Retrovir®-
azt® y
Retrovir®-azt®-iv
Cápsulas, solución inyectable y solución oral
(Zidovudina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada CÁPSULA contiene:
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Zidovudina
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100 ó 250 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
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SOLUCIÓN
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Cada 100 ml contienen:
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Zidovudina
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1 g
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Vehículo, c.b.p. 100 ml.
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Cada dosis de 5 ml equivale a 50 mg de zidovudina
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SOLUCIÓN INYECTABLE
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Cada frasco ámpula contiene:
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Zidovudina
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200 mg
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Agua inyectable, c.b.p. 20 ml.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RETROVIR®-AZT® en sus formulaciones orales (cápsulas y
solución) se indican en combinación con otros anti-retrovirales para el tratamiento
de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en niños y
en adultos.
RETROVIR®-AZT® I.V. está indicado para el manejo a corto
plazo de las manifestaciones graves del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) en pacientes imposibilitados de recibir RETROVIR®-AZT® (zidovudina) por
vía oral.
RETROVIR®-AZT® I.V. también está
indicado para las pacientes embarazadas (con más de 14 semanas de gestación) y
seropositivas, durante el trabajo de parto y para sus recién nacidos, ya que se
ha demostrado que reduce la tasa de transmisión el riesgo relativo de
transmisión materno-fetal del VIH.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética de la
zidovudina oral:
Adultos: La zidovudina se
absorbe bien en el intestino y en todos los niveles de dosis estudiados, la
biodisponibilidad fue de 60 a 70%. Los datos de un estudio de Fase I, revelaron
que después de la administración oral de una solución de RETROVIR®-AZT® a dosis
de 5 mg/kg cada cuatro horas, las concentraciones plasmáticas promedio en
estado de equilibrio (steady state = ss), tanto la concentración máxima (Css máx), como la mínima (Css mín) antes de administrar la siguiente
dosis, fueron 7.1 y
0.4 µM (1.9 y 0.1 µg/ml, respectivamente).
Los datos de un estudio de
bioequivalencia con RETROVIR®-AZT® cápsulas, indican que los niveles Cssmáx y Cssmmín
después de una dosis oral de 200 mg cada cuatro horas son de 4.5 µM (1.2 µg
/ml) y 0.4 µM (0.1 µg /ml), respectivamente. El 5'-glucurónido de zidovudina es
el principal metabolito, en plasma y en orina; y corresponde al 50-80% de la
dosis administrada, misma que se elimina por excreción renal. Otro metabolito
importante es la 3'-amino-3'-deoxitimidina, identificado después de la
administración I.V.
Existen datos escasos sobre el
empleo de zidovudina en pacientes con insuficiencias renal y/o hepática.
Niños: El perfil
farmacocinético de la zidovudina en niños de 5-6 meses, es similar al del
adulto. La zidovudina se absorbe bien del intestino en todos los rangos de
dosis estudiados. La biodisponibilidad fue del 60-74% con una media del 65%.
Las concentraciones máximas en
estado de equilibrio fueron de 4.45 µM (1.19 µg/ml) a la dosis de 120 mg de
zidovudina (en solución)/m2 y
de 7.7 µM (2.06 µg/ml) a la dosis de a 180 mg/ m2 de superficie corporal.
Los datos disponibles de la
farmacocinética en neonatos y lactantes indican que la glucuronidación de la
zidovudina se reduce como consecuencia de su mayor biodisponibilidad, reducción
en el aclaramiento y más prolongada vida media en niños menores de 14 días,
posteriormente la farmacocinética es similar a la reportada en los adultos.
Farmacocinética de la
zidovudina I.V.:
Adultos: Se observó una
cinética dependiente de la dosis en adultos que recibieron una infusión de 1
hora, a la dosis de 5 mg/kg de tres a seis veces al día. En estado de
equilibrio promedio, las concentraciones máxima (Cssmáx) y mínima (Cssmín)
fueron de 4.0 y 0.4 µM (ó 1.1 y 0.1 µg/ml) respectivamente, después de una
infusión de 2.5 mg/kg cada cuatro horas.
Niños: En niños de 5-6
meses, el perfil farmacocinético de la zidovudina es similar al de los adultos.
Las Cssmáx fueron de 1.46 µg/ml
después de una dosis I.V. de 80 mg de zidovudina/m² de superficie corporal, 2.26 µg/ml después de 120 mg/m² y
2.96 µg/ml después de 160 mg/m².
Los datos disponibles sobre la
farmacocinética en neonatos e infantes indican que la glucuronidación de la
zidovudina es reducida con consecuente aumento en su biodisponibilidad,
reducción en el aclaramiento y mayor vida media en niños menores de 14 días,
posteriormente su perfil farmacocinético es similar al reportado en los adultos.
Con la administración I.V. la vida
media plasmática terminal y el aclaramiento corporal fueron de 1.5 horas y de
30.9 ml/min/kg respectivamente. El metabolito principal es el 5’-glucurónido.
