Pamisol®
Solución
inyectable
(Pamidronato disódico)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada frascoámpula contiene:
Pamidronato disódico 90
mg
Agua inyectable, c.b.p. 10 ml.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tratamiento de las condiciones asociadas con el incremento de la actividad
osteoclástica:
Metástasis óseas, predominantemente líticas y mieloma
múltiple.
Hipercalcemia inducida por tumor.
Enfermedad de Paget ósea.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Características generales:
El pamidronato tiene una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y no se
ha observado la eliminación total del pamidronato en el organismo dentro del
marco de tiempo de los estudios experimentales. Los tejidos calcificados son,
por lo tanto, considerados como sitio de “eliminación aparente”.
Absorción:
El pamidronato disódico se administra por infusión intravenosa. Por definición,
la absorción es completa al final de la infusión.
Distribución:
Las concentraciones plasmáticas del pamidronato se elevan rápidamente después
del inicio de una infusión y descienden rápidamente cuando la infusión se
detiene. La vida media aparente en plasma es de aproximadamente 0.8 horas. Las
concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se logran con infusiones
de duración aproximada más de 2 a 3 horas. Las concentraciones pico del
pamidronato en plasma de aproximadamente 10 nmol/ml se alcanzan después de una
infusión intravenosa de 60 mg, administrada durante 1 hora.
En los
animales y en el hombre se retiene un porcentaje similar de las dosis en el
organismo después de cada dosis de pamidronato disódico. Así, la acumulación de
pamidronato en hueso no está limitada por la capacidad y depende únicamente de
la dosis total acumulada administrada. El porcentaje de pamidronato circulante
unido a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (alrededor de 54%), se
incrementa cuando las concentraciones de calcio están elevadas patológicamente.
Eliminación:
El pamidronato no parece eliminarse por biotransformación después de
la infusión intravenosa, se recupera
aproximadamente de 20 a 55% de la dosis en la orina en un lapso de 72 horas
como pamidronato sin cambios. Dentro del marco de tiempo de los estudios
experimentales, la fracción restante de la dosis se retiene en el cuerpo. El
porcentaje de la dosis retenida en el cuerpo es independiente tanto de la dosis
(rango de 15 a 180 mg) como de la velocidad de infusión (rango de 1.25 a 60
mg/h).
La
eliminación del pamidronato en la orina es bioexponencial, con vida media
aparente de aproximadamente 1.6 y 27 horas. La depuración aparente total del
plasma es aproximadamente de 180 ml/min y la depuración renal aparente es de
aproximadamente 54 ml/min. Hay una tendencia de correlación de la depuración
renal y del pamidronato con la depuración de creatinina.
Características
en pacientes: La depuración hepática y metabólica del pamidronato es
insignificante. Por consiguiente, el daño de la función hepática no se espera
influencie la farmacocinética de PAMISOL®
pamidronato tiene un escaso potencial para desarrollar interacciones
farmacológicas, tanto a nivel metabólico como a nivel de la fijación de
proteínas.
La vida
media plasmática del área bajo la curva (ABC) se duplica aproximadamente en los
pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30
ml/min). La tasa de excreción urinaria disminuye con la disminución de la tasa
de depuración de creatinina, aunque la cantidad total excretada en la orina no
es influenciada de manera importante por la función renal..
La
retención en el organismo del pamidronato (PAMISOL) es similar en los pacientes
con o sin insuficiencia renal y no es necesario el ajuste de la dosis en estos
pacientes cuando se utiliza el esquema de dosis recomendado.
Farmacodinamia:
El pamidronato disódico, la sustancia activa de PAMISOL, es un potente
inhibidor de la resorción osteoclástica (ósea). Se une fuertemente a los
cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y disolución de estos
cristales in vitro. La inhibición de la resorción osteoclástica (ósea) in
vivo puede deberse, al menos parcialmente, al enlace del fármaco con el
mineral óseo.
El
pamidronato suprime el acceso de los precursores de los osteoclastos al hueso y
su transformación subsecuente en osteoclastos maduros, resorbentes. Sin
embargo, el efecto antirresorbente local y directo del bifosfonato enlazado al
hueso, parece ser el modo de acción predominante in vitro e in vivo.
Los
estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteólisis
inducida por tumor cuando se administra antes, o al momento de la inoculación o
trasplante de células tumorales. Los cambios bioquímicos que reflejan el efecto
inhibitorio de PAMISOL sobre la hipercalcemia inducida por tumor, se caracterizan
por: disminución del calcio y fosfato sérico y de manera secundaria, por una
disminución de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina.
