Prinzide®*
Tabletas
(Lisinopril e hidroclorotiazida, MSD)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Química:
Lisinopril: El nombre químico del lisinopril es
dihidrato de (S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina. Su fórmula
empírica es C21H31N3O5•2H2O
y su fórmula estructural es la siguiente:
El lisinopril es un polvo cristalino blanco o casi blanco y
tiene un peso molecular de 441.53.
Es soluble en agua, escasamente soluble en metanol y
prácticamente insoluble en etanol.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es el
1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiacina-7-sulfonamida. Su
fórmula empírica es C7H8CIN3O4S2,
y su fórmula estructural es:
La hidroclorotiazida es un polvo
cristalino blanco o casi blanco, con peso molecular de 297.74, ligeramente
soluble en agua y libremente soluble en solución de hidróxido de sodio.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipertensión esencial, en los pacientes en los
que es apropiado el tratamiento combinado.
PRINZIDE®* (lisinopril e hidroclorotiazida, MSD)
es una combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina
(lisinopril) y un diurético (hidroclorotiazida).
PRINZIDE® es sumamente eficaz en el tratamiento de
la hipertensión y generalmente su efecto antihipertensivo se mantiene durante
24 horas. Un mayor porcentaje de pacientes hipertensos responde
satisfactoriamente a PRINZIDE®
que a uno u otro de sus componentes administrado solo.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
Lisinopril:
En los estudios clínicos, las concentraciones séricas de lisinopril
alcanzaron su valor máximo seis a ocho horas después de la administración por
vía oral y después de disminuir presentaron una fase terminal prolongada que no
contribuyó a la acumulación del medicamento. Dicha fase terminal representa
probablemente una saturación de la fijación a la ECA y no fue proporcional a la
dosis. Al parecer, el lisinopril no se une a ninguna otra proteína plasmática.
El
lisinopril no sufre ninguna transformación metabólica de importancia y es
excretado sin ningún cambio principalmente con la orina. Según los datos de
recuperación de lisinopril de la orina en los estudios clínicos, se absorbió
aproximadamente 25% de la dosis administrada. La absorción del lisinopril no
fue modificada por la presencia de alimentos en el conducto digestivo. Durante
la administración de dosis múltiples, el lisinopril tuvo una semivida efectiva
de acumulación de 12 horas.
Una dosis
única de 20 mg de lisinopril produjo concentraciones séricas mayores en
personas sanas de edad avanzada (65 años o más) que en adultos jóvenes sanos.
En otro estudio, se administraron dosis diarias únicas de 5 mg de lisinopril
durante siete días consecutivos a voluntarios sanos jóvenes y viejos, y a
pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. El séptimo
día, las concentraciones séricas máximas de lisinopril fueron mayores en las
personas sanas de edad avanzada que en las jóvenes, y aún mayores en los
pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. Estos
resultados concuerdan con el concepto de que los medicamentos de baja
liposolubilidad (como el lisinopril) tienen un menor volumen de distribución
en las personas de edad avanzada, que tienen disminuida la relación masa corporal
magra/grasa; además, la depuración renal de lisinopril estaba disminuida en las
personas de edad avanzada, particularmente en las que padecían insuficiencia
cardiaca congestiva.
En los
pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del lisinopril fue similar a
la de los pacientes con función renal normal mientras la filtración glomerular
fue mayor de 30 ml/min. Con filtraciones glomerulares de 30 ml/min o menos,
aumentaron las concentraciones máximas y mínimas de lisinopril, el tiempo
necesario para alcanzar la concentración máxima y, en algunos casos, el tiempo
para llegar al estado de equilibrio.
Los estudios realizados en ratas indican que el lisinopril
atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica y la administración de dosis
múltiples no causó acumulación del lisinopril en ningún tejido. Después de
administrar lisinopril marcado con C14 a ratas lactantes, su leche mostró
radiactividad. Por el mismo procedimiento se encontró radiactividad en las
placentas de ratas embarazadas, pero no en los fetos.
Interacciones farmacocinéticas
con otros medicamentos: No ocurrió ninguna interacción farmacocinética
de importancia clínica cuando se empleó lisinopril al mismo tiempo que
propranolol, digoxina o hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida:
Cuando se han medido las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida
durante
24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8
horas. La hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que se elimina
rápidamente por vía renal. En 24 horas se elimina sin cambio con la orina por
lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral. La hidroclorotiazida
atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica.
Lisinopril
+ hidroclorotiazida: La administración concomitante de dosis múltiples de
lisinopril y de hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la
biodisponibilidad de los dos medicamentos. La tableta combinada es bioequivalente
a la administración concomitante de los dos fármacos por separado.
