Prinivil®†
Tabletas
(Lisinopril, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Química: El nombre químico de PRINIVIL® es dihidrato de
(S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina. Su fórmula empírica es
C21H31N3O5•2H2O,
y su fórmula estructural es la siguiente:
El lisinopril es un polvo cristalino blanco o casi blanco y
tiene un peso molecular de 441.53. Es soluble en agua, escasamente soluble en
metanol y prácticamente insoluble en etanol.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PRINIVIL® está indicado en el tratamiento de la
hipertensión esencial y de la hipertensión renovascular. Se puede usar solo
o asociado a otras clases de agentes antihipertensivos.
PRINIVIL®
está indicado en el manejo de la insuficiencia cardiaca como tratamiento
adjunto con diuréticos y, cuando sea apropiado, con digitálicos.
PRINIVIL®
está indicado para tratar a pacientes hemodinámicamente estables dentro de
las 24 horas siguientes a un infarto agudo del miocardio, para prevenir el
desarrollo subsecuente de disfunción ventricular izquierda o de insuficiencia
cardiaca y para aumentar la supervivencia. Esos pacientes deben recibir, según
sea apropiado, los tratamientos estándares recomendados, como trombolíticos,
ácido acetilsalicílico y bloqueadores beta.
PRINIVIL®
(lisinopril, MSD), un derivado peptídico sintético, es un inhibidor de la
enzima convertidora de la angiotensina (ECA) de acción prolongada, activo por
vía oral. Al inhibir la ECA, PRINIVIL®
disminuye la angiotensina II en el plasma y la secreción de aldosterona; como
consecuencia, reduce la presión arterial en los pacientes hipertensos y mejora
los síntomas y signos de la insuficiencia cardiaca congestiva.
PRINIVIL® no se une a las proteínas plasmáticas
distintas de la ECA, no sufre ninguna transformación metabólica en el
organismo y es excretado totalmente sin ningún cambio con la orina.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética:
En los estudios clínicos, las concentraciones séricas de lisinopril
alcanzaron su valor máximo seis a ocho horas después de la administración por
vía oral, y después de disminuir presentaron una fase terminal prolongada que
no contribuyó a la acumulación del medicamento. Dicha fase terminal representa
probablemente una saturación de la fijación a la ECA, y no fue proporcional a
la dosis. Al parecer, el lisinopril no se une a ninguna otra proteína
plasmática.
El
lisinopril no sufre transformaciones metabólicas, y es excretado totalmente sin
ningún cambio con la orina. Según los datos de recuperación de lisinopril de la
orina en los estudios clínicos, se absorbió aproximadamente 25% de la dosis
administrada.
La
absorción del lisinopril no fue modificada por la presencia de alimentos en el
conducto digestivo. Durante la administración de dosis múltiples, el lisinopril
tuvo una semivida efectiva de acumulación de 12 horas.
Una
dosis única de 20 mg de lisinopril produjo concentraciones séricas mayores en
personas sanas de edad avanzada (65 años o más) que en adultos jóvenes sanos.
En otro estudio, se administraron dosis diarias únicas de 5 mg de lisinopril
durante siete días consecutivos a voluntarios sanos jóvenes y viejos, y a
pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva. El séptimo
día, las concentraciones séricas máximas de lisinopril fueron mayores en las
personas sanas de edad avanzada que en las jóvenes, y aún mayores en los
pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardiaca congestiva.
Estos
resultados concuerdan con el concepto de que los medicamentos de baja
liposolubilidad (como el lisinopril) tienen un menor volumen de distribución
en las personas de edad avanzada, que tienen disminuida la relación masa
corporal magra/grasa; además, la depuración renal de lisinopril estaba
disminuida en las personas de edad avanzada, particularmente en las que
padecían insuficiencia cardiaca congestiva.
En los
pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del lisinopril fue similar a
la de los pacientes con función renal normal, mientras la filtración glomerular
fue mayor de 30 ml/min. Con filtraciones glomerulares de 30 ml/min o menos,
aumentaron las concentraciones máximas y mínimas de lisonopril, el tiempo
necesario para alcanzar la concentración máxima y, en algunos casos, el
tiempo para llegar al estado de equilibrio (véase Dosis y vía de administración).
Los
estudios realizados en ratas indican que el lisinopril atraviesa escasamente
la barrera hematoencefálica, y la administración de dosis múltiples no causó
acumulación del lisinopril en ningún tejido. Después de administrar lisinopril
marcado con C14 a ratas
lactantes, su leche mostró radiactividad. Por el mismo procedimiento se
encontró radiactividad en las placentas de ratas embarazadas, pero no en los fetos.
Interacciones
farmacocinéticas con otros medicamentos: No ocurrió ninguna interacción
farmacocinética de importancia clínica cuando se empleó lisinopril al
mismo tiempo que propranolol, digoxina o hidroclorotiacida.