Después de la administración I.V. el 29% de la dosis fue colectado sin cambios
en la orina y
el 45% excretado como glucurónido.
El aclaramiento renal de la
zidovudina excede por mucho el aclaramiento de creatinina, lo que significa que
existe una gran secreción tubular.
Distribución (oral e I.V.):
En adultos la relación de zido-vudina entre el líquido cefalorraquídeo (LCR)
y el plasma 2-4 horas después de la dosis, es de aproximadamente 0.5; los
datos indican que la zidovudina cruza la placenta y se encuentra en el líquido
amniótico y la sangre fetal.
La zidovudina también se ha
detectado en el semen y en la leche materna.
En niños la relación LCR/plasma
fue de 0.52-0.85 determinado durante el tratamiento oral 0.5 a 4 horas, después
de la dosis y fue de 0.87 durante el tratamiento I.V. de 1-5 horas después de
la infusión de 1 hora de duración. Durante la administración I.V. continua, la
proporción de la concentración promedio de equilibrio fue de 0.24.
La unión de la zidovudina a las
proteínas plasmáticas es relativamente baja (34-38%) y en consecuencia no se
anticipan interacciones con otras sustancias por desplazamiento de los sitios
de unión.
Insuficiencia renal: Los
pacientes con insuficiencia renal tenían concentraciones plasmáticas de
zidovudina un 50% más altas que los sujetos sanos. La exposición sistémica
(medida como área bajo la curva [ABC] de zidovudina-tiempo) se incrementa el
100%; la vida media de la zidovudina no se alteró significativamente. En la
insuficiencia renal se acumula en forma importante el metabolito glucurónido,
pero parece no tener toxicidad.
La hemodiálisis y la diálisis
peritoneal no tienen efecto significativo sobre la zidovudina, en tanto que
aumentan la eliminación del glucurónido. (véase Dosis y vía de administración).
Insuficiencia hepática: Los
datos en los pacientes con cirrosis sugieren que puede ocurrir acumulación de
zidovudina, por la insuficiencia hepática y disminución en la glucuronidación.
Pueden ser necesarios ajustes en la dosis, pero no se pueden hacer
recomendaciones por lo limitado de la información.
Seniles: La farmacocinética
de la zidovudina no se ha estudiado en mayores de 65 años.
Embarazo: La farmacocinética de la zidovudina se
estudió en 8 mujeres embazadas durante el último trimestre de la gestación.
Conforme progresó el embarazo no se evidenció acumulación de zidovudina. La
farmacocinética fue similar a la de adultos sin embarazo. Se observó
consistencia en la transmisión pasiva de la zidovudina a través de la placenta.
Las concentraciones de zidovudina en el plasma fetal al nacimiento, fueron
esencialmente iguales a las concentraciones maternas en el momento del parto.
Bioequivalencia: En los pacientes infectados por el
VIH y en tratamiento con Retrovir®-AZT® , la tableta de 300 mg es
equivalente a la cápsula de 250 mg, en estado de equilibrio, ajustada para la
dosis. Debido a que la cinética de la zidovudina es independiente de la dosis,
después de múltiples dosis orales, las tabletas de Retrovir®-AZT®
de 200 mg de formulación idéntica a las tabletas de 300 mg, pueden considerarse
bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg, después del ajuste para la dosis.
La solución oral de Retrovir®-AZT® es bioequivalente a Retrovir®-AZT® Cápsulas en lo que respecta al ABC, según se observó en
pacientes. La absorción de zidovudina después de la administración de
zidovudina, fue marginalmente más rápida que la observada para las cápsulas,
con concentraciones máximas promedio de 0.5 y
0.8 horas respectivamente. Los valores promedio de las concentraciones máximas
en el estado de equilibrio normalizadas a 200 mg, fueron de 5.8 µM (ó 1.55
µg/ml) y
4.5 µM (1.2 µg/ml) para la solución oral y las cápsulas respectivamente. Estos
datos fueron generados utilizando Retrovir®-AZT® jarabe (de los EUA), pero se
considera que pueden igualmente aplicarse a Retrovir®-AZT® solución oral.
Farmacodinamia: La zidovudina por grupo
farmacoterapéutico es un análogo nucleósido, en la clasificación ATC tiene la
clave J05A F01. Es un un agente antiviral altamente activo in vitro contra
los retrovirus, incluyendo al VIH.
La zidovudina es fosforilada por la cinasa celular de la
timidina en células infectadas y no infectadas, lo que da lugar a la zidovudina
monofosfato (ZDV-MP). La fosforilación subsecuente de la ZDV-MP a la forma
difosfato (ZDP) y posteriormente a la trifosfato (ZTP), es catalizada por la
timidilato-cinasa y cinasas inespecíficas respectivamente. La ZTP actúa como
inhibidor y sustrato de la transcriptasa reversa viral(TR) y se bloquea en
consecuencia la formación de ADN al incorporarse la ZTP a la cadena, con la
consecuente terminación de la cadena.La afinidad de la ZTP por la TR viral, es
aproximadamente 100 veces más grande que por la polimerasa alfa del ADN
celular. Se ha mostrado que la zidovudina actúa en formas aditiva o sinérgica
con un gran número de agentes contra el VIH, como la lamivudina, la didanosina
y el interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en los cultivos
celulares.
