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Armistor^®               

Solución nasal

(Estradiol)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SOLUCIÓN contiene:

Hemihidrato de estradiol
equivalente a	2.074 mg de estradiol
Vehículo, c.b.p. 1.000 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Corrección del déficit de estrógenos y los síntomas producidos por la deficiencia de estrógenos, en particular los relacionados con la menopausia natural o artificial: trastornos vasomotores (sofocos y sudores nocturnos), trastornos urogenitales (atrofia vulvovaginal, dispareunia, incontinencia urinaria) y trastornos psíquicos (trastornos del humor, trastornos del sueño, astenia).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Cuando ARMISTOR® es administrado a razón de 300 µg, alcanza sus niveles séricos máximos de alrededor 1.000 pg/ml, 10 a 30 minutos después de la administración. El 17 ß-estradiol (E2) es rápidamente distribuido. El entorno a los valores cercanos a los iniciales se produce a las 12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta del estradiol cuando es administrado por la vía nasal es superior a la que se observa después de la administración oral. La exposición a la hormona, que se expresa como el área bajo la curva de la concentración plasmática de estradiol en el tiempo (AUC 24 horas) es proporcional a la dosis. Después de la administración nasal de 300 µg, el AUC 24 horas es similar a la obtenida utilizando las demás vías de administración (parche proporcionando 50 µg/d, comprimido de 2 mg), pero con un perfil cinético diferente (pulso). En los estudios clí­nicos no se observó ningún caso con ausencia de absorción. Las relaciones E 1 (estrona)/E 2 son de aproximadamente 1.

Farmacodinamia: Clasificación ATC: G03CA03 estrógenos (sistema genitourinario y hormonas sexuales) ARMISTOR® permite la administración del 17 ß-estradiol, el estrógeno que se produce naturalmente y que es secretado por los ovarios en una cantidad diaria fisiológica y que ingresa en el torrente sanguíneo sin sufrir modificaciones. ARMISTOR® constituye una pulsoterapia estrogénica en dosis que pueden ser fácilmente ajustadas, caso por caso, y que garantiza la constancia de las cantidades absorbidas. La exposición a la hormona que se induce es similar a la observada durante la fase folicular precoz e intermedia del ciclo menstrual. Después de una aplicación de ARMISTOR® a través de la vía nasal, el 17 ß-estradiol penetra rápidamente en las células y activa los receptores estrogénicos específicos en el núcleo celular. Una vez activados, los receptores se fijan a los sitios ADN específicos, induciendo una cascada de reacciones y la síntesis de proteínas durante varias horas (3 a 7 horas para el proceso más rápido, 12 a 24 horas para el proceso más lento). Durante el tratamiento, debido a su mecanismo de acción, valores mínimos de FSH son observados 6 a 8 horas después de la dosis y una disminución sigue aún presente justo antes de la siguiente dosis. Contrariamente a los estrógenos administrados por vía oral, ARMISTOR® evita el efecto de primer paso hepático e intestinal. En un estudio controlado de 6 meses de duración, ARMISTOR® ha demostrado que no estimula el metabolismo hepático. No induce un aumento de los triglicéridos ni interfiere con las proteínas de la coagulación (fibrinógeno de alto peso molecular, antitrombina III) y no tiene efecto sobre los niveles circulantes de angiotensinógeno. Por otra parte, se ha observado una disminución del colesterol total, de la lipoproteína (a), de la apo-lipoproteína B. Un retorno a los niveles premeno­páusicos de la resorción ósea fue demostrado durante el transcurso de un programa clínico, el cual incluyó 2 estudios controlados llevados adelante con 325 pacientes que recibieron ARMISTOR® durante 3 a 15 meses. Esto fue observado en menos de 3 meses para los indicadores de la resorción y más lentamente para los indicadores de formación ósea. Esto refleja la acción de ARMISTOR® sobre las alteraciones en el turnover óseo debidas al déficit de estrógenos, y que son responsables de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas.

Datos preclínicos sobre seguridad: Estudios de tolerancia local con animales han demostrado que la administración nasal de estradiol no afecta la mucosa nasal.