Farmacodinamia:
En pacientes hipertensos, el lisinopril disminuyó la presión arterial tanto
en decúbito como de pie, sin causar taquicardia compensadora. Generalmente no
se observaron síntomas de hipotensión postural, aunque serían de esperarse en
pacientes con disminución del volumen circulante y/o déficit de sal (véase
Precauciones generales).
En la mayoría de los pacientes estudiados, el efecto
antihipertensivo del lisinopril se inició una a dos horas después de la
administración de una dosis individual por vía oral, y se llegó a la
disminución máxima de la presión en seis horas. En algunos pacientes la
reducción óptima de la presión arterial puede requerir dos a cuatro semanas de
tratamiento.
A las dosis únicas diarias recomendadas, el efecto antihipertensivo
se ha mantenido hasta 24 horas. El efecto antihipertensivo del lisinopril se ha
mantenido durante los tratamientos prolongados.
Al suspender bruscamente su administración, la presión
arterial no ha aumentado con rapidez ni ha sobrepasado significativamente sus
valores anteriores al tratamiento.
En los estudios hemodinámicos realizados en pacientes con
hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una
reducción de la resistencia arterial periférica, con poco o ningún cambio del
gasto o de la frecuencia cardiacos.
En un estudio en pacientes hipertensos, tras la
administración de lisinopril aumentó el flujo sanguíneo renal y no varió el
índice de filtración glomerular.
Dentro de las dosificaciones usuales de 20 a 80 mg diarios,
el lisinopril tuvo la misma eficacia en pacientes hipertensos de edad avanzada
(65 años o más) que en pacientes más jóvenes. En los estudios clínicos, la edad
de los pacientes no influyó en las características de seguridad del lisinopril.
El lisinopril fue bien tolerado y controló eficazmente la
presión arterial en pacientes con hipertensión renovascular (véase
Precauciones generales).
En pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva bajo tratamiento con digital y diuréticos, la
administración de lisinopril se asoció con disminuciones de la resistencia
periférica y de la presión arterial. Aumentaron la fracción de eyección y el
gasto cardiaco sin aumento concomitante de la frecuencia cardiaca, disminuyó la
presión capilar pulmonar en cuña, y mejoraron la tolerancia al esfuerzo y la
intensidad de la insuficiencia cardiaca valorada según los criterios de la New
York Heart Association. Todos esos efectos se mantuvieron durante el
tratamiento prolongado.
A dosificaciones diarias de 5 a 20 mg, el lisinopril fue
igualmente eficaz y bien tolerado en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva de edad avanzada y en otros más jóvenes.
CONTRAINDICACIONES: PRINIVIL® está contraindicado en pacientes
hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto o que hayan presentado
edema angioneurótico en tratamientos previos con un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina y en pacientes con angioedema hereditario o
idiopático.
PRECAUCIONES GENERALES:
Hipotensión arterial: Los
síntomas de hipotensión han sido raros en los pacientes con hipertensión no
complicada tratados con PRINIVIL®.
La hipotensión es más probable si el paciente tiene una disminución del volumen
circulante debida, por ejemplo, a tratamiento previo con diuréticos,
restricción de la ingestión de sal, diálisis, diarrea o vómito (véase
Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y
adversas). En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, con o sin
insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, la cual
es más probable en aquellos pacientes con mayores grados de insuficiencia
cardiaca, que reciben dosis altas de diuréticos del asa y tienen hiponatremia o
deterioro de la función renal. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes
tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificación de
PRINIVIL® y/o del diurético. Se
deben hacer consideraciones similares en pacientes con cardiopatía isquémica o
enfermedad cerebrovascular en los que una disminución excesiva de la presión
podría ocasionar un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se
produce hipotensión, se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario,
se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una
respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para
continuar el tratamiento con PRINIVIL®,
generalmente sin ninguna dificultad, una vez que se hayan restablecido el
volumen circulante y la presión arterial. En algunos pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva y presión arterial normal o baja, PRINIVIL® puede ocasionar un descenso adicional de
la presión.
Este efecto es previsible y generalmente no obliga a
interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión puede ser
necesario disminuir la dosificación o suspender la administración de PRINIVIL®.
Hipotensión en el infarto agudo del miocardio: No se
debe iniciar el tratamiento con lisinopril en pacientes con infarto agudo del
miocardio si existe el riesgo de un mayor deterioro hemodinámico grave al
administrar
un vasodilatador (pacientes con presión sistólica de 100 mmHg o menos o con
choque cardiogénico). Se debe disminuir la dosis de PRINIVIL® si durante los tres primeros días
después del infarto la presión sistólica es de 120 mmHg o menos. Las dosis de
mantenimiento se deben disminuir a 5 mg o temporalmente a 2.5 mg si la presión
sistólica es de 100 mmHg o menos. Si persiste la hipotensión (presión
sistólica menor de 90 mmHg durante más de una hora) se debe suspender la
administración de PRINIVIL®.
Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica: Como
ocurre con todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben
utilizarse con precaución en pacientes con obstrucción del tracto de salida del
ventrículo izquierdo.
Deterioro de la función renal: En pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva, la aparición de hipotensión al iniciar el
tratamiento con un inhibidor de la ECA puede deteriorar algo más la función
renal. En esas circunstancias se han observado casos de insuficiencia renal
aguda, generalmente reversible. En algunos pacientes con estenosis bilateral de
las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único que han sido
tratados con inhibidores de la ECA se han observado aumentos de la urea
sanguínea y de la creatinina sérica, que han cesado al suspender el
tratamiento. Esos aumentos son más probables en pacientes con insuficiencia
renal.
Algunos pacientes hipertensos sin indicios de enfermedad
renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y transitorios de
la urea sanguínea y de
la creatinina sérica cuando se les ha administrado PRINIVIL®, especialmente cuando éste se ha
asociado con un diurético. Esos aumentos son más probables en pacientes con
deterioro renal preexistente. En esos casos puede ser necesario disminuir la
dosificación y/o suspender la administración del diurético y/o de PRINIVIL®.
En los casos de infarto agudo del miocardio no se debe
iniciar el tratamiento con lisinopril en los pacientes con signos de disfunción
renal, definida como una concentración sérica de creatinina mayor de 177 µmol/l
y/o proteinuria mayor de 500 mg en 24 horas. Si durante el tratamiento con
PRINIVIL® aparece disfunción
renal (concentración sérica de creatinina mayor de 265 µmol/l o un aumento al
doble del valor anterior al tratamiento), se debe considerar la suspensión de
la administración de PRINIVIL®.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico: En raros
casos, ha aparecido edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los
labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en pacientes tratados con
inhibidores de la ECA, incluyendo PRINIVIL®.
Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En esos casos,
se debe suspender de inmediato la administración de PRINIVIL® y vigilar adecuadamente al paciente
hasta asegurarse de que los síntomas han cedido por completo. Cuando el edema
se ha limitado a la cara y los labios, generalmente ha cedido sin ningún
tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para
aliviar los síntomas.
El edema angioneurótico de la laringe puede ser mortal. Si
el edema afecta la lengua, la glotis o la laringe, puede llegar a provocar
obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el
tratamiento apropiado, que puede incluir solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3
a 0.5 ml) por vía subcutánea y/o medidas para asegurar una ventilación
manifiesta.
Los pacientes de raza negra que han recibido inhibidores de
la ECA han reportado una mayor incidencia de angioedema comparado con miembros
de otras razas.
Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico por
otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo al ser tratados con
un inhibidor de la ECA (véase Contraindicaciones).
Reacciones anafilactoides durante la desen-
sibilización a himenópteros: En raros casos, pacientes que han recibido
inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros
han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Esas
reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración del
inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.
Pacientes en hemodiálisis: Han ocurrido reacciones
anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por
ejemplo, AN 69®) y tratados al
mismo tiempo con un inhibidor de la ECA. En esos pacientes se debe considerar
el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente
antihipertensivo.
Tos: Durante el empleo de inhibidores de la ECA se ha
observado la aparición de tos, que característicamente es seca, persistente y
cesa al suspender el tratamiento. Se debe considerar esa posibilidad en el
diagnóstico diferencial de la tos.
Cirugía/anestesia: En los pacientes sometidos a
operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan
hipotensión, PRINIVIL® puede
bloquear la formación de angiotensina II inducida por la liberación
compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se considera
que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen
plasmático.
Potasio sérico: Véase Interacciones medicamentosas y
de otro género.
Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos
no hubo ningún cambio relacionado con la edad de los pacientes en la eficacia o
la seguridad del medicamento. Sin embargo, cuando la edad avanzada se asocia
con una disminución de la función renal, se deben seguir las recomendaciones
de la tabla 1 (veáse Dosis y vía de administración, Ajuste de la dosificación
en pacientes con deterioro renal) para determinar la dosis inicial de PRINIVIL®. Después, la dosificación se debe
ajustar según la respuesta de la presión arterial.
Empleo en niños: No se han determinado la seguridad
ni la eficacia de PRINIVIL® en
niños.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Empleo durante el embarazo: No se recomienda usar
PRINIVIL® durante el embarazo.
Si se detecta éste durante el tratamiento, se debe suspender lo más pronto
posible la administración de PRINIVIL®,
a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la madre.
Los
inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal
cuando se administran
a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestres. El uso de
inhibidores de la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales
y neonatales como hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o
hipoplasia craneal. Ha habido casos de oligohidramnios, que representa
probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede
ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales e
hipoplasia pulmonar. Si se usa PRINIVIL®,
se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Estos
efectos adversos sobre el embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la
exposición intrauterina al inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.
