INFORMACIÓN
REVISADA
Zyloprim®
Tabletas
(Alopurinol)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA
contiene:
Alopurinol 100 ó 300 mg
Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZYLOPRIM® está indicado para reducir la formación
de ácido úrico y uratos en condiciones en las que se han presentado depósitos
de éstos (artritis gotosa, tofos en piel, nefrolitiasis) o existe riesgo
clínico predecible, por ejemplo, cuando el tratamiento de determinadas
enfermedades (por ejemplo, malignas) puede producir nefropatía aguda por ácido
úrico. Las principales entidades clínicas en las que pueden presentarse
depósitos de ácido úrico o uratos son las siguientes:
– Gota idiopática.
– Litiasis por ácido úrico.
– Nefropatía aguda por ácido úrico.
– Enfermedad neoplásica y enfermedad
mieloproliferativa con alto grado de reemplazo celular, en las cuales se
presentan altos niveles de uratos, ya sea espontáneamente o después de terapia
citotóxica.
– Sobreproducción de uratos provocada por
ciertas alteraciones enzimáticas como:
hipoxantina-guanina-fosforribosil-tranferasa incluyendo el síndrome de
Lesch-Nyhan, glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de almacenamiento de glucógeno),
fosforribosilpirofosfato sintetasa, fosforribosilpirofosfato-amidotransferasa y
adenina-fosforribosil-transferasa.
ZYLOPRIM® está indicado en el manejo de litiasis
renales por 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relacionados con actividad
deficiente de adenina fosforribosil-transferasa. También indicado en el manejo
de cálculos renales recurrentes mixtos de oxalato de calcio, en presencia de
hiperuricosuria, cuando han fallado medidas dietéticas y la ingesta de
líquidos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
El alopurinol es activo cuando se administra por vía oral y se absorbe rápido
en la porción alta del aparato gastrointestinal. En sangre se detecta a los
30-60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad oscila del 67
al 90%. Los niveles plasmáticos máximos se presentan 1.5 h después de la
administración oral, pero descienden rápidamente y apenas se detectan después
de 6 horas. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol se presentan
generalmente después de 3 a 5 horas después de la administración oral y duran más
tiempo.
El alopurinol se une de manera
insignificante a las proteínas plasmáticas y en consecuencia las variaciones en
su unión a proteínas no afectan significativamente su aclaramiento del plasma.
El volumen de distribución aparente es de 1.6 l/kg, lo que sugiere extensa
captación por los tejidos. Las concentraciones más elevadas se alcanzan en el
hígado y en la mucosa intestinal, donde es mayor la acción de la
xantina-oxidasa.
El 20%
del alopurinol se excreta por las heces. La eliminación es por conversión
metabólica a oxipurinol por la xantina-oxidasa y la aldehído oxidasa, con
excreción de menos del 10% de la droga inalterada por vía urinaria. La
eliminación del alopurinol es principalmente por conversión metabólica a
oxipurinol por la xantina oxidasa, con menos del 10% de la droga excretada por
orina. El alopurinol tiene una vida media de 0.5 a 1.5 horas. El oxipurinol es
un inhibidor de la xantina oxidasa, menos potente que el alopurinol.
El
oxipurinol se elimina sin alteraciones en la orina, pero tiene una vida media
de eliminación más prolongada.
En
pacientes con insuficiencia renal el aclaramiento del alopurinol se reduce y
por ello los pacientes cuya depuración renal de creatinina es de 10-20 ml/min
muestran concentraciones de hasta 30 mg/l, después de tratamientos prolongados
con 300 mg de alopurinol diarios. Estas concentraciones serían las alcanzadas
por pacientes con función renal normal a la dosis de 600 mg/día. En
consecuencia se aconseja reducir la dosis de alopurinol en pacientes con insuficiencia
renal y en los pacientes seniles ajustarla a su función renal.
