Valdure®
Tabletas
(Valdecoxib)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Valdecoxib
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40 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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DESCRIPCIÓN:
VALDURE® pertenece a la nueva generación de analgésicos de alta eficacia y
rapidez que inhiben específicamente a la enzima prostaglandina-endoperoxidasa
H, sintetasa-2 (COX-2), a través de un mecanismo único, una interacción única
con el sitio activo de dicha enzima, que lo hace completamente diferente a los
analgésicos actualmente utilizados en el manejo del dolor.
VALDURE® produce analgesia a través
de la inhibición de la COX-2 en el sitio periférico de inflamación y en la
médula espinal.
Valdecoxib químicamente se
identifica como 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil) benzenosulfonamida con un
sustituto daril isoxazol C16H14N2O3S con la siguiente fórmula estructural:
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Analgésico. Manejo (prevención y tratamiento) del
dolor agudo.
VALDURE® puede reducir los
requerimientos opiáceos al usarse de manera concomitante con los opiáceos en
el manejo del dolor agudo. Tratamiento de dismenorrea
primaria.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Coxib,
código ATC: M01AH.
El mecanismo de acción de
valdecoxib es mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediadas
por la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La ciclooxigenasa es la responsable de la
generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COX-1 y la
COX-2. La COX-2 es la isoforma de la enzima que ha demostrado iniciar el
estímulo proinflamatorio y se ha postulado como el responsable primario para la
síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre.
Valdecoxib es activo en los modelos animales del dolor, inflamación y fiebre
dependientes de las prostaglandinas. A dosis terapéuticas, valdecoxib es un
inhibidor específico de la COX-2 de ambas prostaglandinas, periféricas y
centrales, y no inhibe la COX-1, no afectando así los procesos fisiológicos
dependientes de la COX-1 en tejidos, particularmente el estómago, el intestino
y las plaquetas. También se piensa que la COX-2 está involucrada en la
ovulación, la implantación y algunas funciones del sistema nervioso central
(inducción de la fiebre y percepción del dolor). La COX-2 se ha identificado en
los tejidos alre-
dedor de las úlceras gástricas en el hombre, pero no se ha establecido su
importancia para sanar las úlceras.
Dado que no es un analgésico
narcótico, en modelos animales, la actividad analgésica del valdecoxib no es
reversible por la naloxona, y en los estudios in vitro, valdecoxib no
compite por los receptores opiáceos. Por lo tanto, no se espera que valdecoxib
muestre los riesgos de abuso, sedación, estreñimiento o depresión respiratoria
observados con los agentes analgésicos opiáceos.
Manejo del dolor y el
tratamiento de la dismenorrea primaria: La eficacia de VALDURE® se
estableció en estudios de dolor moderado a severo después
de cirugía oral, ginecológica (histerectomía abdominal),
restauración de hernia inguinal, ortopédica (reemplazo de cadera y
bunionectomía), e implantación de bypass arterial coronario. En dos estudios
posquirúrgicos orales, el inicio de la analgesia de valdecoxib 40 mg se
presentó a los 30 minutos después de la administración y comparable a oxicodona
10 mg/paracetamol 1,000 mg. La magnitud y la duración de la analgesia fue
superior a oxicodona 10 mg/paracetamol 1,000 mg. La magnitud y la duración de
la analgesia de valdecoxib 40 mg como dosis única y dosis múltiple en los
estudios ginecológicos y ortopédicos fueron comparables a la oxicodona 10
mg/paracetamol 1,000 mg, ibuprofeno 400 mg y/o diclofenaco 75 mg. En dos
estudios controlados con placebo en mujeres con dolor de moderado a severo
debido a dismenorrea primaria, el inicio de la analgesia de valdecoxib 40 mg
fue de 30-60 minutos y la magnitud y duración del efecto analgésico fue
comparable al naproxeno sódico 550 mg. En las primeras 24 horas de estos estudios,
más del 80% de las mujeres requirieron solamente una sola dosis de 40 mg de
VALDURE® para el alivio del dolor menstrual.
