Zovirax® i. v.
Solución inyectable
(Aciclovir)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Aciclovir sódico equivalente a 250 mg
de aciclovir
Excipiente, c.s.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZOVIRAX®
I.V. para infusión está indicado para el tratamiento de infecciones por herpes
simple, como profilaxis de infecciones por herpes simple en pacientes
inmunocomprometidos, para tratamiento de infecciones por varicela zoster, para
tratamiento de infecciones neonatales por herpes simple, y en la profilaxis de
infecciones por citomegalovirus en pacientes con trasplante de médula ósea. Se
ha visto que ZOVIRAX® I.V. a
dosis altas reduce la incidencia y retrasa el inicio de la infección por CMV.
Cuando la dosis alta de ZOVIRAX®
I.V. es seguida por 6 meses de tratamiento con dosis altas de ZOVIRAX® oral, se reducen también la mortalidad y
la incidencia de viremia.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
En adultos, la vida media plasmática final de aciclovir, después de la
administración para infusión I.V. es de aproximadamente 2.9 horas. La mayor
parte del fármaco se excreta sin alteración por el riñón. La depuración renal
de aciclovir es sustancialmente mayor que la de creatinina, lo cual indica que
la secreción tubular, además de la filtración glomerular, contribuye a la
eliminación renal del fármaco.
La
9-carboximetoximetilguanidina es el único metabolito significativo del
aciclovir y da cuenta de aproximadamente el 10-15% de la dosis excretada en
orina. Cuando se administra aciclovir una hora después de haber administrado un
gramo de probenecid, la vida media terminal y el área bajo la curva de
concentración plasmática, se extienden en un 18 y 40 %, respectivamente.
En
adultos, las concentraciones plasmáticas pico del estado estable (Cmáx),
después de una infusión de una hora de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg y 15 mg/kg
fueron de 22.7 µM (5.1 µg/ml), 43.6 µM (9.8 µg/ml), 92 µM
(20.7 µg/ml) y 105 µM (23.6 µg/ml) respectivamente.
Los
niveles mínimos correspondientes (Cmín), 7 horas después, fueron 2.2 µM (0.5
µg/ml), 3.1 µM (0.7 µg/ml), 10.2 µM (2.3 µg/ml) y 8.8 µM (2.0 µg/ml),
respectivamente. En niños mayores de un año de edad se observaron niveles pico
(Cmáx) y mínimos (Cmín) similares, cuando una dosis de 250 mg/m2 se sustituyó por 5 mg/kg y una dosis de
500 mg/m2 fue sustituida por 10
mg/kg. En neonatos (de 0 a 3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg,
administrada por infusión en un periodo de una hora, cada 8 horas, se encontró
que la Cmáx era de 61.2 µM (13.8 µg/ml) y la Cmín era de 10.1 µM (2.3 µg/ml).
La vida media plasmática final en estos pacientes fue de 3.8 horas. En
ancianos, la depuración corporal total disminuyó conforme aumentaba la edad, en
asociación con disminuciones de la depuración de creatinina, aunque hay poco
cambio en la vida media plasmática final.
En
pacientes con insuficiencia renal crónica se encontró que la vida media era de
19.5 horas. La vida media promedio de aciclovir durante la hemodiálisis fue de
5.7 horas. Los niveles plasmáticos de aciclovir disminuyeron aproximadamente un
60% durante la diálisis.
Los
niveles en líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 50% de los niveles
plasmáticos correspondientes. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente
baja (9 a 33%) y no se anticipan interacciones medicamentosas que involucren
desplazamiento del sitio de unión.
Farmacodinamia:
Modo
de acción: El aciclovir es un análogo nucleósido de purina sintético, con
actividad inhibitoria in vitro e in vivo contra virus de herpes
humanos, incluyendo los virus del herpes simple (HSV) tipos 1 y 2, virus
varicela zoster (VZV), virus Epstein Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV).
En
cultivo celular, el aciclovir tiene la más alta actividad antiviral contra
HSV-1, seguido por (en orden decreciente de potencias) HSV-2, VZV, EBV y CMV.