La resistencia a los análogos de
la timidina (uno de los cuales es la zidovudina), está bien caracterizada y es
conferida por la acumulación escalonada de hasta seis mutaciones específicas en
la transcriptasa reversa en los codones: 41, 67, 70, 210,215 y 219.
Los virus adquieren resistencia
fenotípica a los análogos de la timidina por mutaciones de los codones 41 y 215
o por la acumulación de por lo menos cuatro de las seis mutaciones antes
señaladas. Las mutaciones de los análogos de la timidina no causan resistencia
cruzada con otros nucléosidos y permiten el uso subsecuente de otros
inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucléosidos (ITRAN).
Existen dos patrones en las
mutaciones de resistencia: el primero caracterizado por mutaciones de la TR en
los codones 62, 75, 77,116 y 151 y el segundo involucrando típicamente a las
mutaciones T69S más la inserción de un par con 6 bases en la misma posición,
resultando en resistencia fenotípica a la zidovudina. Cualesquiera de estas dos
mutaciones en los patrones de resistencia a nucleósidos, limitan severamente
las opciones terapéuticas futuras.
Se ha reportado reducción de la
sensibilidad in vitro a la zidovudina en virus de pacientes tratados en
forma prolongada con zidovudina. La información disponible indica que en el HIV
inicial, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro de
la zidovudina es notablemente menor que para el HIV avanzado.
La relación entre la
susceptibilidad in vitro del virus VIH a la zidovudina y la respuesta
clínica al tratamiento, está en estudio. Las pruebas de susceptibilidad in
vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar por
factores metodológicos.
Los estudios de la zidovudina en
combinación con lamivudina, indican que aislamientos de virus resistentes a la
zidovudina, pueden tornarse nuevamente sensibles a ésta, cuando simultáneamente
adquieren resistencia contra la lamivudina. Más aún, hay evidencia clínica que
muestra que lamivudina más la zidovudina, retrasan la aparición de cepas
resistentes a la zidovudina en pacientes vírgenes a tratamiento antirretroviral.
La zidovudina se ha empleado ampliamente como un componente de la terapia
antirretroviral (ARV) combinada con otros ITRAN o con inhibidores de la
transcriptasa reversa no análogos nucléosidos o con inhibidores de proteasa.
Profilaxis post-exposición
(PPE): Las guías reconocidas internacionalmente (del Centro para la
prevención y control de enfermedades-junio 1998), recomiendan que en caso de
exposición accidental con sangre infectada con VIH, por ejemplo, de una lesión
con aguja (picadura), se debe administrar una combinación de zidovudina y
lamivudina de manera inmediata (dentro de las primeras dos horas). En los casos
de alto riesgo de infección se debe incluir un inhibidor de proteasa en la
combinación. Se recomienda que la profilaxis antirretroviral se continúe
durante cuatro semanas.
No se han llevado a cabo estudios
clínicos en profilaxis post-exposición y la información que la apoya es
limitada. La seroconversión puede llegar a presentarse a pesar del tratamiento
temprano con agentes antirretrovirales.
CONTRAINDICACIONES:
La zidovunina está
contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a ésta o a
cualquiera de los componentes de la fórmula.
La zidovudina no debe
administrarse a pacientes con recuento de neutrófilos anormalmente bajo (menor
de 0.75x109/l) o niveles de
hemoglobina anormalmente bajos (menor de 7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l). (véase
Precauciones generales).
PRECAUCIONES GENERALES: Debe advertirse a los pacientes precaución para
el uso concomitante de los medicamentos sin receta o de libre acceso (también
denominados OTC).
Se debe informar a los pacientes
que el tratamiento no ha demostrado evitar la transmisión del VIH a otros a
través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben tomar y
continuar las precauciones apropiadas.
El tratamiento con Retrovir®-AZT® no significa la erradicación de la infección por el VIH
y los pacientes continúan en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con
la inmunosupresión, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias asociadas.
En tanto se ha visto que se reducen los riesgos de infecciones oportunistas,
los datos sobre el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas son limitados.
Los datos disponibles de los pacientes con VIH avanzado, son consistentes con
los observados en los pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo del
desarrollo de linfomas en los pacientes con enfermedad reciente por el VIH, en
tratamientos a largo plazo.
Debe informarse a las embarazadas
que utilicen Retrovir®-AZT® para la prevención de la transmisión
del VIH a sus hijos, que el contagio al recién nacido puede ocurrir en algunos
casos, aun a pesar del tratamiento.