Farmacodinamia:
Lisinopril:
En pacientes hipertensos, el lisinopril disminuye la presión arterial tanto
en decúbito como de pie, sin causar taquicardia compensadora. Generalmente no
se observaron síntomas de hipotensión postural, aunque serían de esperarse en
pacientes con disminución del volumen circulante y/o déficit de sodio (véase
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis,
teratogénesis y sobre la fertilidad).
En la
mayoría de los pacientes estudiados, el efecto antihipertensivo del lisinopril
se inició una a dos horas después de la administración de una dosis individual
por vía oral y se llegó a la disminución máxima de la presión en seis horas.
En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir
dos a cuatro semanas de tratamiento.
A las
dosis únicas diarias recomendadas, el efecto antihipertensivo se ha mantenido
hasta 24 horas.
El efecto
antihipertensivo del lisinopril se ha mantenido durante los tratamientos
prolongados. Al suspender bruscamente su administración, la presión arterial no
ha aumentado con rapidez ni ha sobrepasado significativamente sus valores
anteriores al tratamiento.
En los
estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la
disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la
resistencia arterial periférica, con poco o ningún cambio del gasto o de la
frecuencia cardiacos. En un estudio en pacientes hipertensos, tras la
administración de lisinopril aumentó el flujo sanguíneo renal y no varió el
índice de filtración glomerular.
Dentro de
las dosificaciones de 20 a 80 mg diarios, el lisinopril tuvo la misma eficacia
en pacientes hipertensos de edad avanzada (65 años o más) que en pacientes más
jóvenes. En los estudios clínicos, la edad de los pacientes no influyó en las
características de seguridad del lisinopril. El lisinopril fue bien tolerado y
controló eficazmente la presión arterial en pacientes con hipertensión
renovascular (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis,
mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Hidroclorotiazida:
Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas.
Generalmente, las tiazidas no afectan la presión arterial normal.
La
hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que afecta el
mecanismo de la reabsorción renal de electrólitos en el tubo distal. La
hidroclorotiazida aumenta la excreción de sodio y de cloruros en cantidades
aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de cierta
pérdida de potasio, magnesio y bicarbonato. Tras la administración por vía
oral, la diuresis se inicia en dos horas, es máxima a las cuatro horas
aproximadamente, y dura de seis a 12 horas.
Lisinopril + hidroclorotiazida: Al administrar al
mismo tiempo lisinopril y diuréticos tiazídicos, sus efectos antihipertensivos
fueron aditivos.
CONTRAINDICACIONES: Anuria.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o
antecedentes de edema angioneurótico relacionado con la administración de un
inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y en pacientes con
angioedema idiopático o hereditario.
Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Empleo durante el
embarazo: No se recomienda usar PRINZIDE®
durante el embarazo.
Si se detecta éste durante
el tratamiento, se debe suspender lo más pronto posible la administración de
PRINZIDE®, a menos que se
considere indispensable para salvar la vida de la madre.
Los inhibidores de la ECA
pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a
mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestres. El uso de
inhibidores de la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales
y neonatales como hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o
hipoplasia craneal.
Ha habido casos de
oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función
renal del feto y que puede ocasionar contracturas de las extremidades,
deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar. Estos efectos adversos
sobre el embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la exposición intrauterina
al inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.
No se recomienda el uso
rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto
a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia
y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.
Si se emplea PRINZIDE® durante el embarazo, se debe informar a
la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En los raros casos en que
se considere indispensable usarlo durante el embarazo, se deben realizar
exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones
intraamnióticas. Si se detecta oligohidramnios se debe suspender la
administración de PRINZIDE®, a
menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre.
Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el
oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido
daños irreversibles.
Se debe vigilar
estrechamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron PRINZIDE® durante el embarazo, para detectar
hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El lisinopril, que pasa a través de la
placenta, ha sido extraído de la sangre de recién nacidos por diálisis
peritoneal con algún beneficio clínico y teóricamente también se puede extraer
por exanguinotransfusión.
No hay experiencia
respecto a la extracción de la hidroclorotiazida (que también pasa a través de
la placenta) de la sangre del recién nacido.
Madres lactantes: No
se sabe si el lisinopril es secretado con la leche humana; las tiazidas sí
aparecen en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones graves a la
hidroclorotiazida en los lactantes, se debe decidir si la madre deja de
amamantar o deja de tomar PRINZIDE®,
teniendo en cuenta la importancia del medicamento para ella.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Efectos
colaterales: PRINZIDE® es
generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, los efectos colaterales
han sido casi siempre leves y pasajeros, y en la mayoría de los casos no han
hecho necesario interrumpir el tratamiento. Los efectos colaterales se han
limitado a los observados anteriormente con el lisinopril o la hidroclorotiazida.