En los raros casos en que se
considere indispensable el uso de un inhibidor de la ECA durante el embarazo,
se deben realizar exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones
intraamnióticas. Si se detecta oligohidramnios se debe suspender la
administración de PRINIVIL®, a
menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre.
Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el
oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido daños
irreversibles.
Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas
madres tomaron PRINIVIL®
durante el embarazo, para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El
lisinopril, que pasa a través de la placenta, ha sido extraído de la sangre de
recién nacidos por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico, y
teóricamente también se puede extraer por exanguinotransfusión.
Madres lactantes: No se sabe si PRINIVIL® es secretado con la leche humana. Como
muchos medicamentos sí son secretados con la leche, se debe tener precaución si
se administra PRINIVIL® a una
madre lactante.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: En los estudios clínicos controlados PRINIVIL® fue generalmente bien tolerado. La mayor
parte de los efectos colaterales observados fueron leves y pasajeros.
Los efectos colaterales más frecuentes de PRINIVIL® en los estudios controlados fueron
mareo, cefalea, diarrea, fatiga, tos y náuseas. Otros efectos colaterales menos
frecuentes fueron efectos ortostáticos (incluyendo hipotensión), erupción
cutánea y astenia.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha habido
raros casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios,
la lengua, la glotis y/o la laringe (véase Precauciones generales).
Otros efectos colaterales, que ocurrieron en raros casos
durante los ensayos clínicos controlados o después de la introducción del
producto en el mercado, fueron:
Cardiovasculares: Infarto del miocardio o accidente
cerebrovascular, posiblemente secundarios a hipotensión excesiva en pacientes
de alto riesgo (véase Precauciones generales); palpitaciones; taquicardia.
Aparato digestivo: Dolor abdominal; sequedad de boca;
pancreatitis, hepatitis hepatocelular o colestásica; ictericia.
Sistema nervioso: Alteraciones del estado de ánimo;
confusión mental; parestesia.
Respiratorios: Broncospasmo.
Cutáneos: Urticaria; prurito; diaforesis; alopecia.
Urogenitales: Uremia; oliguria/anuria; disfunción
renal; insuficiencia renal aguda; impotencia.
Se ha
observado un complejo sintomático que puede incluir fiebre, vasculitis,
mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la
velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede
haber erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Diuréticos:
Cuando se añade un diurético al tratamiento con PRINIVIL®, generalmente el efecto antihipertensivo
es aditivo.
En
algunos casos, los pacientes que ya están tomando diuréticos, especialmente
si hace poco tiempo que empezaron a tomarlos, pueden experimentar una
disminución excesiva de la presión al añadir PRINIVIL® a su tratamiento. La aparición de
síntomas de hipotensión es menos probable si se interrumpe la administración
del diurético antes de iniciar la de PRINIVIL®
(véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).
Otros
medicamentos: La administración concomitante de indometacina puede
disminuir la eficacia antihipertensiva de PRINIVIL®.
En algunos pacientes con función
renal comprometida que están siendo tratados con antiinflamatorios no
esteroides, la administración concomitante de inhibidores de la ECA puede
deteriorar aún más la función renal. Estos efectos son usualmente reversibles.
Durante el empleo simultáneo de PRINIVIL®
y nitratos no hubo indicios de interacciones adversas de importancia clínica.
Como sucede con otros medicamentos que aumentan la eliminación de sodio,
PRINIVIL® puede disminuir la
excreción de litio. Por lo tanto, si se administran al mismo tiempo sales de
litio se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en el suero.
Potasio sérico: Aunque en
los ensayos clínicos generalmente el potasio sérico se mantuvo dentro de los
límites normales, en algunos casos se produjo hiperpo-tasemia.
Los
factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia
renal, diabetes mellitus, y uso concomitante de diuréticos ahorradores de
potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio
o sustitutos de la sal que contienen potasio.
El uso de
suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la
sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico,
en particular, en pacientes con deterioro de la función renal.
Si se
considera conveniente emplear al mismo tiempo PRINIVIL® y alguno de esos fármacos, se debe hacer
con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.
Si se
asocia a un diurético que provoca pérdida de potasio, PRINIVIL® puede mejorar la hipopotasemia inducida
por el diurético.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Rara vez hubo alteraciones clínicamente importantes de las pruebas
de laboratorio usuales en asociación con la administración de PRINIVIL®. Se han observado aumentos de la urea
sanguínea y de la creatinina, las enzimas hepáticas y la bilirrubina en el
suero, que por lo general se corrigieron al interrumpir la administración de
PRINIVIL®.
Se ha
reportado depresión de la médula ósea, manifiesta como anemia y/o
trombocitopenia y/o leucopenia.
Ha habido
pequeñas disminuciones de la hemoglobina y del hematócrito, que rara vez fueron
de importancia clínica si no existía alguna otra causa de anemia.