La administración de dosis únicas
de VALDURE® 40 mg a una hora antes de la cirugía disminuyó significativamente
el desarrollo de dolor postoperatorio medido como el tiempo promedio cuando los
pacientes requirieron analgésicos adicionales después de la cirugía oral
(> 24 horas) y la cirugía de bunionectomía (8 horas) en comparación con el
placebo (3 horas y 3½ horas, respectivamente). Después de la cirugía oral, 68%
de los pacientes que recibieron VALDURE® 40 mg preoperatoriamente no
requirieron analgésico adicional por 24 horas. El perfil de seguridad de
VALDURE® administrado preoperatoriamente no fue diferente del observado con la
administración postoperatoria.
Efectos de disminución de
opiáceos: VALDURE® al usarse en combinación con los opiáceos, redujo
significativamente el consumo de opiáceos en pacientes sometidos a cirugía de
reemplazo total de cadera o rodilla. El tratamiento con VALDURE® 20 ó 40 mg
cada 12 horas inició a las 3 horas antes de la cirugía de la cadera dando como
resultado una reducción del 43% (494 mg vs 28.1 mg) y del 41% (49.4 mg vs
29.3 mg) respectivamente en el consumo de morfina en un periodo de 48 horas
después de la cirugía, adicionalmente a un resultado superior en la evaluación
global del paciente del medicamento en estudio en comparación con la morfina
sola. En pacientes sometidos al reemplazo completo de rodilla, el tratamiento
con VALDURE® se inicio posquirúrgicamente compa-
rado con morfina una vez que el paciente presentaba dolor. VALDURE® 20 ó 40 mg
cada 12 horas proporcionó una reducción del 16% (96.6 vs 80.9 mg) y del
24% (96.6 vs 73.2 mg) respectivamente, en el consumo de morfina en un
periodo de 48 horas después de la cirugía y superior en la evaluación global
del paciente en comparación con el tratamiento de morfina sola. Después de la
cirugía de colocación del bypass arterial coronario en donde los pacientes
recibieron parecoxib sódico por un mínimo de
3 días después de la administración oral de VALDURE® 40 mg dos veces al día
hasta por 11 días adicionales, el efecto de disminución de opiáceos para
VALDURE® se mantuvo por hasta 6 días en estos pacientes, manteniendo al mismo
tiempo una reducción significativa en la intensidad del dolor.
Estudios gastrointestinales: En
dos estudios de 12 semanas en pacientes con osteoartritis, la incidencia de
úlcera gastroduodenal observada endoscópicamente con valdecoxib 10 y 20 mg una
vez al día (3-7%) fue similar al placebo (6-7%) y en estadística
significativamente menor que naproxeno 500 mg dos veces al día (13%),
ibuprofeno 800 mg tres veces al día (16%) o diclofenaco 75 mg dos veces al día
(17%).
En un estudio de 26 semanas en
donde las endoscopias se realizaron a las 14 semanas en pacientes con artritis
reumatoide que recibieron valdecoxib 20 y 40 mg dos veces al día o naproxeno
500 mg dos veces al día, el índice de úlceras gastroduodenales fue
significativamente mayor en los pacientes tratados con naproxeno (20%) en com-
paración con aquellos pacientes que recibieron cualquie-
ra de las dosis de valdecoxib (7%). En un segundo estudio de 26 semanas en
donde las endoscopias se realizaron al final del estudio solamente en los
pacientes con artritis reumatoide que recibieron valdecoxib 20 y 40 mg una vez
al día o diclofenaco 75 mg dos veces al día, el índice de úlceras
gastroduodenales fue significativamente mayor en los pacientes tratados con
diclofenaco (16%) en comparación con aquellos pacientes que recibieron cualquiera
de las dosis de VALDURE® (4-6%).
En un análisis prospectivo de 7,434
pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide enrolados en 8 estudios
controlados de 12-26 semanas de duración, la incidencia anualizada de
hemorragia general, perforación u obstrucción con valdecoxib 5-80 mg/día fue
significativamente menor (0.67%) que la incidencia anualizada observada con
los AINEs de comparación (1.97%) naproxeno 500 mg dos veces al día, ibuprofeno
800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg dos veces al día.
Estudios en plaquetas: En
cuatro estudios clínicos en donde estudiaron pacientes jóvenes y geriátricos
(> 65 años), las dosis únicas y las dosis múltiples de hasta 7 días de
valdecoxib 10 mg a 40 mg dos veces al día no tuvieron efecto sobre la agregación
de plaquetas o el tiempo de hemorragia. En comparación, el naproxeno 500 mg dos
veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg dos veces
al día redujeron significativamen-
te la agregación de plaquetas e incrementaron el tiempo de hemorragia.