El efecto colateral clínico más común fue mareo, que generalmente respondió a
la reducción de la dosificación y rara vez hizo necesario suspender el tratamiento.
Otros efectos colaterales menos frecuentes fueron cefalea,
tos seca, fatiga e hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática.
Aún menos frecuentes fueron diarrea, náusea, vómito,
pancreatitis, sequedad de boca, erupción cutánea, gota, palpitaciones,
molestias en el pecho, calambres y debilidad musculares, parestesias, astenia e
impotencia.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha habido
raros casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios,
la lengua, la glotis y/o la laringe (véase Precauciones en relación con efectos
de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir
alguno o todo de lo siguiente: fiebre, vasculitis, mialgia,
artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de
sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede haber
erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Potasio sérico: Generalmente, el efecto conservador
de potasio del lisinopril atenúa la pérdida de potasio causada por los
diuréticos tiazídicos. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores
de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar
considerablemente el potasio sérico, en particular en pacientes con deterioro
de la función renal. Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo PRINZIDE® y alguno de esos fármacos, se debe hacer
con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.
Litio: Los diuréticos o inhibidores de la ECA, disminuyen
la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste,
por lo que no se recomienda su administración concomitante.
Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las
instrucciones para su empleo.
Otros medicamentos: La
administración concomitante de indometacina puede disminuir la eficacia
antihipertensiva de la hidroclorotiazida y del lisinopril.
En algunos pacientes con función
renal comprometida que son tratados con agentes antiinflamatorios no
esteroides, la administración concomitante de inhibidores de la ECA puede
deteriorar aún más la función renal. Estos efectos usualmente son reversibles.
Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Pruebas de laboratorio: Rara
vez hubo alteraciones clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio.
Se han observado ocasionalmente hiperglucemia, hiperuricemia, hiperpotasemia
o hipopotasemia. En pacientes sin signos de deterioro renal preexistente se han
observado aumentos usualmente leves y pasajeros del nitrógeno ureico sanguíneo
y de la creatinina sérica. Si esos aumentos persisten, generalmente se corrigen
al suspender la administración de PRINZIDE®.
En
pacientes hipertensos tratados con PRINZIDE®
se han observado con frecuencia disminuciones leves de la hemoglobina y del
hematócrito, que rara vez fueron de importancia clínica si no existía alguna
otra causa de anemia. En raros casos han aumentado las enzimas hepáticas y/o la
bilirrubina sérica, pero no se ha encontrado una relación causal con PRINZIDE®.
Véanse en la Información
complementaria otros efectos colaterales observados con los componentes
individuales por separado.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Hipotensión arterial y desequilibrio hídrico o
electrolítico: Como sucede con todos los tratamientos antihipertensivos,
algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. La hipotensión
ocurrió rara vez en pacientes con hipertensión no complicada, pero es más
probable si existe desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del
volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o
hipopotasemia, que pueden ocurrir por tratamiento diurético previo, restricción
de la ingestión de sal, diálisis o diarrea, o vómito intercurrentes. En esos
casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos
a intervalos adecuados.
Se debe prestar particular atención al tratar a pacientes
con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una
disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto del
miocardio o un accidente cerebrovascular.
Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en
decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica
por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una
contraindicación para continuar el tratamiento con PRINZIDE®.
Después de restablecer el volumen circulante efectivo y la
presión arterial, se puede reanudar el tratamiento con una dosificación menor o
con dosis adecuadas de uno solo de los componentes.
Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica: Como
ocurre con todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben
administrarse con precaución a pacientes con obstrucción en el tracto de salida
del ventrículo izquierdo.
Deterioro de la función
renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con
deterioro renal y son ineficaces cuando la depuración de la creatinina es de 30
ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).
No se debe administrar
PRINZIDE® a pacientes con
deterioro de la función renal (con depuración de la creatinina menor de 80
ml/min) hasta que el ajuste de las dosificaciones de sus componentes
individuales haya mostrado que las dosis necesarias son precisamente las que
existen en la tableta combinada.
Algunos pacientes
hipertensos sin indicios de enfermedad renal preexistente han presentado
aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sanguínea y de la
creatinina sérica cuando se les ha administrado lisinopril al mismo tiempo que
un diurético. Si así ocurre durante el tratamiento con PRINZIDE®, se debe suspender la administración de
esta combinación. Quizá se pueda reanudar el tratamiento con una dosificación
menor o con dosis adecuadas de solo uno de los componentes.
En algunos pacientes con
estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un
riñón único se han observado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina
sérica al administrarles inhibidores de la ECA, que usualmente han cesado al
suspender ese tratamiento.