Reacciones adversas
hematológicas: La anemia (usualmente no observada sino hasta después de
seis semanas de tratamiento, pero eventualmente ocurriendo antes) neutropenia
(usualmente observada hasta después de cuatro semanas de tratamiento, pero
puede ocurrir antes) y leucopenia secundaria a la neutropenia, pueden esperarse
en pacientes con enfermedad sintomática por VIH avanzada y que reciban Retrovir®-AZT®. Estos casos ocurren más frecuentemente en quienes
reciben dosis elevadas (1,200 a 1,500 mg/día) y en pacientes con pobre reserva
de médula ósea antes del tratamiento, particularmente con enfermedad avanzada
por el VIH.
Se deben monitorear los parámetros
hematológicos. Para los pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH,
se recomienda que las pruebas sanguíneas se efectúen cada dos semanas durante
los primeros tres meses de tratamiento y por lo menos una vez al mes posteriormente.
En pacientes con enfermedad reciente por el VIH (cuando es buena la reserva de
la médula), las reacciones adversas hematológicas no son raras. Las pruebas
hematológicas pueden realizarse menos a menudo, dependiendo de la condición
general del paciente, por ejemplo cada 1-3 meses.
Si los niveles de hemoglobina
descienden de 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) a 9 g/dl (5.59 mmol/l) o la cuenta de
neutrófilos cae de 0.75 x 109/l
a 1.0 x 109/l, la dosis diaria
puede ser reducida hasta que se recupere la médula ósea; alternativamente la
recuperación puede lograrse con interrupciones cortas (2-4 semanas) del
tratamiento con Retrovir®-AZT®. Usualmente la médula ósea se
recupera a las dos semanas a la interrupción, después de las cuales puede
re-instituirse el tratamiento a dosis bajas. En pacientes con anemia severa,
los ajustes en la dosis no necesariamente eliminan la necesidad de
transfusiones (véase Contraindicaciones).
Acidosis láctica/hepatomegalia
severa con esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica, hepatomegalia
severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el empleo de
antirretrovirales análogos nucleósidos solos o en combinación, incluyendo
zidovudina. La mayoría de los casos se han presentado en mujeres. Se debe
tener precaución cuando se administre Retrovir®-AZT® a cualquier paciente y en
particular a aquellos con factores de riesgo conocidos para enfermedad
hepática. El tratamiento con Retrovir®-AZT® se debe suspender en cualquier
paciente que presente datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis
láctica o hepatotoxicidad.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Se ha demostrado
que la zidovudina cruza la placenta en humanos (véase Farmacocinética). Debido
a los limitados datos sobre el uso de Retrovir®-AZT® antes de la semana 14 de la
gestación, su empleo debe ser considerado únicamente cuando el beneficio
potencial supere los riesgos para el feto.
Transmisión materno-fetal: En el estudio ACTG-076
sobre (AIDS Clinical Trials Group) el empleo de RETROVIR®-AZT® en la mujer
embarazada a partir de las 14 semanas de gestación, con el subsecuente
tratamiento de su recién nacido, ha demostrado reducir significativamente el
porcentaje de transmisión materno-fetal del VIH (23% de infección con placebo
contra 8% para zidovudina). La terapia oral con RETROVIR®-AZT® comenzó entre
las semanas 14 y 34 de gestación y continuó hasta el inicio del trabajo de
parto. Durante el parto y la expulsión el RETROVIR®-AZT® se administró por vía
intravenosa. Los recién nacidos recibieron RETROVIR®-AZT® oral hasta las 6
semanas de nacidos. Los recién nacidos incapaces de aceptarlo por la vía oral,
lo recibieron por vía intravenosa.
Se desconoce si hay consecuencias a
largo plazo de la administración de zidovudina in utero y en posnatal
inmediato. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad animal
los riesgos en el humano no pueden ser excluidos. La relevancia de estos
hallazgos en recién nacidos infectados y no infectados expuestos a
RETROVIR®-AZT®, es desconocida.
Sin embargo, las mujeres
embarazadas que reciban RETROVIR®-AZT® durante el embarazo, deben ser enteradas
de estos hallazgos.
Lactancia: Algunos expertos
en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus
hijos con el objeto de evitar la transmisión del VIH. Después de una simple
dosis de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con VIH, la concentración
promedio de zidovudina fue similar en la leche humana y el plasma. Por lo
tanto, ya que tanto el virus como el fármaco pasan a través de la leche
materna, se recomienda que las mujeres en terapia con RETROVIR®-AZT® que no
amamanten a sus hijos.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de efectos indeseables es similar
para niños y adultos. Se han reportado los siguientes eventos adversos en
pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®. Estos también pueden ocurrir como parte
de la enfermedad subyacente, en asociación con otros medicamentos utilizados
para el tratamiento de la enfermedad por VIH. La relación entre estos eventos y
RETROVIR®-AZT® difícil de
evaluar, particularmente en situaciones médicamente complicadas, como las que
caracterizan la enfermedad avanzada por VIH. Una reducción en la dosis o
suspensión del tratamiento con RETROVIR®-AZT® puede ser justificada en las
siguientes condiciones:
Se ha establecido la siguiente
forma convencional para la clasificación de los eventos indeseables:
Muy comunes: > 1/10, comunes:
> 1/100 < 1/10, no comunes: > 1/1,000 < 1/100, raros: > 1/10,000
< 1/1,000, muy raros: < 1/10,000.