Propiedades
farmacocinéticas: La farmacocinética de valdecoxib se ha evaluado en
aproximadamente 2,000 pacientes, incluyendo pacientes sanos jóvenes y
geriátricos, hombre y mujeres así como pacientes con dolor agudo,
osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedades hepáticas y enfermedades
renales.
Absorción:
Valdecoxib se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas
máximas en aproximadamente 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de valdecoxib
es del 83% después de la administración oral de valdecoxib en comparación con
la infusión intravenosa de valdecoxib. Los alimentos no tuvieron efectos
significativos sobre la concentración máxima plasmática (Cmáx) o el grado de
absorción (ABC) de valdecoxib cuando valdecoxib se administró con un alimento
con alto contenido de grasa, sin embargo, el tiempo para alcanzar la
concentración máxima plasmática (Tmáx) se retrasó de 1-2 horas. La
administración de valdecoxib con un antiácido (hidróxido de aluminio y
magnesio) no tuvo efecto significativo ni en la velocidad ni en el grado de
absorción de valdecoxib.
Parecoxib sódico, el profármaco de
valdecoxib administrado parenteralmente, es rápida y casi completamente
hidrolizado enzimáticamente en el hígado a valdecoxib.
La biodisponibilidad
de valdecoxib administrado por
vía oral no fue de manera significativa clínicamente diferente en comparación
con valdecoxib administrado
intravenosamente como parecoxib sódico. La proporcionalidad de la dosis en la
exposición plasmática de valdecoxib (ABC) se demostró después de dosis únicas
de valdecoxib (1-400 mg). Con dosis múltiples (hasta de 100 mg/día por 14
días), el ABC de valdecoxib se incrementó en manera no lineal a dosis mayores
de 10 mg dos veces al día. Estos incrementos de 25-45% no se considera-
ron clínicamente significativos y no requirieron de la reducción de dosis. Las
concentraciones plasmáticas de valdecoxib en estado estacionario se obtuvieron
antes
del día 4.
Distribución: Valdecoxib y
su metabolito activo se distribuyen de manera preferencial en los eritrocitos
con una proporción de concentración sangre a plasma de aproximadamente 2.5:1 y
esta proporción se mantiene apro-
ximadamente constante con el tiempo y a concentra-
ciones sanguíneas terapéuticas. La unión a proteínas plasmáticas es de
aproximadamente 98% en el rango de concentración (21-2,384 ng/ml). El volumen
de distribución aparente de valdecoxib en el estado estacionario (Vdss/F) es de
aproximadamente 86 litros después de la administración oral.
También
se ha demostrado que valdecoxib cruza la placenta en ratas y conejos.
Valdecoxib también está presente en el líquido cerebrospinal de las ratas a
concentraciones menores que en plasma.
Metabolismo: Valdecoxib está
sometido a un extenso metabolismo hepático involucrando rutas múltiples. En
humanos, una de las rutas es dependiente del citocromo P-450 (CYP) (CYP 3A4 y
CYP2C9) y una es independiente del CYP (glucuronidación directa de la unidad
sulfonamida). Las rutas metabólicas alternas mediadas por el CYP y no mediadas
por el CYP puede reducir la probabilidad de que los individuos con polimorfismo
genético tengan concentraciones plasmáticas del fármaco sustancialmente mayores
debido a un metabolismo dañado. En la dosificación múltiple, no existe
inhibición clínicamente significativa no autoinducción en el metabolismo de
valdecoxib.
Se ha identificado un metabolito
activo de valdecoxib en plasma humano a aproximadamente 10% de la concentración
de valdecoxib. Este metabolito, el cual es un inhibidor específico de la COX-2
menos potente que el compuesto padre, también está sometido a un metabolismo
extenso y constituye menos del 2% de la dosis de valdecoxib excretada en orina
y en heces. Muestra una cinética aproximadamente lineal en dosis múltiples y
tiene una vida de eliminación similar a valdecoxib. Debido a su baja
concentración en la circulación sistémica, no se considera que contribuya
significativamente al perfil de seguridad y eficacia de valdecoxib.