CONTRAINDICACIONES:

Este medicamento no debe prescribirse en casos de: Hipersensibilidad conocida a uno de los componentes. Trastornos tromboembólicos venosos progresivos. Trastornos tromboembólicos arteriales progresivos
(en particular, coronario o cerebral). Tumores malignos inducidos por los estrógenos (por ejemplo, cáncer de mama o endometrial). Sangrado genital sin diagnóstico. Insuficiencia hepática severa. A pesar de que con ARMISTOR® los factores de la coagulación no se ven alterados a corto plazo, no se aconseja en las siguientes situaciones (como medida de precaución y ante la ausencia de suficientes datos epidemiológicos): enfermedad cardiaca embolígena, antecedentes personales de tromboembolismo venoso reciente.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: El riesgo de un cáncer endometrial se ve aumentado cuando los estrógenos son administrados solos durante periodos prolongados. Por lo tanto, se re­comienda vehementemente la combinación de una progesterona durante por lo menos 12 días del ciclo. Los resul­tados de un meta-análisis de 51 estudios epide­miológicos mostraron un aumento entre leve y moderado en la probabilidad de diagnosticar un cáncer de mama en las mujeres que habitualmente o recientemente utilizan un tratamiento hormonal de sustitución (THS). Este riesgo aumentado puede ser debido a un diagnóstico más precoz, a los efectos del THS en sí o a la asociación de ambos factores. El riesgo se ve aumentado durante el transcurso del tratamiento y vuelve a la normal durante los 5 años posteriores a la finalización del tratamiento. Los cánceres de mama que se observan en estas mujeres tienen más probabilidad de ser circunscritos y, por lo tanto, de tener un mejor pronóstico que los observados en las mujeres que no utilizan un THS. Entre los 50 y los 70 años de edad, cerca de 45 mujeres de cada 1,000 que no utilizan un THS tendrán un cáncer de mama diagnosticado. Este procentaje aumenta con la edad. En las mujeres de esta gama de edades que utilizan un THS durante 5 a 15 años, la cantidad de casos adicionales de cáncer de mama que se diagnostica se sitúa entre 2 y 12 casos por cada 1,000. Los estudios de control de casos han mostrado que el tratamiento hormonal de sustitución se ve acompañado de un riesgo aumentado de trastornos tromboembólicos venosos, desde 1 caso por año en 10,000 mujeres de la población general a 2 a 3 casos por año en 10,000 pacientes con el THS.

Precauciones de empleo: Antes de iniciar o de cambiar un THS, se debe realizar un examen médico y ginecológico completos (incluyendo los antecedentes familiares), tomando en consideración las contraindicaciones y las precauciones para su utilización. Durante el tratamiento se deben realizar exámenes periódicos de seguimiento; su naturaleza y su frecuencia serán determinadas en función de las necesidades de la paciente. Las pruebas deben incluir los órganos de la pelvis, la citología cervical, la presión arterial, el peso corporal, los lípidos y la glucosa sanguínea. También se debe realizar un examen de las mamas y/o una mamografía según los antecedentes de cada paciente. El tratamiento hormonal de sustitución sólo debe ser iniciado después de que han sido evaluadas posibles enfermedades vasculares y/o metabólicas. La vigilancia regular será mantenida en las situaciones siguientes: ataque isquémico transitorio relacionado con una aterosclerosis. Hemorragia cerebral. Oclusión de la vena de la retina. Obesidad, debido al riesgo de trombosis venosa. Periodos de inmovilización prolongada en cama; o cirugía (se aconseja interrumpir el tratamiento un mes antes de una cirugía planificada). Diabetes mellitus complicada (en particular en caso de una microangiopatía). Hipertensión. Se ha señalado un riesgo aumentado de litiasis coledociana en las mujeres menopáusicas que reciben estrógenos. Los beneficios y los riesgos del tratamiento deben ser evaluados y vigilados cuidadosamente en las pacientes que presentan: endometriosis, hiperplasia endometrial, tumor benigno de mama, fibroma uterino, lupus eritematoso diseminado, prolactina inducida por un tumor hipofisiario. Porfiria, epistaxis recurrente. También se debe realizar una vigilancia meticulosa en las pacientes que presentan una colestasis recurrente o que han presentado prurito recurrente durante un embarazo, insuficiencia renal, epilepsia, asma, antecedentes familiares de cáncer de mama, insuficiencia hepática u otoesclerosis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Este medicamento no está indicado durante el embarazo. En clínica, los resultados de numerosos estudios epidemiológicos permiten descartar actualmente, al principio del embarazo, riesgos malfor­mativos de los estrógenos administrados solos o asociados. Por consiguiente, el descubrimiento de un embarazo expuesto, por inadvertencia, a los estrógenos (o a los estroprogestágenos) no justifica la interrupción de dicho embarazo.