Enfermedad hepática: Las
tiazidas se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de la función
hepática o enfermedad hepática progresiva, pues alteraciones pequeñas del
equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático.
Cirugía/anestesia: En
los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia
con agentes que provocan hipotensión, el lisinopril puede bloquear la formación
de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina.
En esos casos, si se
considera que la hipotensión es producida por este mecanismo, se puede corregir
aumentando el volumen plasmático.
Efectos metabólicos y
endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa,
por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes
antidiabéticos, incluyendo la insulina.
Las tiazidas pueden
disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y
leves del calcio sérico. Una hipercalcemia intensa puede ser indicio de un
hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas
antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.
El tratamiento con
tiazidas puede asociarse con aumentos de las concentraciones de colesterol y de
triglicéridos.
En ciertos pacientes, el
tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo,
el lisinopril puede aumentar la excreción urinaria de ácido úrico y atenuar
así el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico: En raros
casos ha aparecido edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los
labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en pacientes tratados con
inhibidores de la ECA, incluyendo el lisinopril. Esto puede ocurrir en
cualquier momento durante el tratamiento.
En esos casos, se debe suspender de inmediato la
administración de lisinopril y vigilar adecuadamente al paciente hasta
asegurarse de que los síntomas han cedido por completo. Cuando el edema se ha
limitado a la cara y los labios, generalmente ha cedido sin ningún tratamiento,
aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los síntomas.
El edema angioneurótico de la laringe puede ser mortal. Si
el edema afecta la lengua, la glotis o la laringe, puede llegar a provocar
obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el
tratamiento apropiado, como solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3 a 0.5 ml)
por vía subcutánea y/o medidas que aseguren la entrada de aire.
Los pacientes de raza negra, comparado con los de raza no
negra, han reportado una mayor incidencia de angioedema. Los pacientes con
antecedentes de edema angioneurótico por otras causas pueden hallarse en mayor
riesgo de presentarlo al ser tratados con un inhibidor de la ECA (véase
Contraindicaciones).
En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir
reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma
bronquial. Se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso
diseminado durante el uso de tiazidas.
Reacciones anafilactoides durante la desensibilización
a himenópteros: En raros casos, pacientes que han recibido inhibidores de
la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido
reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Esas reacciones se
evitaron suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA
antes de cada dosis de desensibilización.
Pacientes en hemodiálisis: PRINZIDE® no está indicado en pacientes que
requieren diálisis por insuficiencia renal (véase Dosis y vía de
administración). Han ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados
con membrana de alto flujo (por ejemplo, AN 69®)
y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA.
En esos pacientes se debe
considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de
agente antihipertensivo.
Tos: Durante el empleo de
inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos, que
característicamente es seca, persistente y cesa al suspender el tratamiento. Se
debe considerar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.
Empleo en niños: No se han
determinado la seguridad ni la eficacia de este producto en niños.
Pacientes de edad avanzada: A
dosis diarias de 20 a 80 mg, el lisinopril tuvo la misma eficacia en pacientes
hipertensos de edad avanzada (65 años o más) que en otros más jóvenes.
En los pacientes
hipertensos de edad avanzada, la monoterapia con lisinopril fue tan eficaz para
disminuir la presión diastólica como la monoterapia con hidroclorotiazida o con
atenolol. En los estudios clínicos, la edad no influyó en la tolerabilidad del
lisinopril.
En los
estudios clínicos, la eficacia y la tolerabilidad de la administración
concomitante de lisinopril e hidroclorotiazida fueron similares en pacientes
hipertensos de edad avanzada y en otros más jóvenes.
Toxicidad en animales:
Carcinogénesis, mutagénesis,
efecto sobre la fertilidad: No se apreció ningún efecto tumorigénico cuando
se administró lisinopril a ratas machos y hembras durante 105 semanas a
dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (unas 110 veces mayor que la máxima
recomendada en seres humanos) y a ratones machos y hembras durante 92 semanas a
dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día (unas 170 veces mayor que la máxima
recomendada en seres humanos).
El lisinopril no fue mutagénico en
la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabólica.
También resultó negativo en una prueba progresiva de mutación en células
pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución alcalina in vitro con
hepatocitos de rata, el lisinopril no provocó roturas de la cadena sencilla de
ADN. Tampoco aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en
células de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula
ósea de ratón.
El
lisinopril no tuvo ningún efecto adverso sobre la conducta reproductora de
ratas machos y hembras que recibieron hasta 300 mg/kg/día.