Eliminación: Valdecoxib es
eliminado principalmente vía metabolismo hepático con menos del 5% de la dosis
excretada sin cambio en orina y heces. Aproximadamente 70% de la dosis se
excreta en la orina como metabolitos aproximadamente 20% como valdecoxib
N-glucorónido. El tiempo medio de eliminación (t½) es de aproximadamente 8-11
horas. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la depuración plasmática (CL/F)
de valdecoxib fue similar a la CL/F encontrada en pacientes geriátricos sanos
(CL/F aproximadamente de 6 l/h) con función renal normal (con base en la
depuración de creatinina).
Geriátricos: En estudios
farmacocinéticos y terapéuticos, VALDURE® se ha administrado a 2,500 pacientes
geriátricos (65-92 años de edad). En pacientes geriátricos, las concentraciones
plasmáticas en el estado estacionario ajustadas por el peso (ABC0-12 h) son
aproximadamente 30% mayores que en pacientes jóvenes. Para pacientes
geriátricos, particularmente en aquellos con menos de 50 kg de peso corporal,
inicie la terapia con la menor dosis para el dolor agudo (40 mg una vez al
día).
Insuficiencia renal: Debido
a que la eliminación renal de valdecoxib no es importante para su disposición,
no se encontraron cambios clínicamente significativos en la depuración de
valdecoxib en pacientes con daño renal severo o en pacientes sometidos a
diálisis renal. Adicionalmente, la administración de valdecoxib no provocó
algún cambio significativo en la depuración de creatinina promedio en pacientes
con insuficiencia renal leve o severa. Sin embargo, el tratamiento de pacientes
con enfermedades renales severas (depuración de creatinina < 30 ml/min) se
debe iniciar con precaución.
Insuficiencia hepática: En
pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala de Child-Pugh 7-9), el
tratamiento se debe iniciar con precaución. Se debe usar la menor dosis
recomendada, no debe exceder 20 mg diarios para el dolor agudo y la dismenorrea
primaria, ya que la exposición plasmáticas de valdecoxib se incrementó
significativamente (130%) en pacientes con insuficiencia hepática moderada en
comparación con pacientes con función hepática normal. No se han estudiado a
los pacientes con insuficiencia hepática severa, y por lo tanto, está
contraindicado el uso de VALDURE® en pacientes con insuficiencia hepática
severa.
CONTRAINDICACIONES:
VALDURE® está contraindicado en:
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al valdecoxib, o a
cualquier otro ingrediente del producto.
• Pacientes que han demostrado reacciones del tipo alérgico a las
sulfonamidas.
• Pacientes que han experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo
alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) o fármacos
antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), incluyendo otros inhibidores
específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
PRECAUCIONES GENERALES:
Advertencias y precauciones: Se
han presentado perforaciones del tracto gastrointestinal (GI) superior, úlceras
o sangrados en pacientes tratados con valdecoxib. Los pacientes con mayor
riesgo de desarrollar estos tipos de complicaciones GI con los AINEs son los
ancianos, pacientes con enfermedad cardiovascular, pacientes que utilizan ácido
acetilsalicílico concomitantemente o pacientes con antecedentes previos o con
enfermedad gastrointestinal activa, tales como úlceras, sangrado GI y
condiciones inflamatorias.
Se han reportado reacciones
cutáneas serias, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson
y necrólisis epidérmicas tóxicas, en la farmacovigilancia postventa en
pacientes que reciben valdecoxib.
Se han reportado reacciones de
hipersensibilidad (reacciones anafilácticas y angioedema) en pacientes que
reciben valdecoxib. Estas reacciones se han presentado en pacientes con y sin
historia de reacciones del tipo alérgico a sulfonamidas.
La coadministración de valdecoxib
con warfarina causó un pequeño incremento en el ABC de la warfarina y también
en el tiempo de protrombina (medido con la Relación Internacional Normalizada
[INR]). Mientras que los valores INR medios se incrementaron sólo ligeramente
con la coadministración de valdecoxib, la variabilidad de día a día en los
valores INR individuales se incrementó.
Debe monitorearse la actividad
anticoagulante, particularmente durante los primeros días después de iniciar el
valdecoxib, en pacientes que reciben warfarina o agentes similares, ya que
estos pacientes pueden estar en un riesgo aumentado de complicaciones con el
sangrado.
Al igual que con otros fármacos que
se sabe que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención
de líquidos y edema en algunos pacientes que toman valdecoxib. Por lo tanto, el
valdecoxib debe utilizarse con precaución en pacientes con condiciones que
predisponen a, o se empeoran con la retención de líquidos. Los pacientes con
falla cardiaca congestiva preexistente o hipertensión deben monitorearse muy
estrechamente.