Lactancia: Sin objeto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos más frecuentemente señalados son las reacciones en el lugar de la aplicación: estornudos y sensación de pinchazo. Estas reacciones, la mayoría de las veces son transitorias y leves. Raramente determinan la interrupción del tratamiento. La mayoría de los efectos adversos indeseables severos, (enumerados más adelante), han sido observados fundamentalmente, aunque de manera escasa, con la administración de estrógenos exógenos y a través de la vía oral. Sin embargo, como precaución, se debería aconsejar la interrupción del tratamiento si se presenta uno de los siguientes casos: trastornos cardiovasculares y tromboembólicos, ictericia colestásica, enfermedad benigna o maligna de la mama, tumor uterino.

Adenoma hepático: se puede presentar una hemorragia intraabdominal. Efectos indeseables menores, pero más frecuentes, que pueden tal vez determinar la interrupción del tratamiento, pero generalmente requieren un ajuste de la dosis en función de los signos de una posología excesiva o insuficiente.

Síntomas de déficit de estrógenos: Sofocos persistentes, cefaleas, migraña, sequedad de la vagina persistente, irritación de los ojos debido a los lentes de contacto.

Síntomas de estrógenos en exceso: Náuseas, vómitos, calambres abdominales, flatulencia, sensibilidad de las mamas, irritabilidad, edema, piernas pesadas en las piernas.

Otros efectos indeseables: Sangrado que requiere investigaciones por una enfermedad subyacente, en particular, del endometrio. Exacerbación de una epilepsia, cloasma o melasma que puede llegar a ser persistente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Asociaciones que requieren precauciones de uso: Inductores enzimáticos: anticonvulsivos (carbamazepina, fenobarbital, primadona), barbitúricos, griseofulvina, rifabutina; rifampicina: riesgo de disminución de la eficacia del estrógeno. Vigilancia clínica y posible ajuste de la posología estrogénica durante y después de un tratamiento con inductores.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Conforme a estudios realizados, no tiene efectos en los resultados de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Reproducción: Efectos principales: la fertilidad resulta inhibida en los machos por el bloqueo de la espermatogénesis. En las hembras, el estradiol acelera la migración de los ovocitos y reduce el número de implantes. En animales prepuberales puede inducirse una esterilidad permanente. El estradiol es un potente abortivo en todas las especies. En dosis no abortivas, las principales anoma­lías en el aparato reproductor se observan en la descendencia, junto con efectos teratógenos en otros sistemas orgánicos (fisura palatina). También se han observado diversos efectos pre y postnata­les: aborto diferido, disminución de la superviviencia de la descendencia, esterilidad en la descendencia. Se debe tener precaución en mujeres de alto riesgo.

Genotoxicidad: Se han realizado numerosos estudios con resultados difíciles de interpretar. El estradiol no induce mutación génica ni es un agente clastógeno directo, pero en dosis altas es aneuploidógeno in vitro como consecuencia de un efecto tóxico en el uso (unión a la tu­­bu­lina). Este efecto no parece trasladable in vivo, y según el Progra­ma Nacional de Toxicología el estradiol no es mutágeno.

Carcinogénesis: No cabe duda, por otro lado, de que el estradiol es cancerígeno en animales y en el ser humano mediante un mecanismo epigenético de dependencia hormonal. En los roedores, los tumores hipofisiarios y mamarios son los más frecuentes, seguidos del carcinoma de endometrio y los tumores de ovario. También se han observado adenomas hepáticos.

Es probable que el mecanismo epigenético de la carcinogénesis inducida por el estradiol sea complejo y multifac­torial. El potencial cancerígeno del estradiol obliga a ser precavido en mujeres de alto riesgo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Nasal.

La posología depende de cada paciente; habitualmente varía entre 1 a 4 pulverizaciones por día (150 a 600 µg). La dosis recomendada para el inicio del tratamiento es de 300 µg (2 pulverizaciones) por 24 horas como dosis única, es decir, 1 pulverización en cada orificio nasal por la mañana o por la noche.

