Trizivir®
Tabletas
(Abacavir, lamivudina, zidovudina)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada tableta contiene:
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Sulfato de
abacavir equivalente a
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300 mg
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de abacavir
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Lamivudina
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150 mg
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Zidovudina
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300 mg
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Excipiente,
c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: TRIZIVIR® es una combinación de tres nucleósidos
análogos (abacavir, lamivudina y zidovudina). Está indicado para la terapia
antirretroviral de los adultos y adolescentes mayores de 12 años, infectados
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Absorción: La lamivudina, el
abacavir y la zidovudina, se absorben bien y rápidamente en el tracto
gastrointestinal posterior a su administración oral.
La biodisponibilidad absoluta de la
lamivudina, el abacavir y la zidovudina administradas por vía oral en adultos,
es de aproximadamente 80-85%, 83% y 60-70% respectivamente.
En un estudio de farmacocinética en
pacientes infectados con HIV-1, los parámetros farmacocinéticos del estado de
equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina, fueron similares con TRIZIVIR®
solo o con COMBIVIR® y ZIAGENAVIR® administrados en combinación. Los parámetros
del estado de equilibrio también fueron similares a los encontrados en los
voluntarios sanos que recibieron TRIZIVIR® .
Un estudio farmacocinético comparó COMBIVIR® con tabletas de
150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, tomadas juntas.
También se estudió el efecto de los alimentos en la
absorción. Combivir® mostró ser
bioequivalente a la lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados en
tabletas separadas. Otro estudio de bioequivalencia comparó TRIZIVIR® con
tabletas de 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir,
tomadas juntas. También se estudió el efecto de los alimentos en
la absorción. Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de
TRIZIVIR®, con ligero descenso en la Cmáx (18-32%) y aumentó el Tmáx
(aproximadamente 1 hora), pero no afectó el ABC. Estos cambios no se
consideraron clínicamente significativos. TRIZIVIR® puede ser administrado con
o sin alimentos.
Distribución: Estudios por vía intravenosa con
lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que el promedio del volumen
aparente de distribución es de 1.3, 0.8 y
1.6 l/kg respectivamente.
La lamivudina exhibe una farmacocinética linear sobre un
rango de dosis terapéutica y muestra limitada unión a la albúmina (< 36%
albúmina sérica in vitro). La unión
a proteínas de la zidovudina es del 34 a 38%. Estudios in vitro de unión
a proteínas indican que el abacavir se une de poco a moderado a las proteínas
del plasma humano (~49%) a concentraciones terapéuticas. Esto señala la baja
probabilidad para las interacciones con otros fármacos a través del
desplazamiento por la unión a proteínas plasmáticas. Por lo tanto no se
anticipan interacciones farmacológicas que involucren desplazamiento en el
sitio de unión a proteínas.
Existe información que demuestra que la lamivudina, el
abacavir y la zidovudina penetran al sistema nervioso central (SNC) y alcanzan
el líquido cefalorraquídeo (LCR). El promedio de la relación en la
concentración de lamivudina y zidovudina en el LCR/suero fue de aproximadamente
0.12 y 0.5 respectivamente, 2-4 horas después de la administración oral.
Se desconoce si el grado de penetración de la lamivudina al
SNC se relaciona con la eficacia clínica.
Estudios en pacientes infectados con VIH han demostrado buen
paso del abacavir al LCR, con una relación LCR/ABC del plasma entre 30 a 44%.
En un estudio farmacocinético fase I, se investigó el paso del abacavir al LCR
posterior a la administración de 300 mg de abacavir dos veces al día. El
promedio de la concentración que se logró con abacavir en LCR a las 1.5 horas
después de la dosis fue de 0.14 µg/ml.
En un estudio farmacocinético posterior a la administración
de 600 mg dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR se
incrementó con el tiempo, de aproximadamente 0.13 µg/ml de media hora a una
hora después de la dosis a aproximadamente 0.74 µg/ml después de 3 a 4 horas.
En tanto que las concentraciones
máximas no fueron alcanzadas sino hasta las 4 horas, los valores observados son
9 veces mayores al IC50 del abacavir de 0.08 µg/ml o 26 µM.
Metabolismo: El metabolismo
de la lamivudina es la menor vía de eliminación. El aclaramiento de la
lamivudina es predominantemente por excreción renal del fármaco sin cambios. La
probabilidad de interacciones farmacológicas metabólicas con lamivudina es bajo
debido al mínimo grado de metabolismo hepático (5-10%) y baja unión a proteínas
del plasma.
El 5´-glucurónido de zidovudina es
el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando
aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada eliminada por vía renal.
Se ha identificado al
3´-amino-3´deoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina posterior a la
administración intravenosa.
El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con
menos del 2% de la dosis administrada eliminada sin cambios por vía renal. Las
principales vías de metabolismo en el hombre son a través de la deshidrogenasa
alcohólica y por glucuronidación para producir el 5´- ácido carboxílico y el
5´-glucurónido, los cuales representan cerca del 66% de la dosis que se excreta
en la orina.