Teratogenicidad:
El lisinopril no fue teratógeno en ratones hembras que recibieron hasta
1,000 mg/kg/día (1,250 veces más que la dosificación máxima recomendada en
seres humanos) del día 6 al día 15 de la
gestación. Sí provocó un aumento de las reabsorciones fetales a dosis de 100
mg/kg o mayores, pero a las dosis de 1,000 mg/kg la administración
suplementaria de solución salina (solución salina isotónica en vez de agua sola
para beber) evitó ese efecto. No hubo ningún signo de toxicidad fetal ni de
teratogenicidad en las ratas que recibieron hasta 300 mg/kg/día (375 veces la
dosificación máxima recomendada en seres humanos) del día 6 al día 17 de la
gestación.
Cuando
se administró lisinopril a las ratas desde el día 15 de la gestación hasta el
día 21 después del parto, aumentó la mortalidad de las crías de dos a siete
días de edad y disminuyó su promedio de peso corporal a los 21 días de edad. El
aumento de la mortalidad y la disminución del peso de las crías no ocurrieron
cuando las madres recibieron solución salina suplementaria. A dosis de hasta 1
mg/kg/día, el lisinopril administrado durante el periodo organogénico a conejas
embarazadas que recibieron solución salina suplementaria no fue teratógeno. La
administración de solución salina tuvo por objeto eliminar los efectos tóxicos
maternos para poder valorar el potencial teratógeno a la mayor dosificación
posible.
Se ha
comprobado que el conejo es extremadamente sensible a los inhibidores de la ECA
(captopril y enalapril), de modo que los efectos tóxicos de éstos en las
hembras embarazadas y sus fetos aparecen aún con dosificaciones menores que las
recomendadas en seres humanos.
La
toxicidad fetal del lisinopril en el conejo se manifestó por un aumento de las
reabsorciones fetales con la dosificación de 1 mg/kg/día por vía oral y de las
dosificaciones incompletas con la dosificación más baja ensayada (0.1
mg/kg/día).
La
administración de una sola dosis de 15 mg/kg de lisinopril por vía intravenosa
a conejas embarazadas en los días 16, 21 ó 26 del embarazo causó la muerte de
88 a 100% de los fetos.
Hidroclorotiazida:
Toxicidad
general: En estudios de toxicidad aguda y crónica se encontró que la
hidroclorotiazida tiene una toxicidad relativamente baja. La DL50 aguda en
ratones fue mayor de 10 g/kg. Los perros toleraron por lo menos 2 g/kg por vía
oral sin mostrar signos de toxicidad. Se administró hidroclorotiazida a ratas
en dos embarazos sucesivos, a ratones hembras de dos generaciones y a conejas
en una prueba establecida sobre el embarazo. En ninguno de estos estudios hubo
indicios de efectos teratógenos de la hidroclorotiazida. Las crías estudiadas
hasta el destete o la madurez no mostraron ningún efecto relacionado con el
tratamiento.
Carcinogénesis
y mutagénesis: Estudios de dos años con ratones y ratas no revelaron
evidencia de potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida administrada con
los alimentos en ratones hembra (dosis de hasta 600 mg/kg/día) o en ratas de
ambos sexos (dosis de hasta 100 mg/kg/día). Estos estudios, sin embargo,
revelaron evidencia inequívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho.
La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames
de Salmonella thyphimurium en las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA
1537, TA 1538 ni en la prueba de aberración cromosómica de ovarios de hámster
chino (OHC) ni en las pruebas in vivo utilizando cromosomas de células
germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y en el rasgo
genético del cromosoma sexual letal recesivo de la Drosophila.
Se obtuvieron resultados positivos en las pruebas in
vitro de OHC hermanas de intercambio cromátide (clastogenicidad) y en las
pruebas de linfomas de ratón (mutagenicidad) utilizando concentraciones de
hidroclorotiazida de 43 a 1300 µg/ml y en las pruebas de nódulos de Aspergillus
sin disyunción en concentraciones inespecíficas. La hidroclorotiazida no tuvo
efectos adversos en la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios
en los que dichos animales fueron expuestos, con los alimentos, a dosis de
hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante la
gestación.
Actualmente se está estudiando la hidroclorotiazida en el
Programa de Pruebas de Carcinogénesis de Estados Unidos. La hidroclorotiazida
no fue mutagénica in vitro en la prueba de mutación microbiana de Ames a
una concentración máxima de 5 mg por placa, usando las cepas TA98 y TA100. Las
muestras de orina de pacientes tratados con hidroclorotiazida tampoco
tuvieron actividad mutagénica en la prueba de Ames. Se determinó la capacidad
de varios medicamentos para provocar falta de disyunción y entrecruzamiento
cromosómico en Aspergillus nidulans. Muchos de esos medicamentos,
entre ellos la hidroclorotiazida, provocaron falta de disyunción.