La función renal debe monitorearse
muy estrechamente en pacientes con enfermedad renal avanzada a quienes se
administre valdecoxib.
Debe tenerse precaución cuando se
inicie el tratamiento en pacientes con deshidratación. Es recomendable rehidratar
primero a los pacientes y después iniciar la terapia con valdecoxib.
No se han estudiado pacientes con
daño hepático severo (Child-Pugh Clase C). El uso de valdecoxib en pacientes
con daño hepático severo no está recomendado. El valdecoxib debe utilizarse
con precaución en pacientes con daño hepático moderado (Child-Pugh Clase B) e
iniciarse en la dosis más baja recomendada.
Los pacientes con síntomas y/o
señales de disfunción hepática, o en quienes se haya presentado una prueba de
función hepática anormal, deben monitorearse cuidadosamente en busca de
evidencia del desarrollo de una reacción hepática más severa cuando se sometan
a terapia con valdecoxib.
Con la reducción de la
inflamación, el valdecoxib puede disminuir la utilidad de las señales
diagnósticas, tales como la fiebre en la detección de infecciones.
El valdecoxib debe utilizarse con
precaución para manejar el dolor después de una cirugía de puente (bypass)
arterial coronario (CPAC) ya que estos pacientes pueden tener un riesgo más
elevado de eventos adversos, especialmente los que tengan una historia de
enfermedad cerebrovascular o con un índice de masa corporal de más de 30 kg/m2.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hubo hallazgos de
teratogenicidad en estudios en ratas y conejos. Los estudios en ratas en
dosis tóxicas maternas y los estudios en conejos en la dosis máxima evaluable
no han revelado efectos embriotóxicos aparte de una reducción en la ovulación y
una pérdida aumentada pre y postimplante en ratas hembras. Estos efectos son de
esperarse con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. El valdecoxib
cruza la barrera placentaria en ratas y conejos.
No hay estudios en mujeres embarazadas. El valdecoxib debe
utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre
justifica el riesgo potencial para el feto. Al igual que con otros fármacos que
inhiben la síntesis de prostaglandinas, debe evitarse el uso de valdecoxib
durante el tercer trimestre de embarazo ya que puede causar inercia uterina y
cierre prematuro de los ductos arteriales. El valdecoxib y su metabolito
activo
se excretan en la leche de ratas lactantes. No se sabe
si este fármaco se excreta en la leche humana. Como muchos fármacos se excretan
en la leche humana, y debido al potencial de reacciones adversas en
infantes lactantes por el valdecoxib, debe tomarse una decisión para suspender
la lactancia o suspender el fármaco, tomando en cuenta el beneficio esperado
del fármaco para la madre.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Estudios
clínicos: Se reportaron las siguientes reacciones adversas con una tasa de
incidencia mayor de 0.1% y mayor que el placebo en siete estudios controlados
de artritis (10 ó 20 mg por día).
Comunes
(>1% y <10%):
Sistema
nervioso autónomo: Sequedad de boca, hipertensión.
Cuerpo
en general: Daño accidental, edema periférico.
Gastrointestinal:
Saciamientos abdominal, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas
plaquetas, sangrado y coagulado: anemia.
Renal
y urinario: Infección del tracto urinario.
Respiratorio:
Sinusitis.
Piel
y tejido subcutáneo: Rash.
Poco
comunes (> 0.1% y ³ 1%):
Sistema
nervioso autónomo: Hipertensión agravada.
Cuerpo
en general: Dolor de pecho, escalofríos, edema generalizado, halitosis,
inflamación periorbital.
Cardiovascular:
Bradicardia, palpitaciones.
Sistema
nervioso: Hipertonía, neuralgia, neuropatía.
Gastrointestinal:
Duodenitis, esofagitis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides,
estomatitis,
alteraciones dentarias.
Oído
y vestibular: Dolor de oídos.
Sistema
hepático y biliar: ASAT (SGOT) aumentada, ALAT (SGPT) aumentada, función
hepática anormal.
Sistema
inmune: Herpes simple, herpes zoster, moniliasis, infección viral.
Metabólico
y nutricional: BUN (nitrógeno de urea sanguínea) aumentado, glicosuria,
hipercolesterolemia, hiperuricemia, aumento de peso.