Eliminación: La vida media
de eliminación de lamivudina es de 5-7 horas. El promedio de aclaramiento
sistémico de lamivudina es de aproximadamente 0.32 l/h/kg, con aclaramiento
renal predominante (> 70%) a través del sistema orgánico de cationes.
Estudios en pacientes con daño renal demuestran que la eliminación de lamivudina
se afecta por disfunción renal. Se requiere disminuir la dosis en pacientes con
una depuración de creatinina £ 50
ml/min (véase Dosis y vía de administración).
En estudios con zidovudina por vía
intravenosa, la vida media fue de 1.1 horas y la depuración sistémica media fue
de 1.6 l/h/kg. La depuración renal de zidovudina se estima ser de 0.34 l/h/kg,
lo que indica filtración glomerular y secreción tubular activa en los riñones.
Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con falla renal
avanzada.
La vida media promedio del
abacavir es de 1.5 horas Posterior a una dosis múltiple de 300 mg de abacavir
dos veces al día no existe efecto acumulativo significativo. El abacavir se
elimina por metabolismo hepático con la subsecuente excreción de su metabolito
principal por orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios representan el
83% de la dosis administrada de abacavir en la orina y
el resto por las heces.
Poblaciones especiales:
Insuficiencia hepática: No
existe información disponible sobre el empleo de TRIZIVIR® en pacientes con
daño hepático. Inflamación limitada en pacientes con cirrosis hepática sugiere
que se puede presentar acumulación de zidovudina, por glucuronización
disminuida. La información obtenida en pacientes con insuficiencia hepática de
moderada a severa demuestra que la farmacocinética
de lamivudina no se ve significativamente afectada por disfunción hepática.
El abacavir se metaboliza
principalmente en hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en
paciente con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5-6). Los resultados
mostraron un aumento medio de 1.89 veces en el ABC de abacavir y de 1.58 veces
la vida media del abacavir.
El ABC de los restantes
metabolitos del abacavir no fue modificado por la insuficiencia hepática. Se
requiere reducir la dosis de abacavir en los pacientes con insuficiencia
hepática leve.
La farmacocinética del abacavir no
se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa y
en consecuencia su empleo en estos pacientes está contraindicado. Véase
Contraindicaciones.
Insuficiencia renal: Los
estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la lamivudina se ve
afectada en presencia de disfunción renal, debido a la disminución de la
depuración renal. Se requiere ajuste de
la dosis en pacientes con depuración de creatinina
de < 50 ml/min.
Las concentraciones de zidovudina
se elevan en pacientes con insuficiencia renal avanzada. El abacavir se
metaboliza principalmente en hígado y se excreta menos del 2%, sin cambios por
la orina
La farmacocinética del abacavir en
pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función
renal normal.
En pacientes con insuficiencia
renal (depuración de creatinina £ 50
ml/min) en quienes se requiere ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina, se
recomienda administrar por separado tanto la lamivudina, como la zidovudina y
el abacavir.
Ancianos: No se cuenta con
información farmacocinética en pacientes sobre 65 años de edad.
Farmacodinamia: TRIZIVIR®
por su grupo terapéutico son tres nucleósidos análogos, clave del código ATC
J05A F30.
Mecanismo de acción y resistencia:
La lamivudina, la zidovudina y el
abacavir son tres análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa
y potentes inhibidores selectivos de los VIH-1 y VIH-2.
Los tres agentes son metabolizados
secuencialmente por las cinasas intracelulares a los respectivos 5´-trifosfatos
(TP) la lamivudina-TP, el abacavir-TP y la zidovudina-TP son sustratos e
inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. Sin embargo, su
principal actividad antiviral es a través de la incorporación de la forma
monofosfato dentro de la cadena viral del ADN, provocando la terminación de la
cadena. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina trifosfatados, muestran muy
baja afinidad por las polimerasas del ADN celular del huésped.
La lamivudina ha demostrado ser
altamente sinérgica con la zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en
cultivos celulares. El abacavir muestra sinergia in vitro en combinación
con la zidovudina y ha demostrado ser aditivo en combinación con la lamivudina.
Los aislamientos de VIH-1
resistentes al abacavir seleccionados in vitro, se asocian con cambios
genotípicos específicos en las regiones de los codones de la transcriptasa
reversa (TR): M184V, K65R, L74V y Y115F. La resistencia viral al abacavir se
desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo,
requiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en la
IC50 sobre el virus silvestre,
lo cual puede ser clínicamente significativo.
Los cultivos resistentes al
abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, la
zalcitabina y/o la didanosina, pero permanecen sensibles a la zidovudina y a la
estavudina. La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con el
abacavir, la lamivudina y la zidovudina, principalmente solo se asocia con el
M184V, manteniendo así muchas opciones terapéuticas para una segunda línea de
tratamiento.
Es improbable la resistencia
cruzada entre el abacavir, la zidovudina o la lamivudina e inhibidores de
proteasa o inhibidores no nucleósidos de la TR.