Estudios teratológicos: Los estudios de reproducción
realizados en conejos, ratones y ratas a dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día
(50 veces mayor que la máxima empleada en seres humanos) no revelaron ningún
indicio de anormalidades externas de los fetos causadas por la hidroclorotiazida.
En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de
4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (aproximadamente una a dos veces la
dosificación máxima recomendada en seres humanos) no alteró la fertilidad ni
provocó anormalidades en las crías.
Lisinopril + hidroclorotiazida: La combinación de
lisinopril e hidroclorotiazida no fue mutagénica en una prueba de mutación
microbiana con Salmonella typhimurium (prueba de Ames) o con Escherichia
coli, con o sin activación metabólica ni en una prueba progresiva de
mutación en células pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución
alcalina in vitro con hepatocitos de rata, la combinación de lisinopril
e hidroclorotiazida no provocó roturas de la cadena sencilla de ADN. Tampoco
aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células
de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de
ratón.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: PRINZIDE®
se presenta en tabletas para administración por vía oral, en tres potencias:
PRINZIDE® 20/12.5 contiene 20
mg de lisinopril y 12.5 mg de hidroclorotiazida por tableta.
Hipertensión esencial: La
dosificación usual es de una tableta, una vez al día. Si es necesario se puede
aumentar a dos tabletas en una sola toma al día.
Dosificación en la
insuficiencia renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para
pacientes con deterioro renal y son ineficaces cuando la depuración de la
creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal
moderada o intensa).
No se
debe usar PRINZIDE® como
tratamiento inicial en ningún paciente con insuficiencia renal.
Se puede
usar PRINZIDE® en pacientes con
depuración de la creatinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, pero sólo después
de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado.
Cuando
se usa lisinopril solo, la dosis inicial recomendada en la insuficiencia renal
leve es de 5 a 10 mg.
Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer
síntomas de hipotensión tras la primera dosis de PRINZIDE®, sobre todo en pacientes con disminución
del volumen circulante o déficit de sodio como resultado de un tratamiento
previo con diuréticos. Se debe suspender la administración del diurético dos o
tres días antes de empezar el tratamiento con PRINZIDE®. Si esto no es posible, el tratamiento
se debe iniciar con lisinopril solo a dosis de 5 mg diarios.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe información
específica acerca del tratamiento de la sobredosificación de PRINZIDE®. El tratamiento es sintomático y de
sostén. Se debe suspender la administración de PRINZIDE® y observar cuidadosamente al paciente.
Se sugiere provocar el vómito y/o hacer lavado gástrico si la ingestión ha sido
reciente y corregir por los procedimientos usuales la deshidratación, el
desequilibrio electrolítico y la hipotensión.
Lisinopril: La manifestación más probable de la sobredosificación
de lisinopril es la hipotensión arterial, cuyo tratamiento usual es la
administración intravenosa de solución salina isotónica, si está disponible, la
angiotensina II puede ser benéfica.
Se puede extraer el lisinopril de la sangre mediante hemodiálisis
(véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis,
teratogénesis y sobre la fertilidad, pacientes en hemodiálisis).
Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes
de la sobredosificación de hidroclorotiazida son los causados por la pérdida de
electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la
deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente ha tomado
digital, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.
PRESENTACIONES: Caja
con 16 y 30 tabletas de 20/12.5 mg.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:
PRECAUCIONES ADICIONALES:
Reacciones anafilactoides durante la LDL-aféresis: En
raros casos, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la
extracción de lipoproteínas de baja densidad de su plasma (LDL-aféresis) con
sulfato de dextrán han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en
peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la
administración del inhibidor de la ECA antes de cada LDL-aféresis.
Información
adicional sobre el empleo durante el embarazo: El uso de inhibidores de la
ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede causar lesiones y
muerte al feto (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
También se han observado prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino
y persistencia del conducto arterioso, pero no es claro si estas
anormalidades fueron debidas a la exposición al inhibidor de la ECA.
Si se
administran inhibidores de la ECA durante el embarazo y se observa
oligohidramnios, puede ser apropiado efectuar una prueba de estrés fetal por
contracciones, una prueba sin estrés o un perfil biofísico, según el número de
semanas del embarazo. Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos que
han estado expuestos in utero a inhibidores de la ECA, para detectar
hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. Si hay oliguria, se deben aplicar
medidas para sostener la presión arterial y la perfusión renal.
INTERACCIONES POTENCIALES CON OTROS MEDICAMENTOS:
Otros
agentes antihipertensivos: Pueden tener efectos aditivos.
Los
siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos cuando
se emplean al mismo tiempo que éstos:
Alcohol,
barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.
Medicamentos
antidiabéticos (agentes orales o insulina): Puede ser necesario ajustar la
dosificación del antidiabético.