Musculosquelético:
Fractura accidental, artralgia, tendinitis Plaquetas, sangrado y
coagulación: equimosis.
Psiquiátrico:
Ansiedad, depresión, insomnio, ner-
viosismo, somnolencia.
Renal
y urinario: Albuminuria, hematuria.
Respiratorio:
Sonidos de respiración anormales, broncoespasmo, tos, faringitis, neumonía.
Piel y
tejido subcutáneo: Dermatitis, hipertrofia cutánea, prurito, urticaria.
Sentidos:
Perversión del gusto.
Vascular
(extracardiaco): Hematoma.
Visión:
Conjuntivitis, dolor de ojos.
En los
estudios de cirugía general y oral, se reportaron los siguientes eventos
adversos más comúnmente (>1%) y en una tasa mayor que el placebo: osteítis
alveolar (alveolo seco), anemia, estreñimiento, dispepsia, hipotensión,
prurito, retención urinaria.
En los
estudios de dismenorrea primaria, se reportaron los siguientes eventos adversos
más comúnmente (>1 %) y en una tasa superior que el placebo: diarrea,
náusea.
Después
de la cirugía de injerto de paso arterial coronario, los pacientes a los que se
administra valdecoxib pueden tener un riesgo más elevado de eventos adversos
serios, tales como accidentes cerebrovasculares, disfunción renal o
complicación del la herida del esternón.
Vigilancia
postlanzamiento: Reacciones anafilác-
ticas, angioedema, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
General: En humanos, el
valdecoxib pasa por un extenso metabolismo hepático que involucra a las isoenzimas
3A4 y 2C9 del P-450 y vías no dependientes del P-450 (es decir,
glucuronidación). La administración concomitan-
te del valdecoxib con inhibidores conocidos del CYP 3A4 y 2C9 puede dar como
resultado un ABC aumentada del valdecoxib.
Fármacos específicos:
Interacción del valdecoxib con warfarina o agentes similares (véase
Advertencias y Precauciones).
Fluconazol y ketoconazol:
La coadministración de fluconazol, un inhibidor del CYP 2C9 y el ketoconazol,
un inhibidor del CYP 3A4, incrementó el ABC del valdecoxib en 62 y 38%,
respectivamente. Cuando se coadministra
el valdecoxib con fluconazol, debe utilizarse la dosis más baja recomendada de
valdecoxib. No es necesario ningún ajuste de dosis cuando se coadministra el
valdecoxib con ketoconazol.
Inhibidores de la ECA: La
inhibición de prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de
los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Debe
considerarse esta interacción en los pacientes que tomen valdecoxib
concomitantemente con los inhibidores de la ECA.
Diuréticos: Los estudios
clínicos han demostrado que los AINEs, en algunos pacientes, pueden reducir el
efecto natriurético de la furosemida y las tiazidas mediante la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas renales.
Litio: El valdecoxib
produjo reducciones significativas en la depuración del litio sérico (25%) y la
depuración renal (30%), resultando en un ABC sérica 34% mayor, en comparación
con el litio solo. Las concentraciones
séricas de litio deben monitorearse estrechamente cuando se inicie o cambie la
terapia con valdecoxib en pacientes que reciben litio.
Otros: No se observó
ninguna interacción clínicamente importante entre el valdecoxib y el midazolam
I.V. u oral, metrotexato (35, 36) o glibenclamida (gliburida).
El valdecoxib no interfiere con el
efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico en dosis bajas. Debido a la
ausencia de efectos plaquetarios, el valdecoxib no es un sustituto del ácido
acetilsalicílico en el tratamiento profiláctico de la enfermedad cardiovascular.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Valdecoxib no afecta la
función plaquetaria. En estudios clínicos, administrando dosis únicas de hasta
80 mg de valdecoxib o dosis repetidas del orden de 40 mg dos veces al día, no se
observó la presencia de efectos sobre la agregación plaquetaria ni sobre el
tiempo de coagulación, comparada con placebo.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Datos preclínicos de seguridad:
Los datos preclínicos no revelan algún daño especial para los humanos con
base en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de
dosis repetidas, genotoxicidad o toxicidad a reproducción.
Valdecoxib no dañó la fertilidad
en ratas macho a exposiciones calculadas de 3 a 6 veces la dosis terapéutica en
humanos ABC (0-24 h) a 20 mg/día. Se demostró una disminución reversible en la
ovulación acoplada con un incremento en la pérdida pre y postimplantación en
ratas hembras a la exposición de valdecoxib que se calcularon ser de 2 veces la
exposición terapéutica humana a 20 mg/día. Este efecto se espera con la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas y no es el resultado de la
alteración irreversible de la función reproductiva en hembras.