Se ha demostrado una sensibilidad
disminuida al abacavir en los cultivos de pacientes replicación viral descontrolada,
que han sido pretratados y que son resistentes a otros inhibidores nucleósidos.
Experiencia clínica: En
pacientes vírgenes a los antirretrovirales la combinación de abacavir,
lamivudina y zidovudina fue superior a la lamivudina y la zidovudina solas en
términos de durabilidad de la respuesta de la carga viral durante 48 semanas de
tratamiento. En una población similar de pacientes la duración de la respuesta
antiviral durante 120 semanas se demostró en aproximadamente 70% de los
sujetos.
En pacientes vírgenes a los
antirretrovirales, tratados con una combinación de abacavir, lamivudina,
zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable
(< 400 copias/ml) fue aproximadamente 90%, con el 80% teniendo < 50 copias/ml
después de 24 semanas de tratamiento.
En un estudio doble ciego, de 48
semanas de tratamiento en pacientes adultos vírgenes al tratamiento, la combinación
de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antiviral equivalente a
la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en el análisis primario de
eficacia. En un análisis secundario de eficacia el ARN del VIH‑1 de
pacientes con niveles superiores a 100,000 copias por ml, quienes recibieron la
combinación con indinavir, mostraron una respuesta superior. Los pacientes con
menos de 100,000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos
tratamientos.
En un estudio clínico en pacientes
vírgenes durante 16 semanas al tratamiento, la combinación de abacavir,
lamivudina y zidovudina demostró un efecto antiviral similar a la combinación
de nelfinavir, lamivudina y zidovudina.
En pacientes con una carga viral
inicialmente baja
(< 5,000 copias/ml) y moderada exposición a la terapia antirretroviral, la
adición de abacavir al tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina,
produjo un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas.
Actualmente no existe información del empleo de TRIZIVIR® en
pacientes pretratados de manera intensa, pacientes con falla a otras terapias o
pacientes con enfermedad avanzada (cuenta de células CD4 < 50 cel/mm³) .
El grado de beneficio de esta
combinación de nucleósidos en pacientes intensamente pretratados dependerá de
la naturaleza y duración de la terapia previa, que puede tener cepas variantes
de VIH con resistencia cruzada al abacavir, la lamivudina o la zidovudina.
Hasta la fecha existe información
insuficiente sobre la eficacia y seguridad de TRIZIVIR® administrado de manera
concomitante con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o
inhibidores de la proteasa.
CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad conocida a TRIZIVIR® o sus ingredientes: abacavir, la
lamivudina y la zidovudina o sus excipientes.
TRIZIVIR® se contraindica en
pacientes con daño hepático. Se debe
ajustar la dosis de zidovudina, TRIZIVIR® está contraindicado en pacientes cuya
cuenta de neutrófilos es < 0.75 x 109/l
o cuya hemoglobina es anormalmente menor de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/l. (Véase
Precauciones
generales).
PRECAUCIONES
GENERALES:
Reacción de Hipersensibilidad (RHS)
al abacavir.
En estudios clínicos aproximadamente el 4% de los pacientes que
recibieron abacavir (Ziagenavir®)
desarrollaron RHS, las que en raros casos fueron fatales. (Véase Reacciones
secundarias y adversas).
Descripción: Las RHS se
caracterizan por la aparición de síntomas que indican compromiso multiorgánico.
La mayoría de los pacientes tienen fiebre y/o rash como parte del síndrome.
Algunos otros síntomas de
hipersensibilidad pueden incluir fatiga, ataque al estado general, síntomas
gastrointestinales: náusea, vómito, diarrea, o dolor abdominal
y/o alteraciones respiratorias: disnea, dolor faríngeo, tos y hallazgos
anormales en la placa de tórax (predominan los infiltrados). Los síntomas de la
RHS pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con
abacavir, usualmente se presentan durante las primeras seis semanas de
tratamiento.
Los síntomas empeoran si continúa
el tratamiento y pueden amenazar la vida, sin embargo usualmente se resuelven
con el retiro del abacavir.
Manejo: Los pacientes que
desarrollen una RHS, deben contactar inmediatamente a su médico para su
atención. Si se diagnostica una RHS, se debe retirar inmediatamente TRIZIVIR®.
Después de una RHS, nunca se debe
reiniciar ningún otro medicamento que contenga abacavir (como Ziagenavir®) ya que pueden reaparecer
en pocas horas los síntomas de la RHS, que incluyen hipotensión severa que pone
en peligro la vida y ser fatal.
Para evitar retrasos en el
diagnóstico y minimizar la RHS amenaza para la vida, TRIZIVIR® debe retirarse
del tratamiento si no es posible descartar una RHS, aun cuando otros
diagnósticos sean posibles: enfermedades respiratorias, cuadros gripales,
gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos. TRIZIVIR® ni otros
medicamentos que contengan abacavir (Ziagenavir®)
se deben reiniciar, aún si la recurrencia de síntomas ocurre después de
reiniciar el tratamiento con medicamentos alternos.
En la caja de TRIZIVIR® se incluye una tarjeta de
advertencia sobre la RHS.