Ha habido
casos de hiperpotasemia y de hiponatremia.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Toxicidad
animal: No se apreció ningún efecto tumorigénico cuando se
administró lisinopril a ratas machos y hembras durante 105 semanas a
dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (unas 110 veces mayor que la máxima
recomendada en seres humanos), y a ratones machos y hembras durante 92
semanas a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día (unas 170 veces mayor que la
máxima recomendada en seres humanos).
El
lisinopril no fue mutagénico en la prueba de mutación microbiana de Ames con y
sin activación metabólica. También resultó negativo en una prueba progresiva de
mutación en células pulmonares de hámster chino. En una prueba de elución
alcalina in vitro con hepatocitos de rata, el lisinopril no provocó
roturas de las cadenas de ADN.
Tampoco
aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células
de ovario de hámster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de
ratón.
El
lisinopril no tuvo ningún efecto adverso sobre la conducta reproductora de
ratas machos y hembras que recibieron hasta 300 mg/kg/día.
El
lisinopril no fue teratógeno en ratones hembras que recibieron hasta 1,000
mg/kg/día (1,250 veces más que la dosificación máxima recomendada en seres
humanos) del día 6 al día 15 de la gestación.
Sí
provocó un aumento de las reabsorciones fetales a dosis de 100 mg/kg o mayores,
pero a las dosis de 1,000 mg/kg la administración suplementaria de solución
salina (solución salina isotónica en vez de agua sola para beber) evitó ese
efecto.
No hubo
ningún signo de toxicidad fetal ni de teratogenicidad en las ratas que
recibieron hasta 300 mg/kg/día (375 veces la dosificación máxima recomendada en
seres humanos) del día 6 al día 17 de la gestación. Cuando se administró
lisinopril a las ratas desde el día 15 de la gestación hasta el día 21 después
del parto, aumentó la mortalidad de las crías de dos a siete días de edad y
disminuyó su promedio de peso corporal a los 21 días de edad. El aumento de la
mortalidad y la disminución del peso de las crías no ocurrieron cuando las
madres recibieron solución salina suplementaria.
A dosis
de hasta 1 mg/kg/día, el lisinopril administrado durante el periodo organogénico
a conejas embarazadas que recibieron solución salina suplementaria no fue
teratógeno. La administración de solución salina tuvo por objeto eliminar los
efectos tóxicos maternos para poder valorar el potencial teratógeno a la mayor
dosificación posible.
Se ha
comprobado que el conejo es extremadamente sensible a los inhibidores de la ECA
(captopril y enalapril), de modo que los efectos tóxicos de éstos en las
hembras embarazadas y sus fetos aparecen aun con dosificaciones menores que las
recomendadas en seres humanos.
La
toxicidad fetal del lisinopril en el conejo se manifestó por un aumento de las
reabsorciones fetales con la dosificación de 1 mg/kg/día por vía oral, y de las
osificaciones incompletas con la dosificación más baja ensayada (0.1 mg/kg/día).
La administración de una sola dosis de 15 mg/kg de PRINIVIL® por vía intravenosa a conejas
embarazadas en los días 16, 21 ó 26 del embarazo causó la muerte de 88 a 100%
de los fetos.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Como la absorción de PRINIVIL® no es afectada por la presencia de
alimentos en el estómago, las tabletas se pueden administrar antes, durante o
después de las comidas.
PRINIVIL® debe ser administrado en una sola dosis
al día.
Como
ocurre con todos los medicamentos de una sola dosis PRINIVIL® debe tomarse aproximadamente a la misma
hora cada día.
Hipertensión
esencial: La dosis inicial usual recomendada en la hipertensión esencial es
de 10 mg. La dosificación de mantenimiento eficaz usual es de 20 mg al día, en
una sola dosis. Se debe ajustar la dosificación según la respuesta de la
presión arterial.
En
algunos pacientes, lograr la reducción óptima de la presión arterial puede
requerir de dos a cuatro semanas de tratamiento. La dosificación máxima
empleada en los ensayos clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg al día.
Se debe
emplear una dosis inicial menor si existe deterioro renal, si no se puede
suspender el tratamiento diurético, si el paciente tiene déficit de volumen
circulante y/o de sal por cualquier causa, y en los casos de hipertensión renovascular.
Pacientes
que están tomando diuréticos: Al iniciar el tratamiento con PRINIVIL® pueden aparecer síntomas de hipotensión,
sobre todo en pacientes que ya están tomando diuréticos y pueden tener déficit
de volumen circulante o de sal.
En esos
casos, se recomienda tener la precaución de suspender la administración del
diurético dos o tres días antes de empezar el tratamiento con PRINIVIL® (véase Precauciones generales).
Después,
si es necesario, se puede reanudar el tratamiento diurético.