La
actividad inhibitoria de aciclovir al HSV-1, HSV-2, VZV y EBV es altamente
selectiva.
La
enzima timidina cinasa (TK) de células normales no infectadas, no la utiliza
aciclovir de manera efectiva como sustrato, de aquí que su toxicidad contra
células huésped de mamíferos es baja; sin embargo, la TK codificada por HSV,
VZV y EBV convierte al aciclovir en monofosfato de aciclovir, un análogo
nucleósido, que después es transformado en difosfato y, por último, en
trifosfato por enzimas celulares.
El trifosfato interfiere con la DNA polimerasa viral e
inhibe la replicación de DNA viral, con la resultante terminación de la cadena
después de su incorporación al DNA viral.
Tratamientos prolongados o
repetidos de aciclovir en individuos gravemente inmunocomprometidos, puede dar
como resultado la selección de cepas de virus con sensibilidad reducida, que
podrían no responder al tratamiento continuo con aciclovir. A todos los pacientes
se les debe advertir para asegurar que eviten el potencial de transmisión del
virus, particularmente cuando están presentes lesiones activas.
CONTRAINDICACIONES:
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al
aciclovir y valaciclovir.
PRECAUCIONES
GENERALES: La dosis de ZOVIRAX®
I.V. para infusión debe ajustarse en pacientes con daño de la función renal con
el fin de evitar la acumulación de aciclovir en el cuerpo ( ver dosis en daño
renal).
En pacientes que reciben ZOVIRAX® I.V. para infusión a dosis altas (por
ejemplo, encefalitis herpética), se deben tomar medidas especiales en relación
a la función renal, en particular cuando los pacientes se encuentran
deshidratados o tienen cualquier grado de daño renal.
ZOVIRAX® I.V. para infusión una vez reconstituido, tiene un pH de
11.0 y no debe administrarse por vía oral.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Un registro
poscomercialización de aciclovir ha documentado los resultados de embarazos en
mujeres expuestas a cualquier formulación de ZOVIRAX®. Los hallazgos no encuentran un
incremento en el número de defectos al nacimiento entre sujetos expuestos a
ZOVIRAX® comparados con la
población general, cualquier defecto al nacimiento no mostró un patrón consistente
o único que sugiriera una causa común.
El uso de ZOVIRAX® I.V. para infusión debe considerarse
únicamente cuando los beneficios potenciales son mayores a la posibilidad de
riesgos desconocidos.
Lactancia: Después de la
administración oral de
200 mg de aciclovir 5 veces al día, se ha detectado aciclovir en la leche
materna humana en concentraciones que varían de 0.6 a 4.1 veces la
correspondiente a los niveles plasmáticos. Estos niveles expondrían
potencialmente a los lactantes a dosis de aciclovir de hasta
0.3 mg/kg de peso corporal/día. Por lo tanto, debe tenerse precaución si se va
a administrar ZOVIRAX® a
mujeres durante la lactancia.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Gastrointestinales: Se ha
reportado náusea y vómito.
Hematológicos: En raras
ocasiones un pequeño decremento en los índices hemáticos (anemia,
trombocitopenia, leucopenia).
Hipersensibilidad y piel:
Rash incluyendo fotosensibilidad, urticaria, prurito, fiebre y rara vez disnea,
angioedema y anafilaxia.
Reacciones inflamatorias locales
severas algunas veces han provocado la ruptura de la piel cuando la infusión de
ZOVIRAX® I.V. ha traspasado a
tejido extravascular.
Riñón: Ocasionalmente pueden
ocurrir rápidos incrementos en la urea y creatinina en sangre en pacientes que
se les administra ZOVIRAX® I.V.
para infusión. Se considera que se relaciona a niveles pico en plasma y al
estado de hidratación del paciente.
Para evitar este efecto el fármaco no debe administrarse en
forma de inyección en bolos y sí como una infusión lenta en un periodo de una
hora.
Debe mantenerse una adecuada hidratación del paciente. El
desarrollo de deterioro renal durante la administración de ZOVIRAX® I.V. para infusión, generalmente
responde rápidamente a la rehidratación del paciente y/o a la reducción o suspensión
del fármaco. Sin embargo, en raras ocasiones la progresión puede llevar a falla
renal aguda.