Colestiramina y resinas de colestipol: La absorción
de hidroclorotiazida se compromete en presencia de resinas de intercambio
aniónico. Dosis únicas de colestiramina o de resinas de colestipol se unen a
la hidroclorotiazida y reducen su absorción del tracto gastrointestinal hasta
en 85 y 43%.
Corticosteroides, ACTH: Puede aumentar el déficit de
electrólitos, en particular la hipopotasemia.
Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina): Puede
disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente para
impedir su uso.
Antiinflamatorios no esteroides: En algunos
pacientes, la coadministración de un agente antiinflamatorio no esteroide puede
disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los
diuréticos.
Efectos colaterales potenciales: Otros efectos
colaterales que se han observado con los componentes individuales y pueden ser
efectos colaterales potenciales de PRINZIDE®
son los siguientes:
Hidroclorotiazida: Anorexia, irritación gástrica,
estreñimiento, ictericia (colestásica intrahepática), sialadenitis, vértigo,
xantopsia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica,
anemia hemolítica, púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angitis necrosante
(vasculitis, vasculitis cutánea), fiebre, trastornos respiratorios (incluyendo
neumonía y edema pulmonar), reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica
tóxica, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico
incluyendo hiponatremia, espasmos musculares, inquietud, visión borrosa
transitoria, insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.
Lisinopril: Infarto del miocardio o accidente
cerebrovascular posiblemente secundarios a hipotensión excesiva en pacientes
de alto riesgo (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis,
mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), taquicardia, dolor
abdominal, hepatitis hepatocelular o colestásica, ictericia, alteraciones del
estado de ánimo, confusión mental, broncospasmo, urticaria, prurito,
diaforesis, alopecia, uremia, oliguria/anuria, disfunción renal, insuficiencia
renal aguda, trombocitopenia, leucopenia, hiponatremia, depresión de la médula
ósea manifestada como anemia y/o trombocitopenia y/o leucopenia.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA: PRINZIDE®
tiene acción antihipertensiva y diurética. El lisinopril y la hidroclorotiazida
han sido empleados tanto solos como asociados en el tratamiento de la
hipertensión. Sus efectos antihipertensivos son aproximadamente aditivos. Se ha
comprobado que el lisinopril de PRINZIDE®
atenúa la pérdida de potasio asociada con la hidroclorotiazida.
El lisinopril y la hidroclorotiazida tienen horarios de
administración similares, por lo que PRINZIDE®
proporciona una formulación conveniente para la administración concomitante de
ambos medicamentos.
Mecanismo de acción:
Lisinopril: La enzima convertidora de la angiotensina
(ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina
I en la sustancia presora angiotensina II. Una vez absorbido, el lisinopril
inhibe la ECA. Esta inhibición da por resultado una disminución de la angiotensina
II en el plasma, lo cual ocasiona un aumento de la actividad de la renina
plasmática (al suprimir el mecanismo de retroacción negativa para la liberación
de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona. La ECA es idéntica
a la cininasa II, por lo que el lisinopril también puede bloquear la
degradación de la bradicinina, un potente péptido vasodepresor.
Sin embargo, aún no se ha determinado
la participación de esa acción en los efectos terapéuticos del lisinopril.
Aunque se cree que el mecanismo por el que éste disminuye la presión arterial
es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
que tiene un papel fundamental en la regulación de la presión, el lisinopril
tiene acción antihipertensiva aun en los casos de hipertensión con renina
baja.
Esto concuerda con la escasa correlación que generalmente se
observa entre la actividad de la renina plasmática y la respuesta antihipertensiva.
Lisinopril + hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida
es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina
plasmática. Aunque el lisinopril sólo tiene efecto antihipertensivo, incluso en
pacientes hipertensos con renina baja, la administración concomitante de
hidroclorotiazida a esos pacientes disminuye aún más la presión arterial.
FARMACOLOGÍA ANIMAL:
Lisinopril:
Inhibición de la ECA y
actividad antihipertensiva: La ECA del plasma de cerdo fue inhibida por
el lisinopril a una Cl50 de 1.2
x 10-9M. En ratas anestesiadas, la administración intravenosa de lisinopril
redujo un 50% la respuesta presora a la angiotensina I intravenosa, con una DL50 de 1.7 a 3.1 (promedio, 2.3) mcg/kg.
En perros anestesiados, la
DL50 correspondiente fue de 5.6 a 7.6 (promedio, 6.5) mcg/kg. En las ratas, las
dosis orales de lisinopril de 0.3 a 3.0 mg/kg tuvieron una pronunciada
actividad inhibidora de la ECA. La DL50 oral fue de 0.13 a 0.27 (promedio,
0.19) mg/kg. El efecto se inició en los 20 minutos siguientes a la
administración, y duró dos a cuatro horas según la dosis empleada.