Valdecoxib no fue teratogénico en
ratas ni en conejos a aproximadamente 40 y 78 veces, respectivamente, la
exposición terapéutica en humanos a 20 mg/día y no produjo evidencia de retraso
en el trabajo de parto o en el parto a aproximadamente 19 veces la exposición
terapeútica humana a 20 mg/día.
En un estudio periposnatal en
ratas, hubo un incremento en la incidencia de mortalidad postnatal de las crías
a aproximadamente 12 veces la exposición terapéutica en humanos a 20 mg/día. No
se han realizado estudios para evaluar el efecto de valdecoxib sobre el cierre
de los ductos arteriosos en humanos. Por lo tanto, al igual que con otros
fármacos que se sepa inhiban la síntesis de prostaglandinas, se debe evitar el
uso de valdecoxib durante el tercer trimestre de embarazo.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
VALDURE® se puede tomar con o sin
alimentos.
Manejo del dolor agudo: La
dosis recomendada es de 40 mg una vez al día. Adicionalmente una dosis de 40 mg
puede ser administrada únicamente, en el primer día de tratamiento.
Debido a la falta de efecto sobre
la función de las plaquetas, VALDURE® 40 mg también se puede administrar
preoperatoriamente a una hora antes de la cirugía para ayudar a manejar el
dolor postoperatorio. Se pueden tomar 40 mg adicionales postoperatoriamente en
caso de ser necesario el primer día de tratamiento para el mantenimiento de la
analgesia. Posteriormente, la dosis recomendada es de 40 mg una vez al día.
Al administrarse a dosis
recomendadas para el alivio del dolor agudo, el inicio de la analgesia se
obtuvo a los 30 minutos y la duración de la analgesia de una sola dosis se
mantuvo hasta por 24 horas.
Disminución de opiáceos: Los
analgésicos opiáceos se pueden usar en asociación con VALDURE® como se
describió para el manejo del dolor agudo. El requerimiento diario de opiáceos
se reduce al ser coadministrados con VALDURE®.
Dismenorrea
primaria: La dosis recomendada es de 40 mg una vez al día. Durante el primer
día de tratamiento se pueden tomar 40 mg adicionales en caso de ser necesario.
Uso geriátrico: Para
pacientes geriátricos, particularmente aquéllos con peso corporal menor a 50
kg, inicie la terapia con la menor dosis recomendada y para el dolor agudo (40
mg una vez al día).
Daño hepático: En pacientes
con daño hepático moderado (escala de Child-Pugh 7-9) el tratamiento se debe
iniciar con precaución y debe ser usada la menor dosis recomendada para dolor
agudo y dismenorrea primaria, la dosis no debe exceder de 20 mg al día. No hay
experiencia clínica en pacientes con daño hepático severo (escala de Child-Pugh
10), por lo que su uso está contraindicado.
Daño
renal: El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con daño
renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/min) o pacientes con
predisposición a la retención de líquidos deben iniciar con precaución.
Uso
pediátrico: No se cuenta con datos sobre el uso de valdecoxib en niños y,
por lo tanto, valdecoxib no se debe usar en menores de 18 años.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia clínica de la sobredosis es
limitada. Se han administrado dosis orales únicas hasta de 400 mg y dosis
orales múltiples hasta de 50 mg dos veces al día durante 14 días a sujetos
sanos sin efectos adversos clínicamente significativos. En caso de sospecha de
sobredosis, debe proporcionarse el cuidado médico de soporte apropiado. Es
improbable que la diálisis sea un método eficiente de eliminación del fármaco
debido a la alta unión a proteínas del mismo.
PRESENTACIONES: VALDURE® se presenta en caja
con 2, 5 y 10 tabletas de 40 mg de valdecoxib y caja con 10, 15 y 20
tabletas de 20 mg de valdecoxib.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente, a no más de 30°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. No se deje
al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. No se use en el embarazo.
No se administre en la lactancia
SEARLE DE MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 556M2001, S. S. A. IV
DEAR-03430316060/RM2003
Ctro. at'n
Pfizer 01800-PFIZER-0 (01800-734937-0)