Hígado: En raras ocasiones
elevación de bilirrubina
y enzimas hepáticas. Muy raros casos de hepatitis e
ictericia.
Neurológicos: Reacciones
neurológicas reversibles como confusión, alucinaciones, agitación, temblores,
somnolencia, psicosis, convulsiones y coma, se han asociado con la terapia con
ZOVIRAX® I.V. para infusión,
generalmente en casos médicos complicados.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No
se han identificado interacciones clínicamente significativas. Aciclovir se
elimina principalmente por la orina sin cambios a través de la secreción de la
vía activa tubular renal. Cualquier tipo de fármacos administrados de manera
concomitante que compitan con este mecanismo pueden incrementar las
concentraciones plasmáticas del aciclovir.
El
probenecid y la cimetidina incrementan el ABC de aciclovir por este mecanismo,
y disminuye el aclaramiento renal del aciclovir. Sin embargo, no se requiere
ajustar la dosis debido al amplio índice terapéutico de aciclovir.
De manera
similar se ha demostrado que cuando se coadministra aciclovir y el metabolito
inactivo de mofetil de micofenolato, un agente inmunosupresor utilizado en
pacientes con trasplante aumenta en plasma las concentraciones en ABCs de ambos
fármacos.
Se
requiere de cuidado (con monitoreo para cambios en la función renal) si se
administra ZOVIRAX® I.V.
intravenoso con fármacos que afectan otros aspectos de la fisiología renal (por
ejemplo, ciclosporina, tacrolimus).
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Véase Reacciones secundarias y adversas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Mutagenicidad:
Los resultados de un amplio rango de pruebas de mutagenicidad in vitro e
in vivo indican que aciclovir es poco probable que tenga un riesgo genético
para el hombre.
Carcinogenicidad:
No se encontró que aciclovir
fuera carcinogénico en estudios a largo plazo en ratas y ratones.
Teratogenicidad:
La administración sistémica de aciclovir en pruebas estándares
internacionalmente aceptadas no produjo efectos embriotóxicos o teratogénicos
en conejos, ratas o ratones.
En
pruebas no estandarizadas en ratas, se observaron anormalidades fetales después
de producir toxicidad materna por dosis altas subcutáneas; la relevancia
clínica de estos hallazgos, se desconoce.
Fertilidad:
En la espermatogénesis se han reportado efectos adversos reversibles asociados
con la toxicidad global en ratas y perros, sólo a dosis de aciclovir que
exceden por mucho las dosis utilizadas terapéuticamente. Estudios de dos
generaciones en ratones no revelaron ningún efecto del aciclovir (administrado
por vía oral) sobre la fertilidad.
No hay
experiencia del efecto de ZOVIRAX®
I.V. en la fertilidad humana en la mujer. Se ha demostrado que tabletas de
ZOVIRAX® no tienen un efecto
definitivo en la cuenta, morfología o motilidad de los espermatozoides en el
hombre.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa mediante infusión lenta.
Adultos:
Los pacientes obesos deben ser dosificados a la dosis recomendada para adultos,
utilizando el peso corporal ideal, independientemente del peso actual. Herpes
simple (excepto encefalitis herpética) o varicela zoster, infusiones en dosis
de 5 mg/kg, cada 8 horas.
En
pacientes inmunocomprometidos con infecciones por varicela zoster o pacientes
con encefalitis herpética se les debe administrar ZOVIRAX® I.V. para infusión en dosis de 10 mg/kg
peso cada 8 horas, cuando no haya insuficiencia renal.
Para
profilaxis por citomegalovirus en casos de trasplante de médula ósea, dar 500
mg/m2 cada 8 horas, con
duración del tratamiento que va desde 5 días del trasplante hasta 30 días
después del mismo.
Niños: La dosis en niños
entre 3 meses y 12 años, se calcula con base al área de superficie corporal,
cada
8 horas.
En niños
con herpes simple (excepto encefalitis herpética) o infecciones por varicela
zoster se les debe administrar ZOVIRAX®
I.V. para infusión en dosis de 250 mg por metro cuadrado de superficie corporal
cada 8 horas.
