|
|
de infecciones
|
|
|
|
Infecciones
|
|
|
|
invasivas serias por
|
200 mg dos veces
|
100 mg dos veces
|
|
Candida resistente
|
al día
|
al día
|
|
al fluconazol/
|
|
|
|
Aspergilosis
|
|
|
|
invasora/infecciones
|
|
|
|
por Scedosporium y
|
|
|
|
fusarium/otras
|
|
|
|
infecciones serias
|
|
|
|
Candidiasis
|
|
|
|
esofágica causadas
|
|
|
|
por C. albicans
|
|
|
|
en pacientes inmu-
|
|
|
|
nocomprometidos
|
|
|
Ajuste de la dosis: Si la
respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento debe
incrementarse a 300 mg cada 12 horas, para administración oral. Para pacientes
de menos de 40 kg, la dosis oral debe aumentar a 150 mg cada 12 horas.
Si el paciente no tolera el
tratamiento en dosis elevadas, se reduce por intervalos de 50 mg hasta 200 mg
cada 12 horas (o 100 mg cada 12 horas para pacientes de menos de 40 kg).
Puede administrarse fenitoína
concomitante con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de éste aumenta de
200 a 400 mg por vía oral, cada 12 horas (100 a 200 mg, vía oral, cada 12 horas
en pacientes de menos de 40 kg).
Puede administrarse rifabutina
concomitantemente con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de éste aumenta
de 200 a 400 mg por vía oral, dos veces al día (100 a 200 mg, vía oral, cada 12
horas en pacientes de menos de 40 kg).
La duración del tratamiento
depende de la respuesta clínica y micológica del paciente.
Dosis en ancianos: No se
requiere de ajuste en la dosis para ancianos.
Dosis en pacientes con
insuficiencia hepática: No se requiere ajuste en la dosis en pacientes con
daño agudo a nivel de hígado, manifestado por elevación de las pruebas de
funcionamiento hepático (ALAT, ASAT). Se recomienda supervisar continuamente
las pruebas de funcionamiento hepático por posibles elevaciones.
Se recomienda dividir en dos
partes la dosis de mantenimiento de voriconazol para aquellos pacientes con
cirrosis hepática moderada (Child-Pugh A y B).
No ha sido estudiado en pacientes
con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C).
El empleo de voriconazol se ha
asociado con elevaciones de las pruebas de funcionamiento hepático y con signos
clínicos de daño a nivel hepático, como ictericia. Por lo anterior sólo debe
emplearse en pacientes con falla hepática severa si el beneficio sobrepasa el
riesgo potencial.
Los pacientes con insuficiencia
hepática severa deben ser vigilados estrechamente en búsqueda de datos de
toxicidad.
Dosis en pacientes con
insuficiencia renal: La farmacocinética de voriconazol no se ve afectada en
pacientes con insuficiencia renal, si se adminstra vía oral.
Por ello, no se requiere de algún
ajuste en la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal de leve a severa.
Voriconazol es hemodializado con
una depuración de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no
produce depuración suficiente de las concentraciones de voriconazol que
requieran ajuste de dosis.
Dosis pediátrica: No se ha
establecido la eficacia y seguridad en niños menores de 2 años de edad (véase
Propiedades farmacodinámicas). Por lo tanto, voriconazol no se recomienda para
niños menores de dos años.
Existen pocos datos que permitan
determinar la posología óptima. Sin embargo, el siguiente esquema se ha
utilizado en estudios en poblaciones pediátricas.
Niños con edades entre 2 y 12
años:
|
|
Oral
|
|
Dosis
inicial
|
6
mg/kg cada
|
|
(primeras
24 horas)
|
12
horas (las
|
|
|
primeras
24 horas
|
|
Dosis
de mantenimiento
|
4
mg/kg cada
|
|
(después
de las primeras 24 horas)
|
12
horas
|
Si el niño es capaz de deglutir
tabletas, la dosis debe administrarse a la base ponderal más cercana posible,
utilizando tabletas de 50 mg.
La farmacocinética y tolerancia de
dosis más altas no se ha caracterizado en poblaciones pediátricas.
Adolescentes (12 a 16 años de
edad): Dosificación como en adultos.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Durante los
ensayos clínicos se presentaron 3 casos de sobredosis accidental.
Todos ellos, fueron pacientes pediátricos, los cuales
recibieron más de 5 veces la dosis recomendada de vori-
conazol, vía intravenosa.
Se reportó un evento adverso de fotofobia con una duración
de 10 minutos.
No se conoce antídoto para voriconazol; se recomienda que el
tratamiento de sobredosis sea sintomático y de soporte. También puede
considerarse un lavado gástrico.
Voriconazol puede ser hemodializado con una depuración de
121 ml/min.
En casos de sobredosis, el procedimiento de hemodiálisis
puede ser de utilidad en la eliminación de voriconazol del cuerpo.
PRESENTACIONES:
Cajas con 14 tabletas de 50 y 200 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C
y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Para su venta se
requiere receta médica. No se deje
al alcance de los niños. No se use en el embarazo
ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.
PFIZER, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 371M2002, S. S. A. IV
BEAR-121024/RM2003
Ctro. at'n
Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)