Eventos adversos hematológicos:
Comunes: anemia (puede requerir
transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos eventos ocurren más
frecuentemente en en pacientes con VIH/SIDA avanzado (especialmente cuando hay
pobre reserva de la médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en
pacientes con CD4< 100/mm³.
Puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento. (Véase
Precauciones generales).
*La incidencia de neutropenia fue
mayor en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de vitamina
B12 se encontraban bajos al
inicio del tratamiento con zidovudina.
No comunes: trombocitopenia y
pancitopenia, (con hipoplasia de médula ósea).
Raros: aplasia pura de células
rojas.
Muy raros: anemia aplásica.
Alteraciones de la nutrición y
del metabolismo:
Raros: acidosis láctica en ausencia
de hipoxemia, anorexia.
Alteraciones psiquiátricas:
Raros: ansiedad y depresión.
Alteraciones del sistema
nervioso:
Muy comunes: cefalea.
Comunes: mareos.
Raros: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la
agudeza mental, convulsiones.
Alteraciones cardiacas:
Raros: cardiomiopatía.
Alteraciones respiratorias:
No comunes: disnea.
Raros: tos.
Alteraciones gastrointestinales:
Muy comunes: náusea.
Comunes: vómito, dolor abdominal y diarrea.
No común: flatulencia.
Raros: pigmentación de la mucosa oral, alteraciones del
gusto y dispepsia. Pancreatitis.
Alteraciones hepatobiliares:
Raros: alteraciones hepáticas como hepatomegalia severa, con
esteatosis.
Piel y tejido subcutáneo:
No comunes: eritema y prurito:
Raros: pigmentación de piel y uñas, urticaria y diaforesis.
Alteraciones musculosqueléticas y del tejido conectivo:
Comunes: mialgias.
No comunes: miopatías.
Alteraciones renales y urinarias:
Raros: poliaquiuria.
Alteraciones del aparato reproductor y glándulas
mamarias:
Raros: ginecomastia.
Alteraciones generales y asociadas al sitio de
administración:
Comunes: malestar.
No comunes: fiebre, dolor
generalizado y astenia.
Raros: Dolor de pecho, síntomas
catarrales.
Los datos obtenidos de los estudios
controlados con placebo y abiertos, indican que la incidencia de la náusea y
otros eventos adversos clínicos reportados, disminuyen consistentemente con el
tiempo, durante las primeras semanas de tratamiento con RETROVIR®-AZT®.
Reacciones adversas por el uso de
RETROVIR®-AZT® para la prevención de la transmisión materno-fetal.
En un estudio controlado con
placebo (ACTG 076), RETROVIR®-AZT® fue bien tolerado por mujeres embarazadas a
las dosis recomendadas para esta indicación. Las reacciones adversas clínicas y
las alteraciones de laboratorio fueron similares en los grupos que recibieron
RETROVIR®-AZT®y en los grupos placebo.
En el mismo estudio, se observó que
la concentración de hemoglobina en los niños expuestos a RETROVIR®-AZT® para
esta indicación, fue marginalmente menor a las observadas en el grupo placebo,
pero no se requirió transfusión. La anemia se resolvió a las seis semanas
después de completar el tratamiento con RETROVIR®-AZT®.
Otros eventos adversos clínicos y
alteraciones en estudios de laboratorio, fueron similares en los grupos
tratados con placebo y RETROVIR®-AZT®. Las consecuencias a la exposición fetal
in utero y en el periodo neonatal a largo plazo al RETROVIR®-AZT®, son
desconocidas.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La zidovudina se elimina
principalmente por conjugación hepática a un metabolito glucurónido inactivo.
Las sustancias activas que también son eliminadas principalmente por esta vía
en el hígado, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la zidovudina.
Las interacciones mencionadas no deben considerarse exhaustivas sino más bien
representativas de la clase de medicamentos con los que debe tenerse especial
cuidado.
Lamivudina: Un modesto
incremento en la Cmáx se observó cuando se administró zidovudina con
lamivudina, sin embargo el ABC en general no fue afectada importantemente. La
zidovudina no tuvo efectos en la cinética plasmática de la lamivudina.
Difenilhidantoína (DFH): Los
niveles de la DFH en sangre se han reportado bajos en algunos pacientes
tratados con RETROVIR®-AZT®, en tanto que en un paciente estos niveles fueron
elevados.
Estas observaciones sugieren que
los niveles de la DFH deben monitorearse especialmente en pacientes que reciben
estos dos medicamentos.