Después de 2 a 3 ciclos, la posología puede ser ajustada en función de los síntomas clínicos; si persisten síntomas de déficit de estrógenos: trastornos vasomotores (sofocos, sudación nocturna), atrofia uroge­nital (sequedad de la vagina, dispareunia, atrofia vulvovaginal, incontinencia urinaria) o trastornos del sistema nervioso central (trastornos del sueño, fatiga, cefaleas, tendencia depresiva), la cantidad de pulverizaciones puede ser aumentada a 3 ó 4 por día, en dosis separadas, mañana y noche.

En caso de síntomas de hiperestrogenismo: sensibilidad mamaria, abdomen hinchado, ansiedad, nerviosismo o agresividad, la po­sología debe ser reducida a una pulverización por día.

ARMISTOR® puede ser administrado en tratamiento discontinuo o continuo:

Tratamiento discontinuo: ARMISTOR® es utilizado en forma cíclica durante un periodo de 21 a 28 días, seguido por un periodo sin tratamiento de 2 a 7 días.

Tratamiento continuo: ARMISTOR® es administrado diariamente sin interrupción del tratamiento. Un tratamiento continuo (no cíclico) puede estar indicado en las mujeres histerectomizadas y en los casos en que aparecen síntomas del déficit de estrógenos durante el periodo sin tratamiento.

En las mujeres no histerectomizadas se debe añadir al tratamiento con ARMISTOR® un tratamiento con progesterona y éste debe abarcar por lo menos 12 días del ciclo con el fin de evitar una hiperplasia endometrial inducida por los estrógenos. El tratamiento secuencial con progesterona debe ser administrado de la manera siguiente: ARMISTOR® es administrado en forma discontinua, una progesterona será añadida al estradiol durante por lo menos los últimos 12 días de tratamiento. Por lo tanto, ningún tratamiento hormonal será administrado durante el periodo del ciclo sin tratamiento. Si ARMISTOR® es administrado en forma continua, se aconseja tomar una progesterona durante por lo menos 12 días de cada mes. En ambos casos, se pueden producir metrorragias cuando la progesterona es interrumpida. En los casos de una nariz severamente tapada, ARMISTOR® puede ser administrado transitoriamente (máximo 2 días) a través de la vía mucosa oral mediante su administración a nivel del surco gingival. En dichas circunstancias, la posología habitual debe ser duplicada.

Instrucciones para el uso/manipulación:

La primera vez: antes de la primera utilización, se debe presionar la bomba pulverizadora del envase accionando firmemente la bomba 3 veces. Momentos de la administración: la aplicación puede ser realizada por la mañana o por la noche, preferentemente a la misma hora todos los días. No es necesario estar en ayunas. En envase debe ser mantenido verticalmente durante la administración. La cabeza ligeramente inclinada hacia delante y la boquilla introducida en cada orificio nasal cada vez. La presión es luego ejercida sobre la bomba. La paciente no debe inspirar durante la pulverización ni soplar la nariz inmediatamente después.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: DL50 ratas machos 1,499 mg/kg hembras; 2,108 mg/kg ratones machos, 1,778 mg/kg hembras. Con esta vía de administración es improbable una sobredosis aguda. Los efectos de una sobredosis suelen consistir en sensibilidad de las mamas, hinchazón abdominal o pélvica, flatulencia, irritabilidad, ansiedad o hemorragia intermenstrual, náuseas y agresividad. No es necesario ningún tratamiento, estos signos desaparecen al disminuir la dosis.

PRESENTACIONES: Un frasco con 4.2 ml, 60 dosis/
150 µg por dosis/bomba dosificadora, 3 frascos con 4.2 ml, 60 dosis/150 µg por dosis/bomba dosificadora cada uno.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.
No utilizar después de la fecha de caducidad
que figura en la caja.

LABORATORIOS SERVIER MÉXICO,
S. A. de C. V.

Hecho en Francia por:

Laboratorios Delmas

Para:

Les Laboratoires Servier

Distribuido en México por:

Beckman Laboratories de México
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 018M2002, S. S. A. I.V.

EEAR-03363100636/RM2003