Consideraciones especiales después de la interrupción del
tratamiento con TRIZIVIR®.
Si el tratamiento con TRIZIVIR® se ha suspendido y se planea
su reinicio, las razones para el retiro deben ser evaluadas para asegurarse que
éste no se debió a una RHS. Si ésta no puede ser descartada no debe reiniciarse
TRIZIVIR® ni ningún medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®).
Existen raros reportes de RHS después del reinicio de
abacavir, en los que el retiro del abacavir se debió a un solo síntoma pivote
para la RHS: por ejemplo, rash, fiebre, ataque al estado general, síntomas
gastrointestinales o síntomas respiratorios. Si se toma la decisión de
reiniciar abacavir en estos pacientes, sólo debe hacerse bajo vigilancia
médica.
En raras ocasiones se han reportado
RHS en pacientes que reiniciaron abacavir y quienes no tuvieron síntomas
precedentes de una RHS.
Si se toma la decisión de
reiniciar TRIZIVIR®, esto sólo debe iniciarse cuando exista atención médica
accesible, al alcance del paciente y de quienes le atienden.
Información esencial para el
paciente:
Los prescriptores deben
asegurarse que los pacientes están plenamente informados de la siguiente
información de la RHS.
Los pacientes deben estar
enterados de la posibilidad de que la RHS puede ser una amenaza para su vida o
incluso puede ser fatal.
Deben contactar inmediatamente
a su médico tratante si desarrollan síntomas o signos posiblemente relacionados
con una RHS.
Los pacientes hipersensibles al
abacavir deben ser informados que no deben volver a recibir TRIZIVIR® ni
tampoco pueden recibir Ziagenavir®.
Para evitar que reinicien el
tratamiento los pacientes que hayan sufrido una RHS, deben devolver al médico
todas las tabletas sobrantes de TRIZIVIR®.
Los pacientes que hayan suspendido
TRIZIVIR® por cualquier razón, en particular por posibles eventos adversos o
enfermedad, deben informarlo a su médico antes de reanudar cualquier
tratamiento con abacavir.
Debe recordarse a los pacientes la
lectura de la tarjeta de precauciones incluida en TRIZIVIR® y la importancia de
portar constantemente esa tarjeta.
Acidosis láctica, severa
hepatomegalia con esteatosis: Durante el tratamiento de la infección por
VIH se han reportado casos de acidosis láctica, hepatomegalia severa con
esteatosis, incluyendo casos fatales, con el empleo de antirretrovirales
análogos nucleósidos solos o en combinación, incluyendo abacavir, lamivudina y
zidovudina. La mayoría de los casos se han presentado en mujeres. Se debe tener
precaución cuando se administre TRIZIVIR® a cualquier paciente y en particular
a aquellos con factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática. El
tratamiento con TRIZIVIR® se debe suspender en cualquier paciente que presente
datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o
hepatotoxicidad.
Reacciones adversas
hematológicas: Anemia, neutropenia y leucopenia (usualmente secundaria a la
neutropenia) pueden ocurrir en pacientes que reciben zidovudina. Esta reacción
se presenta más frecuentemente en quienes reciben dosis entre 1,200 y 1,500
mg/día de zidovudina y en quienes tienen una pobre reserva de médula ósea antes
de iniciar el tratamiento, particularmente en casos avanzados de infección por
HIV. Los parámetros hematológicos deben monitorizarse cuidadosamente en los
pacientes que reciben TRIZIVIR® (véase Contraindicaciones).
Los hallazgos hematológicos
generalmente se observan de las cuatro a las seis semanas de tratamiento. Se
recomienda que los pacientes con enfermedad sintomática avanzada por infección
por VIH, se sometan a estudios hematológicos por lo menos cada dos semanas en
los primeros tres meses de tratamiento y una vez al mes posteriormente.
En pacientes con enfermedad por
VIH en etapas tempranas, las reacciones adversas no son frecuentes. Dependiendo
de la condición general del paciente, los estudios hematológicos puede ser
realizados con menor frecuencia, o sea de uno a tres meses.
Pueden requerirse ajustes en la
dosis de zidovudina, si se presenta anemia o mielosupresión durante el
tratamiento con TRIZIVIR® o en pacientes con enfermedad pre existente de la
médula ósea, ya sea con hemoglobina
< 9.0 g/dl (5.59 mmol/l) o cuenta de neutrófilos < 1.0 x 109/l (véase Dosis y vía de administración).
Cuando no sea posible ajustar la
dosis de alguno de los ingredientes de TRIZIVIR®, deberán emplearse las formulaciones
separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina.
Pancreatitis: Se han presentado casos raros en
pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no está
claro si estos casos se debieron a los fármacos o a la enfermedad subyacente
por VIH.
El tratamiento con TRIZIVIR® se
debe suspender inmediatamente si se presentan signos clínicos, síntomas o
anormalidades de laboratorio sugestivos de pancreatitis.