Farmacodinamia:
El alopurinol y su metabolito principal el oxipurinol reducen la formación de
ácido úrico, por inhibición de la enzima xantina oxidasa, la cual cataliza la
oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico; en
consecuencia reduce los niveles de ácido úrico en sangre y orina. Además, actúa
en la inhibición del catabolismo de las purinas, en algunos, pero no en todos
los pacientes, el alopurinol también inhibe la síntesis “de novo” de
purinas a través de un mecanismo de inhibición de la retroalimentación de la
hipoxantino-guanino-fosforribosil-transferasa. Otros metabolitos del alopurinol
incluyen el alopurinol-ribósido y el oxipurinol 7-ribósido.
CONTRAINDICACIONES: ZYLOPRIM® no debe administrarse en pacientes con
hipersensibilidad conocida al alopurinol o a cualquiera de los componentes de
la formulación.
PRECAUCIONES GENERALES: ZYLOPRIM® se debe discontinuar de inmediato,
cuando se presente erupción cutánea u otra evidencia de hipersensibilidad. Se
deben utilizar dosis reducidas en pacientes con daños hepático y/o renal. Los
pacientes en tratamiento de hipertensión o insuficiencia cardiaca, con
diuréticos o inhibidores de la ECA podrían tener alguna lesión concomitante en
la función renal, por lo que debe utilizarse alopurinol con cuidado. La
hiperuricemia asintomática no se considera una indicación para el uso de
ZYLOPRIM®. Los líquidos
abundantes, las restricciones dietéticas y el manejo de la causa subyacente,
pueden corregir esta condición.
Ataques
agudos de gota: El alopurinol no debe emplearse hasta que se haya
controlado un ataque agudo de gota, ya que pueden precipitarse nuevos
episodios.
En las
etapas tempranas del tratamiento de la enfermedad con ZYLOPRIM®, así como con agentes uricosúricos,
puede precipitarse una crisis de artritis gotosa. Por supuesto que se sugiere
la profilaxis con un agente anti-inflamatorio o colchicina, por unos meses. Se
debe consultar la literatura para detalles de la dosis adecuada, precauciones y
advertencias.
Si se presentan ataques agudos durante el tratamiento, éste
debe continuar a la misma dosis, en tanto se trata el ataque agudo con un
antiinflamatorio.
Depósitos de xantina: En
condiciones en las que la velocidad de formación de uratos esté sumamente
aumentada (como en enfermedad maligna y su tratamiento, síndrome de
Lesch-Nyhan), la concentración urinaria de xantina aumenta lo suficiente como
para permitir que se deposite en el tracto urinario. El riesgo se minimiza con
hidratación adecuada.
La
terapia adecuada con ZYLOPRIM®
llevará a la disolución de grandes cantidades (litros) de ácido úrico, con la
remota posibilidad de impactación en los ureteros.
Efectos
en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: Debido a que se han
reportado algunas reacciones tales como somnolencia, vértigo y ataxia en los
pacientes tratados con alopurinol, se les debe recomendar precaución,
especialmente cuando manejan vehículos, operan maquinaria o participan en
actividades peligrosas, hasta que estén seguros que el alopurinol ya no afecta
negativamente su rendimiento.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
La evidencia de la seguridad de ZYLOPRIM®
en el embarazo es insuficiente, aunque se ha utilizado extensamente durante
muchos años sin consecuencias adversas aparentes. Sólo debe usarse en el
embarazo cuando no hay otra alternativa más segura y cuando la enfermedad
represente mayores riesgos para la madre y el feto.
Lactancia:
Los reportes indican que el alopurinol y el oxipurinol son excretados en la
leche materna. Concentraciones de 1.4 mg/l de alopurinol y de 53.7 mg/l de
oxipurinol, se detectaron en una mujer que ingería 300 mg de alopurinol al día.
Sin embargo, no hay datos de los efectos del alopurinol o sus metabolitos en
los lactantes.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones
adversas asociadas a ZYLOPRIM®
en la población tratada con este medicamento en general son raras. La
incidencia es mayor en presencia de daño hepático y/o renal.