En perros conscientes, el
lisinopril administrado por vía oral también fue muy eficaz para inhibir la
ECA. A la dosis de 0.05 mg/kg, inhibió la respuesta presora a la angiotensina I
hasta un 31% a las cuatro horas. Dosis orales mayores (0.1 y 0.3 mg/kg)
inhibieron aún más la ECA, durante seis horas por lo menos.
El grado de inhibición de
la ECA, determinado por la disminución de las respuestas presoras, guardó
relación con las concentraciones del medicamento. Al parecer, el perro absorbe
el lisinopril en mayor proporción que la rata. En ratas bajo dieta con
deficiencia relativa de sal, las dosis orales únicas de 1 ó 3 mg/kg de
lisinopril redujeron la presión sistólica durante 48 a 72 horas. Las dosis
menores que ésas también fueron eficaces cuando se administraron diariamente
durante tres días. Las propiedades antihipertensivas del lisinopril han sido
evaluadas extensamente en ratas con hipertensión espontánea. Se estudió el
efecto de la administración oral de 1.25 mg/kg diarios de lisinopril solo o
asociado con 50 mg/kg diarios de hidroclorotiazida, durante tres días.
Se registraron reducciones
leves de la presión arterial media en cada uno de los tres días de tratamiento
y el tercer día la presión llegó a valores normales (113-116 mm Hg) cuatro a
ocho horas después de la administración de los dos medicamentos asociados.
Midiendo la presión sistólica por el método del manguito en la cola de la rata,
se comprobó que el tratamiento concomitante normalizó la presión en el
transcurso de varios días.
En perros con hipertensión
renal crónica, los mejores resultados también se obtuvieron cuando se
administró el lisinopril asociado con hidroclorotiazida.
Otros estudios
farmacológicos: El lisinopril no tuvo ningún efecto en un conjunto de
pruebas destinadas a descubrir diversas acciones sobre el sistema nervioso
central y la conducta en ratones y monos.
En perros anestesiados, el
lisinopril no afectó la actividad de los receptores adrenérgicos, de los
bloqueadores ganglionares ni de los anticolinérgicos. En un modelo experimental
de disfunción aguda del ventrículo izquierdo, el lisinopril disminuyó la
presión arterial por reducción de la resistencia periférica total, lo cual
concuerda con su acción inhibidora de la formación de angiotensina II.
En ratas conscientes,
dosis muy altas de lisinopril no tuvieron ningún efecto agudo sobre la
excreción de electrólitos. Los perros tendieron a excretar más sodio y cloruros
en el transcurso de 24 horas, pero hubo muy poco efecto sobre la excreción
urinaria de potasio.
TOXICIDAD EN ANIMALES:
Lisinopril:
Toxicidad general: La
seguridad del lisinopril ha sido ampliamente investigada en animales de
laboratorio.
La DL50 por vía oral en
ratones y ratas fue mayor de
20 g/kg.
En la rata y el perro, la
toxicidad del lisinopril parece estar relacionada principalmente con una
exageración de sus efectos farmacológicos. Hubo una amplia diferencia entre las
dosis terapéuticas en el hombre y las dosis tóxicas en los animales. En el
perro, que es una especie muy sensible, la dosificación no tóxica (5 mg/kg/día)
fue más de seis veces mayor que una dosificación recomendada en seres humanos
(40 mg diarios). En el hombre, con una dosificación de 40 mg diarios, la
concentración plasmática máxima de lisinopril fue de 468 ng/ml, mucho menor que
la concentración de 11,370 ng/ml producida por una dosis nefrotóxica en perros.
Los
principales signos de toxicidad en los perros estuvieron relacionados con
cambios de la función renal (aumento de las concentraciones séricas de
nitrógeno ureico y de creatinina), asociados en algunos casos a degeneración
tubular. En las ratas no se observó esta última alteración, pero sí hubo
aumentos del nitrógeno ureico en el suero. Los trastornos de la función renal
representan probablemente una hiperazoemia prerrenal inducida por la actividad
farmacológica del lisinopril.
La
administración complementaria de solución salina aminoró o evitó la toxicidad
del lisinopril en ratas y en perros, lo cual también sugiere que la toxicidad
está basada en su mecanismo de acción.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
en lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Las mujeres que tomen este medicamento durante
el segundo y tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de causar daño
importante al feto, que incluye
falla del riñón y deformidad de cara o cráneo.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
®*Marca
registrada por Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
IPC-PNZ-T-1197
Reg. Núm. 192M90, S. S. A.
AEAR-51/95