Pacientes coinfectados con virus
B de la hepatitis: Estudios clínicos y el empleo comercial de lamivudina,
han demostrado que algunos pacientes con hepatitis B crónica pueden
experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente una vez
que se retira la lamivudina, lo cual puede tener consecuencias más severas en
pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se discontinúa TRIZIVIR® en
pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se debe considerar el
monitoreo periódico tanto de las pruebas de funcionamiento hepático como los marcadores
de replicación del VHB.
Infecciones oportunistas:
Los pacientes que reciban TRIZIVIR® o cualquier otra terapia antirretroviral
pueden desarrollar estas infecciones y otras complicaciones de la infección por
VIH. Por lo tanto deben permanecer bajo observación clínica estrecha por
médicos expertos en el tratamiento de las enfermedades asociadas a la infección
por VIH.
Se debe advertir a los pacientes
que la terapia actual antirretroviral, incluyendo TRIZIVIR®, no ha probado que
prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual
o contaminación de sangre. Se deben seguir tomando las precauciones necesarias.
Medicamentos concomitantes:
Los pacientes deben tener cuidado del empleo concomitante de otros medicamentos
ya sea prescritos o por autoprescripción (véase Interacciones medicamentosas y
de otro género).
Ajuste de dosis: Se deben
administrar formulaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina cuando
se requieran ajustes en la dosis de los ingredientes de TRIZIVIR®. En estos
casos los médicos deben dirigirse a la información para prescribir por
separado.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: El uso de
TRIZIVIR® durante el embarazo no ha sido establecido. La lamivudina, el
abacavir y la zidovudina han sido asociadas a algunos hallazgos en los estudios
de reproducción animal.
En consecuencia la administración
de TRIZIVIR® en el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio a la madre
supera el posible riesgo para el feto.
Lactancia: Los expertos
recomiendan que en lo posible las mujeres infectadas con VIH, no amamanten a
sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del
VIH. Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan por leche materna en
concentraciones similares a las encontradas en suero.
Se espera que el abacavir se
excrete en leche materna, aunque esto no se ha confirmado. Se recomienda que
las madres que ingieran TRIZIVIR® no amamanten.
Fertilidad: No existe
información sobre el efecto del abacavir, la lamivudina y la zidovudina en la
fertilidad humana. En el hombre la zidovudina no ha mostrado efectos sobre la
cuenta espermática.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: TRIZIVIR®
contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Los eventos adversos asociados con
estos compuestos listados en la tabla 1 pueden ocurrir después del tratamiento
con TRIZIVIR®.
No es claro si estos eventos
adversos, están relacionados con los ingredientes o con una amplia variedad de
otros fármacos empleados para el manejo de la infección por VIH o si son
resultado de la enfermedad subyacente. La evaluación del perfil de seguridad de
TRIZIVIR® en estudios clínicos aún no está disponible.
La Reacción de Hipersensibilidad
(RHS) al abacavir: Casi todos los pacientes que desarrollan RHS tendrán
fiebre y/o rash (usualmente maculopapular o urticaria) como parte del síndrome,
sin embargo, se han reportado casos de RHS sin rash o fiebre.
Los síntomas pueden aparecer en cualquier momento del
tratamiento con abacavir, usualmente aparecen dentro de las primeras seis
semanas de tratamiento (tiempo promedio de inicio: 11 días.
Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad
se listan abajo.
Aquellos que se han reportado por lo menos en un 10% de los
pacientes se encuentran subrayados:
Piel: Rash (generalmente maculopapular o urticaria),
muy raros reportes de eritema multiforme.
Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea,
dolor abdominal, úlceras en boca.
Tracto respiratorio: Disnea, tos, dolor faríngeo,
síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria.
Misceláneos: Fiebre, fatiga, ataque al estado
general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.
Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea, parestesias.
Hematológicos: Linfopenia.
Hígado/páncreas: Elevación de transaminasas,
disfunción hepática.
Musculosquelético: Mialgias, rara vez miólisis,
artralgia y elevación de CPK.
Renal: Elevación de creatinina, disfunción renal.
En algunos pacientes con RHS se pensó inicialmente que
tenían enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o un cuadro
gripal.
Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha
provocado que se continúe o reinicie Ziagenavir®,
conduciendo a RHS más severas o muerte.
Por lo tanto, el diagnóstico de RHS se debe tomar en cuenta
en pacientes con estos síntomas. Si no se puede descartar la RHS, no se debe
reiniciar Ziagenavir®.
Los síntomas relacionados a esta RHS empeoran al continuar
la terapia y generalmente se resuelven al retirar Ziagenavir®.
No se han identificado los factores de riesgo que puedan
predecir la presentación o severidad de la RHS al abacavir.
Reiniciar abacavir posterior a RHS provoca un rápido retorno
(en horas) de los síntomas.
La recurrencia de la RHS puede ser más severa que la presentación
inicial y puede incluir hipotensión amenazante para la vida del paciente y aún
muerte.
Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de una RHS
deben suspender TRIZIVIR® y cualquier otro tratamiento que contenga abacavir (Ziagenavir®) y nunca más
reiniciarlo.