Reacciones
de hipersensibilidad: Éstas son las reacciones más comunes y pueden
presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Pueden ser pruríticas,
maculopapulares, algunas veces descamativas, purpúricas y rara vez
exfoliativas. Si se presentan, ZYLOPRIM®
debe suspenderse inmediatamente. Después de la recuperación de una reacción
leve, se puede reiniciar el tratamiento con ZYLOPRIM® a dosis bajas (por ejemplo, 50 mg/día) y
aumentarlo gradualmente. Si las lesiones se vuelven a presentar se debe
suspender de manera permanente.
Reacciones
dérmicas: Éstas son las reacciones más comunes y ocurren en cualquier
momento del tratamiento. Pueden ser pruríticas, maculopapulares, a veces
escamosas y otras veces purpúricas y raramente exfoliativas. Después de la fase
de recuperación de lesiones leves, si se desea puede reiniciar el tratamiento
con ZYLOPRIM® a dosis bajas (50
mg/día) e incrementarlo gradualmente. En caso de repetirse el rash, debe
suspenderse permanente e inmediatamente, ya que existe el peligro de una
reacción de hipersensibilidad más severa.
Rara vez
se presentan reacciones dérmicas relacionadas con exfoliación, fiebre,
linfadenopatía, artralgias y/o eosinofilia, síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica.
Las
manifestaciones de vasculitis y respuestas tisulares relacionadas se
manifiestan como hepatitis, nefritis intersticial y rara vez crisis
convulsivas. Si estas reacciones se presentan en cualquier momento durante el tratamiento,
ZYLOPRIM® debe suspenderse de
inmediato y de manera permanente.
Los
corticosteroides pueden ser útiles en el tratamiento de las reacciones de
hipersensibilidad en piel. Cuando han habido reacciones generalizadas de
hipersensibilidad, usualmente también han ocurrido daños hepático y/o renal,
especialmente cuando el desenlace ha sido fatal.
Muy raramente se ha reportado choque anafiláctico. Se ha
descrito linfadenopatía angioinmunoblástica después de una biopsia de
linfadenopatía generalizada. Parece ser reversible con el retiro de ZYLOPRIM®.
Función hepática: Reportes raros de disfunción
hepática, desde casos asintomáticos con alteraciones en las pruebas de función
hepática hasta hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis
granulomatosa) han sido reportados, sin evidencia de más hipersensibilidad
generalizada.
Alteraciones gastrointestinales: En estudios clínicos
iniciales, fueron reportados náusea y vómito. Reportes más profundos sugieren
que esta reacción no es un problema significativo y que puede ser evitado
ingiriendo ZYLOPRIM® después de
los alimentos. La hematemesis recurrente ha sido reportada como un evento
extremadamente raro, así como también la esteatorrea.
Sistemas sanguíneo y linfático: Reportes ocasionales
han sido recibidos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica,
particularmente en individuos con daños renal y/o hepático, reforzando la
necesidad de cuidados especiales en este grupo de pacientes.
Misceláneos: Se han reportado ocasionalmente las
siguientes molestias: fiebre, malestar general, astenia, cefalea, vértigo,
ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis, parestesias, neuropatías,
trastornos visuales como cataratas y cambios maculares, cambios en el sentido
del gusto, estomatitis, cambios en el hábito intestinal, infertilidad,
impotencia, diabetes mellitus, hiperlipemia, furunculosis, alopecia,
decoloración del pelo, angina, hipertensión, bradicardia, edema, uremia,
hematuria, angioedema y ginecomastia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
6-mercaptopurina y azatioprina: La azatioprina es
metabolizada a 6-mercaptopurina, la cual es inactivada por acción de la xantina
oxidasa. Cuando se administra por vía oral junto con ZYLOPRIM® sólo se debe administrar el 25% de la
dosis usual de 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que la inhibición de la
xantina oxidasa prolongará su actividad.
Vidarabina (arabinósido de adenina): La evidencia
sugiere que la presencia de alopurinol prolonga la vida media plasmática de la
vidarabina, cuando se utilizan de manera concomitante, se requiere vigilancia
adicional para reconocer la intensificación de los efectos tóxicos.