Probenecid: Existen
limitados datos que sugieren incrementos en la vida media y el ABC de la
zidovudina por descenso en la glucuronidación. La excreción renal del
glucurónido (y posiblemente de la misma zidovudina), se reduce por la presencia
del probenecid.
Ribavirina: El nucléosido
análogo ribavirina antagoniza la actividad antiviral in vitro de la
zidovudina, por lo que se deberá evitar el uso concomitante.
Rifampicina: Existen datos
limitados que sugieren que la coadministración de la zidovudina con la
rifampicina deprimen el ABC de la zidovudina en un 48 ± 34%.
Se desconoce el significado clínico de esto.
Estavudina: La zidovudina
inhibe la fosforilación intracelular de la estavudina, cuando se emplean ambos
productos en combinación. En consecuencia no deben emplearse estos productos en
forma combinada o simultánea.
Otras sustancias activas como
aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxen,
oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden
también alterar el metabolismo de la zidovudina por inhibición competitiva de
la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal
hepático. Se debe cuidar especialmente la posibilidad de interacciones antes de
utilizar otros medicamentos, particularmente para tratamientos crónicos,
combinados con RETROVIR®-AZT®.
El
tratamiento concomitante, especialmente durante el tratamiento agudo con drogas
potencialmente nefrotóxicas o mielosupresoras (ejemplos: dapsona, pentamidina
sistémica, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir,
interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) pueden también aumentar el
riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT®. Si es necesario el tratamiento
concomitante con cualquiera de estas drogas, se debe tener cuidado extra para
el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y si se
requiere, la dosis de uno o más de estos agentes debe ser reducida.
Debido a
que algunos pacientes que reciben RETROVIR®-AZT® pueden continuar presentando
infecciones oportunistas, se debe considerar el uso concomitante de terapia
antimicrobiana profiláctica.
Dicha
terapia puede incluir co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y
aciclovir.
Los
limitados datos de los estudios clínicos indican que no existe mayor riesgo de
reacciones adversas al RETROVIR®-AZT® al ser combinado con estos fármacos.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Se recomienda en forma general, que en pacientes con enfermedad
sintomática avanzada por VIH que están tomando RETROVIR®-AZT®, se realicen
exámenes de sangre, por lo menos cada dos semanas durante los tres primeros
meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes, debido a que se espera
que se presenten anemia (en general no se observa antes de seis semanas de
tratamiento), neutropenia (generalmente no se observa antes de 4 semanas de
tratamiento) y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia).
Debe
prestarse particular atención a los pacientes con compromiso previo de médula
ósea; para éstos, se recomiendan dosis diarias inferiores desde el inicio del
tratamiento.
Las
reacciones adversas hematológicas son menos frecuentes en pacientes con
enfermedad temprana, en quienes la reserva de médula ósea es generalmente
buena.
Disminuciones en los niveles de
hemoglobina de más de 25% de la línea basal y caídas en el recuento de
neutrófilos de más de 50% de la línea basal, pueden requerir un control más
frecuente. Si se presentan anemia severa o datos de mielosupresión, se sugiere
ajustar la dosis debido a que tales anormalidades son reversibles en forma
rápida al suspender la terapia. En pacientes con anemia importante, los ajustes
en la dosificación no eliminan la necesidad de transfusiones.
Rara vez se han reportado acidosis láctica en ausencia de
hipoxemia, o hepatomegalia severa con esteatosis, mismas que son potencialmente
fatales. Se ignora si estos eventos están relacionados en forma directa con
RETROVIR®-AZT® pero se han
reportado en pacientes VIH positivos, sin SIDA. Se deberá suspender el
tratamiento con RETROVIR®-AZT® si ocurre una rápida elevación de los niveles de
aminotransferasas, hepatomegalia progresiva, o acidosis metabólica o láctica de
etiología desconocida. Se deberá proceder con precaución cuando se administra
RETROVIR®-AZT® a pacientes con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor
de riesgo para enfermedad hépatica. Se recomienda el seguimiento estrecho de
los pacientes mientras estén en tratamiento con RETROVIR®-AZT®.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATO-GÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad: Los datos
disponibles en pacientes tratados con enfermedad avanzada por VIH con RETROVIR®-AZT®
indican que el riesgo de desarrollar linfomas, es similar que el observado en
pacientes no tratados. RETROVIR®-AZT® no es un tratamiento curativo de la
infección por VIH y los pacientes siempre están en riesgo de desarrollar
enfermedades asociadas con la depresión del sistema inmune, incluyendo
infecciones oportunistas y neoplasias.
La administración de zidovudina en
dosis altas, a ratas y ratones ocasionó la aparición de neoplasias vaginales.
Es incierto el valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad para el
humano y, por lo tanto, su significado clínico no es claro.
Mutagenicidad: No se
observó evidencia de mutagenicidad en la prueba Ames. No obstante, la
zidovudina fue levemente mutagénica en un ensayo con células de linfoma de
ratón y fue positiva en un ensayo de transformación celular in vitro.