En muy raras ocasiones se han reportado RHS en pacientes que
reiniciaron abacavir en quienes el retiro se debió a la aparición de un sólo
síntoma pivote de la RHS como rash, fiebre, ataque al estado general, molestias
gastrointestinales o respiratorias.
En casos muy raros se ha documentado la RHS en pacientes que
reiniciaron el tratamiento con abacavir y no habían presentado síntomas
precedentes de una RHS.
Tabla
1
Efectos indeseables reportados con cada uno de los ingredientes de TRIZIVIR®.
Los eventos adversos ocurridos por lo menos en el 5% de los pacientes
están.
|
|
Abacavir
|
Lamivudina
|
Zidovudina
|
|
Cardiovascular
|
|
|
Cardiomiopatía.
|
|
Gastrointestinal
|
Náusea,
|
Náusea,
vómito,
|
Náusea,
vómito, anorexia,
|
|
|
vómito,
|
diarrea,
dolor
|
diarrea,
dolor abdominal, pigmentación
|
|
|
diarrea.
|
abdominal
alto.
|
de
la mucosa oral, dispepsia y
|
|
|
|
|
flatulencia.
|
|
Hematológico
|
|
Anemia,
aplasia pura
|
Anemia,
neutropenia, leucopenia y
|
|
|
|
de
células rojas,
|
anemia
aplásica (véase abajo para
|
|
|
|
neutropenia.
|
más
detalles), trombocitopenia y panci-
|
|
|
|
trombocitopenia.
|
topenia
con hipoplasia medular y
|
|
|
|
|
aplasia
pura de células rojas.
|
|
Hígado/páncreas
|
Pancreatitis.
|
Elevación
transitoria
|
Alteraciones
del hígado como hepa-
|
|
|
|
de
las enzimas hepáticas
|
tomegalia
severa con esteatosis,
|
|
|
|
(ASAT,
ALAT), elevación
|
elevación
de enzimas hepáticas y
|
|
|
|
de
la amilasa sérica,
|
bilirrubina
en sangre, pancreatitis.
|
|
|
|
pancreatitis.
|
|
|
Metabólico/endocrino
|
|
|
Acidosis
láctica.
|
|
Musculosquelético
|
|
Alteraciones
musculares,
|
Mialgia,
miopatía.
|
|
|
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rara
vez rabdiomiólisis y
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artralgia.
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Neurológico/psiquiátrico
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Cefalea.
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Cefalea,
neuropatía periférica,
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Cefalea,
insomnio, parestesias, mareo,
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parestesias.
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somnolencia,
pérdida de agudeza men-
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tal,
convulsiones, ansiedad, depresión.
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Respiratorio
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Tos,
disnea.
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Piel
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Rash
sin síntomas
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Rash,
alopecia.
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Rash,
pigmentación de piel y uñas,
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sistémicos.
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urticaria,
prurito, diaforesis.
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Misceláneos
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Fiebre,
letargia,
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Fiebre,
malestar, fatiga.
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Malestar,
fiebre, frecuencia urinaria,
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fatiga,
anorexia.
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perversión del
gusto, dolor generaliza-
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do,
escalofríos, dolor precordial, sín-
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drome similar a
influenza, ginecomas-
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tia, astenia.
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• Eventos adversos
hematológicos asociados con zidovudina:
• Anemia (pueden
requerirse transfusiones), neutropenia, leucopenia y anemia aplásica se
presentaron frecuentemente a dosis más elevadas (entre 1,200-1,500 mg/día de
abacavir) y en pacientes con SIDA avanzado (especialmente cuando hay pobre
reserva de la médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes
con CD4 < 100 /mm³.
Puede ser necesario
reducir la dosis o suspender el tratamiento. (Véase Precauciones generales).
* La incidencia de
neutropenia fue mayor en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de
hemoglobina y de vitamina B12
se encontraban bajos al inicio del tratamiento con zidovudina.
Importante: Para información sobre hipersensibilidad
al abacavir, véase la descripción correspondiente en el cuadro anterior.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Se ha demostrado
mediante estudios clínicos que no hay interacciones clínicamente importantes
entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.
Como TRIZIVIR® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina,
cualquier interacción que se haya identificado con estos agentes en forma
individual puede presentarse con TRIZIVIR®.
La relación de interacciones
enlistadas a continuación no deben considerarse exhaustivas, pero representan
las clases de medicamentos en donde se debe tener cautela.
Interacciones relacionadas con
el abacavir: Basados en los resultados de experimentos in vitro y
las principales vías metabólicas conocidas, el potencial para las interacciones
mediadas por P-450 con abacavir y otros fármacos involucrando es bajo. El
abacavir no muestra potencial para inhibir el metabolismo mediado por el
citocromo P-450 a través de la enzima 3A4. Se ha demostrado in vitro que
el abacavir no inhibe a las enzimas CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6. En estudios
clínicos no se ha observado inducción del metabolismo hepático. Por lo tanto,
existe poco potencial para interacciones con los antirretrovirales inhibidores
de proteasa y otros fármacos metabolizados por las principales enzimas del
P-450.