En los
pacientes hipertensos en los que no se pueda suspender el diurético, el
tratamiento con PRINIVIL® se
debe iniciar con una dosis de 5 mg, y después se debe ajustar la dosificación
de PRINIVIL® según la respuesta
de la presión arterial.
Ajuste
de la dosificación en pacientes con deterioro renal: En los pacientes con
deterioro renal, la dosificación inicial se debe basar en la depuración de la
creatinina, como se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
|
Depuración
de
|
Dosificación
|
|
la
creatinina (ml/min)
|
Inicial
(mg/día)
|
|
£ 70 > 30
ml/min
|
5-10 mg
|
|
£ 30 ³ 10 ml/min
|
2.5-5 mg
|
|
< 10 ml/min (incluyendo
los
|
|
|
pacientes bajo diálisis)**
|
2.5 mg*
|
* La
dosificación y/o la frecuencia de la administración se deben ajustar según la
respuesta de la presión arterial.
** Véase Precauciones generales, Pacientes en hemodiálisis.
Después se puede aumentar gradualmente la dosificación hasta
controlar la presión o llegar a un máximo de 40 mg diarios.
Hipertensión renovascular: Algunos pacientes con
hipertensión renovascular, especialmente los que tienen estenosis bilateral de
las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único, pueden
presentar una respuesta exagerada a la primera dosis de PRINIVIL®. Por lo tanto, en esos casos se
recomienda emplear una dosis inicial menor (2.5 ó 5 mg). Después, se puede
ajustar la dosificación según la respuesta de la presión arterial.
Insuficiencia cardiaca
congestiva: La dosificación inicial de PRINIVIL® en pacientes con insuficiencia cardiaca es de 2.5 mg una
vez al día. La dosificación eficaz usual es de 5 a 20 mg diarios, administrados
en una sola dosis. En los estudios clínicos, la dosis se ajustó a intervalos de
cuatro semanas en los pacientes que requerían un efecto terapéutico adicional.
PRINIVIL® se puede usar en el
manejo de la insuficiencia cardiaca como tratamiento adjunto con diuréticos y,
cuando sea apropiado, con digitálicos.
Cuando existe gran riesgo
de hipotensión sintomática, como en los casos de déficit de sal con o sin
hiponatremia, de hipovolemia o de tratamiento diurético intenso, si es posible
se deben corregir esas condiciones antes de iniciar el tratamiento con PRINIVIL®, y se debe vigilar cuidadosamente el
efecto de la dosis inicial de PRINIVIL®
sobre la presión arterial.
Infarto agudo del
miocardio: El tratamiento con PRINIVIL®
se puede iniciar dentro de las 24 horas siguientes a la aparición de los
síntomas. La primera dosis de PRINIVIL®
es de 5 mg por vía oral, seguida de 5 mg después de 24 horas, 10 mg después de
48 horas, y de ahí en adelante 10 mg una vez al día. A los pacientes con
presión sistólica baja (120 mmHg o menos) al iniciar el tratamiento o durante
los primeros tres días después del infarto se les debe administrar una dosis
más baja: 2.5 mg (véase Precauciones generales). Si ocurre hipotensión (presión
sistólica de 100 mmHg o menos), se puede administrar una dosis de mantenimiento
de 5 mg diarios, con disminuciones temporales a 2.5 mg si es necesario.
Si ocurre hipotensión
prolongada (presión sistólica menor de 90 mmHg durante más de una hora) se debe
suspender la administración de PRINIVIL®.
En los pacientes con infarto agudo del miocardio se debe continuar la
administración durante seis semanas. Para los pacientes que presenten síntomas
de insuficiencia cardiaca, véase en Dosis y vía de administración, Insuficiencia
cardiaca congestiva.
PRINIVIL® es compatible con la nitroglicerina
administrada por vía intravenosa o transdérmica.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
La manifestación más probable de sobredosificación sería hipotensión
arterial, cuyo tratamiento usual sería la administración intravenosa de
solución salina isotónica; si se cuenta con ella, la angiotensina II puede ser
benéfica. Se puede extraer el lisinopril de la sangre por medio de la
hemodiálisis (véase en Precauciones, Pacientes en hemodiálisis).
PRESENTACIONES:
Caja con 30 tabletas de
5 mg.
Caja con 30 tabletas de
10 mg.
Caja con 16 tabletas de
10 mg.
Caja con 30 tabletas de
20 mg.
Caja con 16 tabletas de
20 mg.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:
PRECAUCIONES ADICIONALES:
Reacciones anafilactoides durante la LDL-aféresis: En
raros casos, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la
extracción de lipoproteínas de baja densidad de su plasma (LDL-aféresis) con
sulfato de dextrán han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en
peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la
administración del inhibidor de la ECA antes de cada LDL-aféresis.
Información adicional sobre el empleo durante el
embarazo: El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y el tercer
trimestres del embarazo puede causar lesiones y muerte al feto (véase
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
También se han observado prematuridad, retardo del
crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, pero no es
claro si estas anormalidades fueron debidas a la exposición al inhibidor de la
ECA.