Se observaron efectos clastogénicos (daño cromosómico) in vitro en
linfocitos humanos e in vivo en ratas y ratones. Un estudio citogenético
in vivo realizado en ratas, no mostró daño cromosómico. Un estudio en
linfocitos de sangre periférica de 11 pacientes con SIDA, demostró una
frecuencia mayor de ruptura cromosómica en aquéllos que habían recibido
RETROVIR®-AZT®, que en aquellos del grupo control. No es claro el significado
clínico de estos hallazgos.
Teratogenicidad: Los
estudios en ratas y conejas preñadas no revelaron evidencia de teratogenicidad;
sin embargo, hubo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia
de resorción fetal. En otro estudio realizado en ratas durante el periodo de
organogénesis, se observó una marcada toxicidad materna y un incremento en la
incidencia de malformaciones fetales. No hubo evidencia de incremento en la
incidencia de anormalidades fetales con las dosis más bajas.
Fertilidad: La zidovudina
no dañó la fertilidad de ratas machos o hembras, que recibieron dosis orales de
hasta 450 mg/kg/día. No hay datos disponibles sobre el efecto de RETROVIR®-AZT®
en la fertilidad humana femenina. En el hombre RETROVIR®-AZT® no ha demostrado
afectar la cuenta espermática ni su morfología ni su motilidad.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral e intravenosa.
Dosis en adultos y adolescentes
³ 12 años: La dosis
recomendada de RETROVIR®-AZT® es de 500 ó 600 mg/día divididos en 2 ó 3 dosis.
Dosis mayores de 1,000 mg/día
divididas fueron empleadas en los estudios clínicos iniciales. Se desconoce la
efectividad de dosis menores de 1,000 mg en el tratamiento o en la prevención
de la disfunción neurológica asociada a la infección por VIH.
Dosis en niños:
3 meses a 12 años: La dosis
recomendada de RETROVIR®-AZT® es de 360 a 480 mg/m² por día, dividido en 3 ó 4
dosis en combinación con otros agentes antirretrovirales. Para el tratamiento o
prevención de disfunción neurológica asociada al VIH, se desconoce la
efectividad de dosis menores de 720 mg/m² (180 mg/m² cada seis horas). La dosis máxima no debe
exceder de 200 mg cada 6 horas.
Menores de 3 meses: Los datos existentes son
insuficientes para proponer recomendaciones de dosificación (véase a
continuación Transmisión materno-fetal y farmacocinética).
Dosis para la prevención de la
transmisión materno-fetal: Las siguientes dosificaciones de RETROVIR®-AZT®
han mostrado ser efectivas (véase Restricciones de uso en el embarazo y la
lactancia).
Estudio ACTG 076: La dosis
recomendada de RETROVIR®-AZT® para la mujer embarazada es de 500 mg /día por
vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del trabajo de parto.
Durante el trabajo de parto y en el periodo expulsivo, se deben administrar por
vía I.V., 2 mg/kg peso en una hora, seguidos en infusión continua a la dosis de
1 mg/kg/h hasta el corte del cordón umbilical.
El neonato recibirá una dosis de RETROVIR®-AZT®de
2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas, comenzando en las primeras
12 horas de vida, continuando hasta las 6 semanas de edad. Aquellos neonatos
que no puedan recibir el medicamento por vía oral, deberán recibirlo a dosis de
1.5 mg/kg de peso corporal en infusión de 30 minutos cada 6 horas.
Estudio Tailandia-centro de
control de enfermedades (CDC): La dosis recomendada de RETROVIR®-AZT® para
la mujer embarazada de 36 semanas de gestación es de 300 mg de RETROVIR®-AZT®
dos veces al día hasta el inicio del trabajo de parto y 300 mg de
RETROVIR®-AZT®cada tres horas desde el inicio del trabajo de parto hasta la
expulsión.
Dosis en insuficiencia renal:
Las dosis de 300-400 mg/día pueden ser adecuadas para los pacientes con
insuficiencia renal severa. La respuesta clínica y los parámetros hematológicos
pueden ameritar subsecuentes ajustes de la dosis. La hemodiálisis y la diálisis
peritoneal no tienen un efecto significativo en la eliminación de la
zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para los
pacientes en insuficiencia renal con hemodiálisis o díalisis peritoneal, la
dosis recomendada es de 100 mg cada 6-8 horas (véase Farmacocinética).
Dosis en insuficiencia hepática:
Existen datos de la acumulación de zidovudina en los pacientes cirróticos, por
la afectación hepática que disminuye la glucuronidación. Pueden ser necesarios
ajustes en la dosis, pero en virtud de existir información muy limitada, no se
pueden hacer recomendaciones precisas. Si el monitoreo de los niveles
plasmáticos de zidovudina no es posible, los médicos necesitarán monitorear
signos de intolerancia y ajustar la dosis o aumentar el intervalo entre las
dosis, según sea apropiado.