La
hipercalcemia puede llevar a una disminución en el volumen del líquido
extracelular y a una reducción en la tasa de filtración glomerular (TFG).
Mediante el control de la hipercalcemia, PAMISOL mejora de TFG y disminuye los
niveles de creatinina sérica elevados en la mayoría de los pacientes.
Los
estudios clínicos en pacientes con metástasis óseas, predominantemente líticas
o con mieloma múltiple, mostraron que PAMISOL previene o retrasa los eventos
relacionados al sistema esquelético (hipercalcemia, fracturas, radioterapia,
cirugía de hueso, compresión medular) y disminuye el dolor óseo. Cuando se utiliza
en combinación con un tratamiento anticáncer estándar, PAMISOL conduce a un
retraso en la progresión de las metástasis óseas.
Adicionalmente,
las metástasis óseas líticas, las cuales han demostrado ser refractarias a la
terapia citotóxica y hormonal, pueden mostrar evidencia radiológica de
estabilización de la enfermedad o la esclerosis.
La
enfermedad de Paget ósea, la cual se caracteriza por incremento de las áreas
locales de resorción y formación de hueso con cambios cualitativos en la
remodelación ósea, responden bien al tratamiento con PAMISOL.
La
remisión clínica y bioquímica de la enfermedad se ha demostrado por
centellografía ósea, por disminución en la hidroxiprolina urinaria y la
fosfatasa alcalina sérica, y por mejoría sintomática.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida
al pamidronato disódico o a otros bifosfonatos.
El
pamidronato forma complejos con los cationes divalentes y no debe añadirse a
las soluciones intravenosas que contengan calcio.
PRECAUCIONES GENERALES: PAMISOL no debe administrarse
como una inyección en bolo, sino que siempre debe administrarse como infusión
intravenosa lenta (véase Dosis y vía de administración). PAMISOL no debe
administrarse con otros bifosfonatos, debido a que sus efectos combinados no
han sido investigados.
Deben
controlarse los electrólitos séricos, calcio y fosfato después de iniciar la
terapia con PAMISOL.
Los
pacientes que se hayan sometido a cirugía de tiroides pueden ser
particularmente susceptibles al desarrollo de hipocalcemia relacionada con hipoparatiroidismo.
Los
pacientes que reciben infusiones frecuentes de PAMISOL durante un periodo
prolongado, especialmente los que padecen enfermedad renal previa o con una
predisposición al deterioro renal (por ejemplo, el paciente con mieloma
múltiple y/o hipercalcemia inducida por tumor), deben tener evaluaciones
periódicas de las pruebas estándares de laboratorio y de los parámetros
clínicos de la función renal, ya que se ha reportado deficiencia de la función
renal (incluyendo falla renal) después del tratamiento a largo plazo con
PAMISOL en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo, la progresión de la
enfermedad subyacente y/o las complicaciones concomitantes también estuvieron
presentes, pero no se ha demostrado una relación causal con PAMISOL.
En los
pacientes con padecimiento cardiaco, especialmente en los ancianos, la
sobrecarga salina adicional puede acelerar una insuficiencia cardiaca
(insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca congestiva).
La fiebre
(con síntomas parecidos a los de la gripe), también puede contribuir a este
deterioro.
A los
pacientes con enfermedad de Paget ósea, quienes están en riesgo de sufrir una
deficiencia de calcio o vitamina D, se les debe administrar suplementos orales
de calcio y vitamina D para minimizar el riesgo de hipo-calcemia.
Efectos
sobre la capacidad de conducir vehículos
y utilizar maquinaria: Debe advertirse a los pacientes que en casos raros
puede ocurrir somnolencia y/o mareos después de la infusión de PAMISOL, en cuyo
caso no deberán conducir, operar maquinaria potencialmente peligrosa ni
desarrollarán actividades que pudieran ser peligrosas debido a la disminución
del estado de alerta.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
En los experimentos con animales, el pamidronato no mostró un potencial
teratogénico y no afectó el comportamiento reproductivo general o la
fertilidad. En las ratas, el parto prolongado y la tasa de supervivencia
reducida de las crías fueron causados probablemente por una disminución en los
niveles de calcio sérico maternos. En las ratas preñadas se demostró que el
pamidronato atraviesa la barrera placentaria y tiende a acumularse en el hueso
fetal de una manera similar a la observada en los animales adultos.
No existe
experiencia clínica que apoye el uso de PAMISOL en las mujeres embarazadas. Por
lo tanto, PAMISOL no debe administrarse durante el embarazo, excepto en los
casos de hipercalcemia que ponga en peligro la vida.