Salicilatos y agentes
uricosúricos: El oxipurinol principal metabolito del alopurinol, tiene
actividad terapéutica propia, es excretado por el riñón de manera semejante al
urato. En consecuencia, los fármacos con actividad uricosúrica como el
probenecid o las grandes dosis de salicilato, aceleran la excreción del
oxipurinol. Esto podría disminuir la actividad terapéutica de ZYLOPRIM®, pero el significado de este efecto debe
ser evaluado en forma individual.
Cloropropamida: Si se
administra junto con ZYLOPRIM®
cuando la función renal es deficiente, puede aumentar y prolongar el riesgo de
hipoglucemia, ya que el alopurinol compite en la excreción tubular renal con la
cloropropamida.
Anticoagulantes cumarínicos:
Se ha reportado en forma aislada, un aumento en los efectos de warfarina y
otros anticoagulantes cumarínicos cuando se administran junto con alopurinol.
Por lo tanto, todos los pacientes que reciben anticoagulantes deben ser
monitorizados.
Fenitoína (difenilhidantoína):
El alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de la fenitoína, pero no se
han demostrado efectos clínicos significativos.
Teofilina: Se ha reportado
inhibición en el metabolismo de la teofilina. El mecanismo de la interacción
puede ser explicado por la inhibición de la xantina oxidasa, involucrada en la
biotransformación de la teofilina en el humano. Los niveles de teofilina deben
monitorizarse en pacientes que inicien o aumenten su tratamiento con
alopurinol.
Ampicilina/amoxicilina: Se
ha reportado una mayor incidencia en el rash cutáneo en pacientes que han
recibido ampicilina o amoxicilina concomitantemente con alopurinol, en
comparación con pacientes que no han recibido alguna de estas drogas. La causa
de esta asociación no ha sido establecida. Sin embargo, se recomienda que en
los pacientes tratados con alopurinol se emplee una droga distinta a la
amoxicilina o ampicilina si es posible.
Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina
y/o mecloroetamina: Mayor depresión de la médula ósea por la ciclofosfamida
y otros agentes citotóxicos ha sido reportada en pacientes con enfermedad
neoplásica (además de leucemias), en la presencia del alopurinol. Sin embargo,
en un estudio bien controlado los pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina,
bleomicina, procarbazina y/o mecloroetamina (clorhidrato de mustina), el
alopurinol no pareció incrementar la reacción tóxica de estos agentes
citotóxicos.
Ciclosporina: Los reportes sugieren que la
concentración de plasma de ciclosporina puede ser incrementado durante el
tratamiento concomitante con alopurinol. La posibilidad del incremento de
intoxicación con ciclosporina puede ser considerada si estos medicamentos son administrados
simultáneamente.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad: No se ha
encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones ni ratas tratados con
alopurinol durante 2 años.
Mutagenicidad: Los estudios
citogenéticos muestran que alopurinol no indujo aberraciones en células
sanguíneas humanas in vitro en concentraciones de hasta 100 mg/ml e in
vivo hasta 600 mg/día durante un periodo promedio de 40 meses.
Teratogenicidad: Un estudio
en ratas que recibieron dosis intraperitoneales de 50 ó 100 mg/kg en los días
10 ó 13 de la gestación, resultó en anormalidades fetales, no obstante, en un
estudio similar con dosis de hasta 120 mg/kg en el día 12 de la gestación no se
observaron anormalidades. Estudios extensos con dosis orales altas de
alopurinol hasta de 100 mg/kg/día, y de 200 mg/día y en conejas hasta de 150
mg/kg/día durante los días 8 a 16 de la gestación, no produjeron efectos
teratogénicos.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
Adultos: ZYLOPRIM® se inicia a dosis bajas, 100 mg/día,
para reducir el riesgo de reacciones adversas. Las dosis se aumentan sólo si la
respuesta del urato sérico es inadecuada. Hay que tener cuidado extremo si la
función renal es insuficiente (véase Dosis en presencia de lesión renal).
Se sugieren los siguientes
esquemas de dosis: 100 a 200 mg por día en condiciones leves, 300 a 600 mg
por día en condiciones de gravedad moderada, 700 a 900 mg por día en
condiciones severas.