Dosis en pacientes con
reacciones hematológicas adversas: La reducción de la dosis o retiro del
RETROVIR®-AZT® puede ser necesario en pacientes cuya hemoblgobina (Hb) sea
menor de 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) a 9 g/dl (5.59 mmol/l o cuya cuenta de
neutrófilos de 0.75 x 109/l a
1.0 x 109/l, (véase
Contraindicaciones y Precauciones generales).
Dosis en el anciano: La
farmacocinética de la zidovudina no se ha estudiado en mayores de 65 años y no
hay datos específicos. Sin embargo se necesita atención especial para este
grupo etario, debido a los cambios asociados con la edad, como el descenso en
la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se sugiere el
monitoreo adecuado de los pacientes.
RETROVIR®-AZT® I.V. para
infusión debe diluirse antes de su administración.
Dosis I.V. en adultos y
adolescentes ³ 12 años: Una
dosis de RETROVIR®-AZT® para
infusión I.V. de 1 ó 2 mg de zidovudina/kg cada cuatro horas, proporciona
una exposición similar al de una dosis oral de 1.5 a 3 mg/kg cada cuatro horas
(600 a 1,200 mg/día) para un paciente de 70 kg. La efectividad de la dosis
inferior en el tratamiento o la prevención de la disfunción neurológica
asociada a VIH y enfermedades malignas, es desconocida.
Los pacientes deben recibir
RETROVIR®-AZT® por vía I.V., hasta que pueda tolerarse la vía oral.
Dosis I.V. en niños:
3 meses a 12 años: Son
limitados los datos sobre el uso de RETROVIR®-AZT® I.V. en niños. Existe un rango
de dosis que va de 80 a 160 mg/m²/día, cada 6 horas
(320-640 mg/m²/día). Sin embargo dosis de 240-320 mg/m²/día dividida en 3-4
dosis por día, corresponderían a la dosis oral recomendada de 360 a 480mg/m²
por día en 3-
4 dosis, aunque realmente no existen datos de eficacia en los rangos inferiores
de la dosis I.V.
Menores de 3 meses: Los
datos limitados son insuficientes para proponer dosificaciones específicas
(véase Transmisión materno-fetal y farmacocinética).
Dosis para la prevención de la
transmisión materno-fetal: El régimen siguiente ha probado ser efectivo.
Las mujeres embarazadas (> 14 semanas de gestación) deben recibir 500 mg
orales de RETROVIR®-AZT® (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del
trabajo de parto. Durante éste y en el parto, se debe administrar RETROVIR®-AZT®
por vía I.V. a la dosis de 2 mg/kg/ en una hora, seguido de infusión continua
I.V. a la dosis de 1 mg/kg, hasta que se haya ligado el cordón umbilical.
El recién nacido debe recibir
RETROVIR®-AZT®solución oral a la dosis de 2 mg/kg cada seis horas, iniciando
antes de las 12 horas de nacido y continuando hasta que cumpla seis semanas de
vida.
Dosis en insuficiencia renal:
Los pacientes con insuficiencia renal avanzada tienen concentraciones máximas
superiores al 50% de los sujetos sanos, la exposición sistémica (medida como
ABC) aumenta al 100%; la vida media no se altera significativamente.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Síntomas y signos: No hay
signos específicos después de una sobredosificación con zidovudina, además de
los ya efectos indeseables ya señalados, como fatiga, cefalea, vómito y
reportes ocasionales de alteraciones hematológicas. Después de un reporte sobre
un pacientes que ingirió una cantidad no especificada de zidovudina, los
niveles séricos de ésta fueron 16 veces el valor terapéutico normal, sin
embargo no se identificaron secuelas bioquímicas ni hematológicas.
Tratamiento: Los pacientes
deben ser observados para identificar evidencias de toxicidad (véase Reacciones
secundarias y adversas) y se les debe dar la terapia de soporte necesaria. La
hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación
de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.
PRESENTACIONES:
Cápsulas: Caja con 30
cápsulas con 250 mg.
Caja con 100 cápsulas con 100 mg.
Solución: Caja con frasco
de 240 ml con jeringa dosificadora oral.
Solución inyectable: Caja
con 1 ó 5 frascos ámpula de 20 ml.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO:
Cápsulas: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.
Solución: Consérvese el
frasco bien tapado. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.
Protéjase de la luz.
Solución inyectable:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento solo
debe administrarse bajo
estricta prescripcion medica por un especialista
en quimioterapia antirretroviral.
Para mayor información, consulte
al Centro de Información Médica, a los teléfonos 01-800 70-518-00/01-800 70-648-00
desde el interior, o al 5728-5281/5728-5257 en el D. F.
GLAXOWELLCOME MÉXICO, S. A. de C. V.
Regs. Núms. 008M90, 142M91 y 248M91, S. S. A. IV
GEAR-0336120759/RM2003,
GEAR-03361200636/RM2003 y
GEAR-03361200663/RM2003
IPPA-Familia: 03310102579/2003