Un
estudio en ratas lactantes demostró que el pamidronato pasa a la leche materna.
Las madres tratadas con PAMISOL no deben amamantar a sus lactantes.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las
reacciones adversas a PAMISOL son generalmente leves y transitorias. Las
reacciones adversas más comunes son la hipocalcemia asintomática y fiebre (un
incremento en la temperatura corporal de 1 a 2°C), y aparecen típicamente
dentro de las primeras 48 horas de la infusión. La fiebre por lo general se
resuelve de manera espontánea y no requiere tratamiento. Es rara la
hipocalcemia sintomática.
Frecuencias
estimadas:
Frecuente:
mayor a 10%, ocasional: > 1 a 10%, raro: > 0.001 y 1%, casos aislados:
< a 0.001%.
Organismos
en general:
Frecuente:
fiebre y síntomas parecidos a los de la gripe, algunas veces acompañados por
malestar, escalofrío, fatiga y bochornos.
Reacciones
locales:
Ocasionales:
reacciones en el sitio de la infusión: dolor, enrojecimiento, hinchazón, induración, flebitis, tromboflebitis.
Sistema
musculosquelético:
Ocasionales:
dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia, dolor generalizado.
Raros:
calambres.
Tracto
gastrointestinal:
Ocasionales:
náusea, vómito.
Raros:
anorexia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, dispepsia.
Casos
aislados: gastritis.
Sistema
nervioso central:
Ocasionales:
dolor de cabeza.
Raros:
hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania), agitación, confusión, mareos,
insomnio, somnolencia,
letargo.
Casos
aislados: crisis epilépticas, alucinaciones visuales.
Sistema
cardiovascular:
Raros:
hipotensión, hipertensión.
Casos
aislados: insuficiencia ventricular izquierda (disnea, edema pulmonar),
insuficiencia cardiaca congestiva (edema) debido a una sobrecarga de fluidos.
Sistema
renal:
Casos
aislados: hematuria, insuficiencia renal aguda, deterioro de enfermedad
renal previa.
Piel:
Raros: exantema, prurito.
Sentidos
especiales:
Casos
aislados: conjuntivitis, uveítis (iritis, iridociclitis), escleritis,
epiescleritis, xantopsia.
Otros:
Raros: reacciones
alérgicas incluyendo reacciones anafilácticas, broncospasmos/disnea o edema de
Quincke (angioneurótico).
Muy
raro: shock anafiláctico.
Casos
aislados: reactivación de herpes simple y herpes zoster.
Alteraciones
bioquímicas:
Frecuentes:
hipocalcemia, hipofosfatemia.
Ocasionales:
hipomagnesemia.
Raros:
hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia.
Casos
aislados: pruebas de función hepática anormales, incremento de la
creatinina y la urea sérica.
Muchos de
estos efectos indeseables pueden estar relacionados a la enfermedad subyacente.
Sangre:
Ocasional:
linfocitopenia.
Raros:
anemia, leucopenia.
Casos
aislados: trombocitopenia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
PAMISOL se ha administrado concomitantemente con agentes antineoplásicos de uso
común sin que se produzcan interacciones.
PAMISOL
se ha utilizado en combinación con calcitonina en pacientes con hipercalcemia
grave, proporcionando un efecto sinérgico que provoca un descenso más rápido
del calcio sérico.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No se han demostrado.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La toxicidad del
pamidronato se caracteriza por sus efectos indirectos (citotóxicos) en órganos
con una copiosa irrigación sanguínea, particularmente los riñones, después de
la exposición por vía I.V. El compuesto no es mutagénico y no parece tener
potencial carcinogénico.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa
(lenta).
PAMISOL
nunca debe administrarse en bolo (véase Precauciones generales). La solución
concentrada de PAMISOL en frasco ámpula debe diluirse en una solución para
infusión, libre de calcio (por ejemplo, cloruro de sodio a 0.9% o glucosa a 5%)
y hacer la infusión lentamente.
La
velocidad de infusión no debe exceder de 90 mg/250 ml. Normalmente, se
administra una dosis de 90 mg como infusión en 2 horas en 250 ml de solución
para infusión. Sin embargo, en pacientes con mieloma múltiple y en pacientes
con hipercalcemia inducida por tumor, se recomienda no exceder 90 mg en 500 ml
en un periodo de 4 horas.
Para
minimizar las reacciones locales en lugar de la infusión, la cánula deberá
insertarse cuidadosamente en una vena relativamente grande.