En niños
inmunocomprometidos con infecciones por varicela zoster o niños con encefalitis
herpética, debe administrarse en dosis de 500 mg por metro de superficie
corporal, cada 8 horas, si no está alterada la función renal. En los niños con
insuficiencia renal se debe modificar la dosis de acuerdo con el grado de
insuficiencia.
Datos
limitados sugieren que en la profilaxis de la infección por citomegalovirus, en
niños con edad superior a 2 años, quienes han sido trasplantados de médula
ósea, se puede administrar dosis de adulto.
Neonatos:
La dosis en neonatos se calcula con base en el peso corporal. A los neonatos
con infecciones por herpes simple se les debe administrar en dosis de 10 mg/kg,
cada 8 horas.
Ancianos:
En ancianos, la depuración corporal total de aciclovir disminuye
paralelamente con la depuración de creatinina. Deberá reducirse la dosis cuando
se encuentren alteraciones en la depuración de creatinina.
Insuficiencia
renal: Se sugieren los siguientes ajustes en la dosis.
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Depuración de
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Dosis
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creatinina
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25-50 ml/min
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5-10 mg/kg ó 500 mg/ m2 cada 12 horas
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10-25 ml/min
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5-10 mg/kg ó 500 mg/ m2 cada 24horas
|
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0-(anúrico)-10 ml/min
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En pacientes que reciben diálisis
|
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peritoneal ambulatoria continua, la
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dosis recomendadas 5-10 mg/kg o
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500 mg/ m2
cada 24 horas.
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|
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En pacientes que reciben hemodiálisis
|
|
|
la dosis recomendada de 5-10 mg/kg o
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500 mg/m2
debe reducirse a la mitad,
|
|
|
administrarse cada 24 horas y
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posterior a la diálisis
|
El tratamiento por lo general dura
5 días, pero esto se puede ajustar de acuerdo con la condición del paciente y
la respuesta a la terapia. El tratamiento para la encefalitis herpética y las
infecciones neonatales por herpes simple, por lo general dura 10 días.
La
duración de la administración profiláctica de ZOVIRAX® I.V. está determinada por la duración
del periodo de riesgo.
Reconstitución:
Diluyente
recomendado: Se recomienda utilizar agua inyectable o cloruro de sodio
(0.9%) para obtener una solución que contenga 25 mg de aciclovir/ml.
Recomendaciones
para su reconstitución: El pH de la solución reconstituida es de
aproximadamente 11. La administración es mediante infusión intravenosa lenta en
un periodo de una hora.
Después
de la reconstitución de ZOVIRAX®
I.V. , éste debe administrarse mediante bomba de infusión. En el caso de los
niños y neonatos, es aconsejable mantener el volumen de infusión a un mínimo,
recomendándose que la dilución se haga en base a 4 ml de solución reconstituida
(10 mg de aciclovir) agregados a 20 ml de líquido de infusión.
Una vez
reconstituida la solución, es estable durante un periodo de hasta 12 horas a
temperatura ambiente a no más de 30°C.
No se
incluyen preservativos antimicrobianos, por lo que la reconstitución y dilución
deben llevarse a cabo en condiciones de completa asepsia.
Si no se administra todo
el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es
transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se
administre si el cierre ha sido violado.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de
aciclovir intravenoso ha provocado elevaciones de creatinina sérica, nitrógeno
ureico en sangre y subsecuente falla renal. Los efectos neurológicos incluyendo
confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma se han descrito en
asociación con sobredosis.
Manejo: La hemodiálisis pudiera reforzar de manera
significativa la eliminación del aciclovir de la sangre y puede, por lo tanto,
considerarse como una opción de manejo en el caso de sobredosis sintomática.
PRESENTACIONES: Caja con 5 frascos ámpula con 250 mg de
liofilizado.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los
niños.
Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si
la solución
no es transparente, si contiene partículas en
suspensión o sedimentos. No se administre
si el cierre ha sido violado.
Glaxosmithkline
México S. A. de C. V.
Reg. Núm. 183M83, S. S. A.
FEAR-202016/RM2002