Si se administran inhibidores de la ECA durante el embarazo
y se observa oligohidramnios, puede ser apropiado efectuar una prueba de estrés
fetal por contracciones, una prueba sin estrés o un perfil biofísico, según el
número de semanas del embarazo. Se debe vigilar estrechamente a los recién
nacidos que han estado expuestos in utero a inhibidores de la ECA, para
detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. Si hay oliguria, se deben
aplicar medidas para sostener la presión arterial y la perfusión renal.
Efectos colaterales de relación causal desconocida: Se
han reportado los siguientes efectos colaterales adicionales, pero no se ha
establecido su relación causal con PRINIVIL®:
Generales: Dolor en el pecho, rubefacción, síncope.
Cardiovasculares: Angina de pecho, trastornos del ritmo
cardiaco.
Gastrointestinales: Anorexia, estreñimiento,
dispepsia, flatulencia, vómito.
Metabólicos: Gota.
Musculoesqueléticos: Dolor de espalda, dolor articular,
calambres musculares, dolor de hombro.
Neurológicos y psíquicos: Disminución de la libido,
depresión, insomnio, somnolencia, apoplejía, vértigo.
Aparato respiratorio: Bronquitis, disnea, congestión
nasal, dolor faríngeo, rinosinusitis, sinusitis, síntomas respiratorios
superiores.
Piel: Eritema multiforme, pénfigo, síndrome
Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica.
Urológicos: Infección urinaria.
Otros: Visión borrosa, trastornos del gusto.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA:
Mecanismo de acción: Se ha
comprobado que el lisinopril inhibe a la enzima convertidora de la angiotensina
(ECA) en seres humanos y animales. La ECA es una peptidildipeptidasa que
cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia
vasoconstrictora y estimulante de la secreción de aldosterona por la corteza
suprarrenal. La inhibición de la ECA da por resultado una disminución de la
angiotensina II en el plasma y, por consiguiente, también disminuye la secreción
de aldosterona. La disminución de la aldosterona puede ocasionar un pequeño
aumento del potasio sérico. En pacientes hipertensos con función renal normal
tratados con lisinopril sólo hasta por 24 semanas, el promedio de aumento del
potasio sérico fue menor de 0.1 mEq/l. Sin embargo, en aproximadamente 10% de
ellos el potasio aumentó más de 0.5 mEq/l, y en aproximadamente 6% disminuyó
más de 0.5 mEq/l. En los pacientes tratados con lisinopril y un diurético
tiacídico no hubo ningún cambio importante del potasio sérico (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).
La supresión de la retroacción
negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina ocasiona un aumento
de la actividad de la renina plasmática. La ECA es idéntica a la cininasa, la
enzima que degrada la bradicinina. Aún no se ha aclarado si el aumento de la
concentración de bradicinina, que es un potente péptido vasodepresor, tiene
algún papel en el efecto terapéutico del lisinopril.
Aunque se cree que el mecanismo
por el que el lisinopril disminuye la presión arterial es principalmente la
inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se ha comprobado que el
lisinopril tiene acción antihipertensiva aun en los casos de hipertensión con
renina baja. Aunque el lisinopril tuvo efecto antihipertensivo en todas las
razas humanas estudiadas, el promedio de respuesta al tratamiento con
lisinopril sólo fue menor en los hipertensos de raza negra (que suelen tener la
renina baja) que en los de otras razas. Esta diferencia desapareció cuando se
añadió hidroclorotiacida al tratamiento con lisinopril.
Interacciones farmacodinámicas con otros medicamentos: Cuando
se administraron al mismo tiempo lisinopril y diuréticos de tipo tiacídico, sus
efectos antihipertensivos fueron aditivos.
En 71 pacientes hipertensos en los que la administración de
50 mg diarios de hidroclorotiacida durante 12 semanas no había logrado
controlar la presión, se sustituyó ese tratamiento por lisinopril (20 mg) más
hidroclorotiacida (12.5 mg). Uno de esos pacientes se quejó de sensación de
aturdimiento el primer día del tratamiento combinado, y otros tres
experimentaron síntomas ortostáticos leves cuando se prolongó el tratamiento
con dosis mayores.
La administración concomitante de indometacina disminuyó el
efecto antihipertensivo del lisinopril.
La combinación de PRINIVIL®
con otros medicamentos antihipertensivos puede incrementar el efecto antihipertensivo,
especialmente en combinación con diuréticos.
FARMACOLOGÍA ANIMAL:
Inhibición de la ECA y actividad antihipertensiva: La
ECA del plasma de cerdo fue inhibida por el lisinopril a una CL50 de 1.2 x 10-9M.