Forma
de administración: La solución concentrada para infusión en frasco ámpula
debe diluirse con una solución para infusión, libre de calcio (cloruro de sodio
a 0.9% o glucosa a 5%) antes de la administración.
Adultos
y ancianos: Predominantemente metástasis óseas y mieloma múltiple.
La dosis
recomendada de PAMISOL para el tratamiento de metástasis ósea predominantemente
lítica y mieloma múltiple es de 90 mg administrada como una infusión única cada
4 semanas.
En
pacientes con metástasis ósea que hayan recibido quimioterapia a intervalos de
cada 3 semanas, también se les puede administrar PAMISOL de 90 mg en un
programa de cada 3 semanas.
Hipercalcemia
inducida por tumor: Se recomienda que los pacientes sean rehidratados con
solución salina normal antes o durante el tratamiento.
La dosis
total recomendada de PAMISOL para un tratamiento depende de los niveles de
calcio sérico iniciales del paciente. Las siguientes guías se derivan de datos
clínicos sobre los valores de calcio sin corregir. Sin embargo, las dosis
dentro de los rangos proporcionados, también son aplicables para los valores de
calcio corregidos para albúmina y proteínas séricas en pacientes rehidratados.
|
Calcio sérico
inicial
|
Dosis total recomendada
|
Concentración de
|
Rango máximo de
|
|
(mmol/l)
|
(mg%)1
|
(mg)
|
infusión (mg/ml)
|
infusión (mg/h)
|
|
Hasta 3.0
|
Hasta 12.0
|
30
|
30/125
|
|
|
3.0 a 3.5
|
12.0 a 14.0
|
30 a 60
|
30/125
|
|
|
|
|
|
60/250
|
22.5
|
|
3.5 a 4.0
|
14.0 a 16.0
|
60 a 90
|
60/250
|
|
|
|
|
|
90/500
|
|
|
Mayor a 4.0
|
|
90
|
90/500
|
|
La dosis total de PAMISOL puede administrarse ya sea en una
única infusión o en infusiones múltiples en un periodo de 2 a 4 días
consecutivos. La dosis máxima por tratamiento es de 90 mg tanto para el ciclo
inicial como para las repetidas. Se observa en general una disminución
significativa en el calcio sérico de 24 a 48 horas después de la administración
de PAMISOL y la normalización se consigue en 3 a 7 días. Si no se alcanza la
normocalcemia dentro de este tiempo, puede darse una dosis adicional. La
duración de la respuesta puede variar de paciente a paciente y el tratamiento
puede repetirse siempre y cuando reaparezca la hipercalcemia. La experiencia
clínica a la fecha sugiere que PAMISOL puede volverse menos efectivo conforme
se incrementa el número de tratamientos.
Enfermedad
de Paget ósea: La dosis total recomendada de PAMISOL para una serie de
tratamientos es de 180 a 210 mg. Esta dosificación puede administrarse ya sea
en dosis de 6 unidades de 30 mg una vez a la semana (dosis total de 80 mg), o
en dosis de 3 unidades de 60 mg cada semana. Si se utilizan las unidades de 60
mg, se recomienda empezar el tratamiento con una dosis inicial de 30 mg (dosis
total de 210 mg).
Este
régimen, omitiendo la dosis inicial, puede repetirse después de 6 meses hasta
que se logre la remisión de la enfermedad y cuando ocurra una recaída.
Insuficiencia
renal: Los estudios farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste
de dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Sin embargo,
hasta contar con una mayor experiencia se recomienda una velocidad de infusión
de 20 mg/h en pacientes con insuficiencia renal.
Niños:
No hay experiencia clínica con PAMISOL en los niños.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a
las recomendadas deben vigilarse cuidadosamente.
En el
caso de una hipocalcemia clínicamente significativa con parestesia, tetania e
hipertensión, pueden revertirse con una infusión de gluconato de calcio.
PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula con 90
mg/10 ml de pamidronato disódico.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más
de 25°C. Protéjase los viales del calor. Una vez abierta, adminístrese de
inmediato y deséchese el sobrante.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de
los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento deberá ser
administrado únicamente por médicos especializados en oncología y con
experiencia en quimioterapia antineoplásica.
MAYNE PHARMA MÉXICO, S. A. de C. V.
Hecho en Australia por:
Mayne Pharma Pty.
Ltd
Distribuido por:
Industria Farmacéutica Andrómaco,
S.A. de C.V.
Reg. Núm. 045M2003, S. S. A. IV
JEAR-03361201624/RM 2003