Etanol: El metabolismo del
abacavir se altera por la administración concomitante de etanol, lo cual
resulta en aumento en el ABC del abacavir en aproximadamente 41%. Dado el
perfil de seguridad del abacavir, dichos hallazgos se consideran clínicamente
insignificantes. El abacavir no tiene efecto sobre el metabolismo del
etanol.
Metadona: En un estudio
farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con
metadona, demostró una reducción de la Cmáx del abacavir en un 35% y una hora
de retraso en el Tmáx, pero ABC se mantuvo sin cambios. Los cambios en la
farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente significativos. En
este estudio el abacavir incrementó el promedio del aclaramiento de la metadona
un 22%. Este cambio no se considera clínicamente significativo para la mayoría
de los pacientes, sin embargo, ocasionalmente se podría necesitar un ajuste de
dosis de la metadona.
Retinoides: Los compuestos
retinoides como la isotretinoina, se eliminan por la vía de la deshidrogenasa
alcohólica. Es posible la interacción con abacavir pero aún no se ha estudiado.
Interacciones relacionadas con
la lamivudina: La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina
es baja debido al metabolismo limitado y la unión a proteínas plasmáticas y
casi completa depuración renal. Se debe considerar la posibilidad de
interacciones con otros fármacos administrados de manera concomitante,
particularmente cuando la principal vía de eliminación es renal.
Trimetoprima: La
administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol)
ocasiona un incremento del 40% en la exposición de lamivudina a causa de la
trimetoprima. Sin embargo, a menos que el paciente tenga daño renal, no se
requieren ajustes en la dosis de lamivudina (véase Dosis y vía de
administración).
La lamivudina no tiene efectos
sobre la farmacocinética de trimetoprima o el sulfametoxazol. No se ha
estudiado el efecto de coadministración de lamivudina con altas dosis de
cotrimoxazol empleado para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis
carinii y toxoplasmosis.
Zalcitabina: La lamivudina
puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando estos dos
fármacos se emplean de manera concomitante. Por lo tanto no se recomienda el
empleo de TRIZIVIR® en combinación con zalcitabina.
Interacciones relacionadas con
la zidovudina: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación
hepática a un metabolito inactivo glucuronizado. Los fármacos que se eliminen
principalmente por metabolismo hepático, vía glucuronidación, pueden tener el
potencial de inhibir el metabolismo de zidovudina.
Lamivudina: La coadministración
de zidovudina y lamivudina provoca un incremento del 13% de la exposición de
lamivudina y un incremento del 28% en los niveles plasmáticos máximos. Sin
embargo la exposición general (ABC) no se altera de manera significativa. Este
incremento no se considera significativo para la seguridad del paciente y por
lo tanto no se requiere ajustar la dosis. La zidovudina no tiene efectos sobre
la farmacocinética de lamivudina.
Difenilhidantoína (DFH): Los niveles sanguíneos de
DFH se han reportado bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina,
mientras que en un paciente los niveles fueron altos. Estas observaciones
sugieren que se deben monitorizar de cerca las concentraciones de DFH en los
pacientes que reciben TRIZIVIR® y DFH.
Probenecid: Información
limitada sugiere que probenecid incrementa la vida media y el área bajo la
curva en las concentraciones plasmáticas de zidovudina por disminución de la
glucuronidación. Se reduce la excreción renal de glucurónido (y posiblemente la
zidovudina) en presencia de probenecid.
Ribavirina: El análogo
nucleósido ribavirina antagoniza in vitro la actividad antiviral de la
zidovudina, por lo que se debe evitar su empleo concomitante con
TRIZIVIR®
Rifampicina: Información
limitada sugiere que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye
el ABC de la zidovudina un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce el significado
clínico de esto.
Estavudina: La zidovudina
puede inhibir la fosforilación intracelular de estavudina cuando se emplean los
dos fármacos en forma concomitante. Por lo tanto no se recomienda la
combinación de estavudina con TRIZIVIR®.
Otros fármacos, incluyendo pero
no limitado a: Ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, metadona,
indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina,
clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden alterar el metabolismo de zidovudina
por inhibición competitiva de la glucuronización o inhibiendo directamente el
metabolismo hepático microsomal.
Se debe pensar cuidadosamente su
empleo dadas las posibilidades de interacción, en especial en terapias a largo
plazo, en combinación con TRIZIVIR®.
El tratamiento concomitante, en
especial en tratamiento agudo, con fármacos con potencial nefrotóxico o mielosupresivo
(por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona,
pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitocina, ganciclovir,
interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) pueden aumentar el riesgo
de reacciones adversas con zidovudina.
Si se requiere la terapia con
TRIZIVIR® y cualquiera de estos fármacos, se debe tener cuidado extra para
monitorear la función renal y los parámetros hematológicos y si es necesario,
la dosis de uno o más fármacos deberá disminuirse.
Ya que algunos pacientes en
tratamiento con TRIZIVIR® pueden continuar presentando infecciones
oportunistas, se debe considerar el empleo concomitante con antibióticos
profilácticos.