La dosis ponderal es de 2 a 10
mg/kg/día.
Niños:
Menores de 15 años: 10 a 20
mg/kg/día, hasta un máximo de 400 mg al día. El empleo en niños está raramente
indicado, excepto en enfermedades malignas (especialmente, leucemias) y en
ciertas alteraciones enzimáticas como el síndrome de Lesch-Nyhan.
Ancianos: En ausencia de
datos específicos, debe usarse la dosificación más baja que produzca reducción
satisfactoria de uratos. Debe prestarse particular atención a las
recomendaciones de dosificación en presencia de lesión renal y a las
Precauciones generales y Adver-tencias.
Insuficiencia renal: Debido
a que el alopurinol y sus metabolitos se excretan por riñón, una función renal insuficiente
puede conducir a retención de esta droga y/o de sus metabolitos, con la
consecuente prolongación de su vida medía plasmática. En insuficiencia renal
severa es recomendable usar menos de 100 mg por día o usar 100 mg a intervalos
mayores de un día. Si hay facilidad para determinar las concentraciones
plasmáticas, se debe ajustar la dosis para mantener los niveles plasmáticos de
oxipurinol por abajo de 100 mmol/l
(15.2 mg/l).
También se elimina por diálisis renal, en estos casos se
debe considerar la dosis alterna de 200-300 mg inmediatamente después de la
diálisis, sin dosis adicionales posteriores.
Dosis
en presencia de insuficiencia hepática: Deben utilizarse dosis reducidas en
pacientes con función hepática deficiente. Se recomienda efectuar pruebas de la
función hepática en forma periódica durante las etapas iniciales de la terapia.
Tratamiento
de trastornos con alta producción de uratos como neoplasia síndrome de
Lesch-Nyhan.
Es
recomendable corregir hiperuricemia y/o hiperuricusuria existentes con ZYLOPRIM® antes de empezar la terapia citotóxica y
alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad del ácido úrico y uratos. La
dosis de ZYLOPRIM® se debe
iniciar en el rango bajo del esquema de dosificación recomendado.
Si la
nefropatía por uratos u otras patologías, han comprometido la función renal,
deben seguirse las recomendaciones indicadas en la sección de dosis en
insuficiencia renal. Esto reducirá el riesgo de depósito de xantinas y
oxipurinol, que compliquen la condición clínica. Véase Interacciones
medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas.
La dosis
debe ajustarse para mantener en niveles adecuados, los niveles séricos y
urinarios de urato.
Instrucciones
para su uso: ZYLOPRIM® se
toma una vez al día después de una comida. Es bien tolerado después de los
alimentos. Si la dosis diaria excede 300 mg y se manifiesta intolerancia
gastrointestinal pueden darse dosis divididas.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL:
Síntomas
y signos: Se ha reportado la ingestión de hasta 22.5 g de alopurinol sin
efectos adversos. Un paciente que ingirió 20 g de alopurinol presentó náusea,
vómito, diarrea y mareo. Se logró la recuperación con medidas generales de
soporte.
Manejo:
La absorción masiva de ZYLOPRIM®
puede originar una inhibición considerable de la actividad de la xantina
oxidasa, lo cual no debería tener efectos indeseables a menos que
afecte a la medicación concomitante (6-mercaptopurina y/o azatioprina). La
adecuada hidratación para mantener una diuresis óptima, facilita
la excreción del alopurinol y de sus metabolitos. Se puede utilizar la
hemodiálisis si se considera necesario.
PRESENTACIONES:
Caja con
60 tabletas con 100 mg.
Caja con
30 y 60 tabletas con 300 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
a temperatura ambiente a no más de 25ºC y en lugar seco. Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para
médicos. No se deje al alcance de los niños.
Para
mayor información, consulte al Centro de Información Médica, a los teléfonos
01-800 70-518-00/01-800 70-648-00 desde el interior, o al 5728-5281/5728-5257
en el D. F.
Hecho en México por:
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Reg. Núm. 86270, S.S.A. IV
AEAR-117482/RM2003