Tal profilaxis ha incluido
cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir: Información
limitada de estudios clínicos no indica un aumento significativo en el riesgo
de reacciones adversas con zidovudina y estos fármacos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Véase Reacciones secundarias y adversas.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: No existen datos
preclínicos del tratamiento de animales con los ingredientes de TRIZIVIR®:
lamivudina, abacavir y zidovudina.
Mutagenicidad y
carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad del abacavir
administrado por vía oral en ratones y ratas, mostraron un aumento en la
incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos ocurrieron
en las glándulas del prepucio de los machos y en las glándulas del clítoris de
ambas especies, así como en el hígado, vejiga urinaria, nódulos linfáticos y el
tejido subcutáneo de ratas hembras.
La mayoría de los tumores
ocurrieron a las más elevadas dosis de abacavir de 330 mg/kg/día en ratones y
de 600 mg/kg/día en ratas. Estas dosis fueron equivalentes a 24-32 veces la exposición
sistémica en humanos. La excepción fue el tumor de la glándula prepucial en el
que ocurrió a una dosis de 110 mg/kg.
Esto es equivalente a 6 veces la exposición esperada en
humanos. No existe la contraparte estructural de esta glándula en humanos.
En tanto que se desconoce el
potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que su beneficio
clínico potencial es sobrepasado por el riesgo carcinogénico.
Después de 2 años de
administración de abacavir se observó: Degeneración miocárdica leve en el
corazón de ratas y ratones. La importancia clínica de estos hallazgos no ha
sido determinada.
Teratogénesis: No se conoce
información al respecto.
Fertilidad: Los estudios de
fertilidad en la rata han mostrado que el abacavir, la lamivudina o la zidovudina
no tienen efecto sobre la fertilidad de hembras y machos.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
La dosis recomendada de TRIZIVIR®
en adultos y adolescentes > 12 años es de una tableta dos veces al día.
TRIZIVIR® se puede tomar con o sin
alimentos.
No debe administrarse a pacientes
con menos de 40 kg de peso. La tableta
proporciona una dosis fija, misma que no puede reducirse, ya que la tableta no se debe fraccionar.
TRIZIVIR® debe ser iniciado y
prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.
Si se indica el retiro o
disminución en la dosis de alguno de los componentes de TRIZIVIR® (abacavir,
lamivudina o zidovudina), se encuentran disponibles tabletas que contienen por
separado los ingredientes activos de TRIZIVIR®: Ziagenavir®, (abacavir), 3TC® (lamivudina) y Retrovir®-AZT®
(zidovudina).
Daño renal: Puede llegar a
ser necesario reducir las dosis de lamivudina y/o zidovudina en pacientes con
disminución de la función renal (depuración de creatinina
< 50 ml/min); estos pacientes deben recibir por separado la zidovudina, la
lamivudina y el abacavir. (Véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Daño hepático: TRIZIVIR®
está contraindicado en pacientes con daño hepático. (Véase Contraindicaciones y
Farmacocinética y farmacodinamia).
Ancianos: No existe
información sobre farmacocinética en pacientes mayores de 65 años de edad. Se
aconseja especial cuidado en este grupo debido a los cambios asociados a la
edad, como, disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros
hematológicos.
Ajuste de la dosis en pacientes
con reacciones adversas hematológicas: Se requiere ajustar la dosis de
zidovudina si los niveles de hemoglobina son menores
de 9 g/dl o 5.59 mmol/l o la cuenta de neutrófilos es inferior a 1.0 x 109/l.
En consecuencia deben administrarse
formulaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina. (Véase
Contraindicaciones y Precauciones generales).
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia de sobredosis con TRIZIVIR®.
No se han identificado signos o síntomas específicos posterior a una sobredosis
aguda con zidovudina o lamivudina además de las mencionadas como efectos
indeseables. No se han reportado defunciones y todos los pacientes se
recuperaron. Se han administrado dosis de 1,200 mg a 1,800 mg diarios de
abacavir a algunos pacientes en los estudios clínicos. No se reportaron eventos
adversos inesperados. Los efectos de dosis aún mayores no se conocen.
Si se presenta una sobredosis, el
paciente debe ser vigilado para identificar signos de toxicidad (véase
Reacciones secundarias y adversas) y si es necesario dar manejo con medidas
generales de sostén.
Debido a que la lamivudina es
dializable, este procedimiento puede emplearse en el tratamiento de la sobredosis,
sin embargo esto no ha sido estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal
parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero
aumentan la eliminación de su metabolito glucurónido. Se ignora si el abacavir
puede ser eliminado por diálisis peritoneal o hemodiálisis. Para más detalles
los médicos deben referirse a la información para prescribir por separado de la
lamivudina, el abacavir y la zidovudina.
PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 60 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de
30ºC y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Este medicamento sólo debe
administrarse bajo estricta prescripción
médica por un especialista en terapia antiviral.
Hecho en Inglaterra por:
Glaxo Wellcome Operations
Distribuido en México por:
GlaxoSmithKline México,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 128M2000, S. S. A. IV
EEAR-203841/RM2002