En ratas anestesiadas, la administración intravenosa de
lisinopril redujo un 50% la respuesta presora a la angiotensina I intravenosa,
con una DL50 de 1.7 a 3.1 (promedio, 2.3) mcg/kg. En perros anestesiados, la
DL50 correspondiente fue de 5.6 a 7.6 (promedio, 6.5) mcg/kg.
En las ratas, las dosis orales de lisinopril de 0.3 a 3.0
mg/kg tuvieron una pronunciada actividad inhibidora de la ECA. La DL50 oral fue
de 0.13 a 0.27 (promedio, 0.19) mg/kg. El efecto se inició en los 20 minutos
siguientes a la administración, y duró dos a cuatro horas según la dosis empleada.
En perros conscientes, el
lisinopril administrado por vía oral también fue muy eficaz para inhibir la
ECA. A la dosis de 0.05 mg/kg, inhibió la respuesta presora a la angiotensina I
hasta un 31% a las cuatro horas. Dosis orales mayores (0.1 y 0.3 mg/kg)
inhibieron aún más la ECA, durante seis horas por lo menos. El grado de inhibición
de la ECA, determinado por la disminución de las respuestas presoras, guardó
relación con las concentraciones del medicamento. Al parecer, el perro absorbe
el lisinopril en mayor proporción que la rata. En ratas bajo dieta con
deficiencia relativa de sal, las dosis orales únicas de 1 ó 3 mg/kg de
lisinopril redujeron la presión sistólica durante 48 a 72 horas. Las dosis
menores que ésas también fueron eficaces cuando se administraron diariamente
durante tres días. Las propiedades antihipertensivas del lisinopril han sido
evaluadas extensamente en ratas con hipertensión espontánea. Se estudió el
efecto de la administración oral de 1.25 mg/kg diarios de lisinopril solo o
asociado con 50 mg/kg diarios de hidroclorotiacida, durante tres días.
Se registraron reducciones
leves de la presión arterial media en cada uno de los tres días de
tratamiento, y el tercer día la presión llegó a valores normales (113-116 mmHg)
cuatro a ocho horas después de la administración de los dos medicamentos
asociados. Midiendo la presión sistólica por el método del manguito en la cola
de la rata, se comprobó que el tratamiento concomitante normalizó la presión en
el transcurso de varios días.
En perros con hipertensión
renal crónica, los mejores resultados también se obtuvieron cuando se
administró lisinopril asociado con hidroclorotiacida.
Otros
estudios farmacológicos: El lisinopril no tuvo ningún efecto en un conjunto
de pruebas destinadas a descubrir diversas acciones sobre el sistema nervioso
central y la conducta en ratones y monos.
En
perros anestesiados, el lisinopril no afectó la actividad de los receptores
adrenérgicos, de los bloqueadores ganglionares ni de los anticolinérgicos.
En un modelo experimental
de disfunción aguda del ventrículo izquierdo, el lisinopril disminuyó la
presión arterial por reducción de la resistencia periférica total, lo cual
concuerda con su acción inhibidora de la formación de angiotensina II.
En ratas conscientes, dosis muy altas de lisinopril no
tuvieron ningún efecto agudo sobre la excreción de electrólitos. Los perros
tendieron a excretar más sodio y cloruros en el transcurso de 24 horas, pero
hubo muy poco efecto sobre la excreción urinaria de potasio.
TOXICIDAD EN ANIMALES:
Toxicidad general: La seguridad del lisinopril ha
sido ampliamente investigada en animales de laboratorio. La DL50 por vía oral
en ratones y ratas fue mayor de 20 g/kg.
En la rata y el perro, la toxicidad del lisinopril parece
estar relacionada principalmente con una exageración de sus efectos
farmacológicos. Hubo una amplia diferencia entre las dosis terapéuticas en el
hombre y las dosis tóxicas en los animales. En el perro, que es una especie muy
sensible, la dosificación no tóxica (5 mg/kg/día) fue más de seis veces mayor
que una dosificación media recomendada en seres humanos (40 mg diarios).
En el hombre, con una dosificación de 40 mg diarios la
concentración plasmática máxima de lisinopril fue de 468 ng/ml, mucho menor que
la concentración de 11,370 ng/ml producida por una dosis nefrotóxica en perros.
Los principales signos de toxicidad en los perros estuvieron
relacionados con cambios de la función renal (aumento de las concentraciones de
nitrógeno ureico y de creatinina), asociados en algunos casos a degeneración
tubular. En las ratas no se observó esta última alteración, pero sí hubo
aumentos del nitrógeno ureico en el suero.
Los trastornos de la función renal representan probablemente
una hiperazoemia prerrenal inducida por la actividad farmacológica del
lisinopril. La administración complementaria de solución salina aminoró o evitó
la toxicidad del lisinopril en ratas y en perros, lo cual también sugiere que
la toxicidad está basada en su mecanismo de acción.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en
lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para
médicos. Las mujeres que tomen este medicamento durante el segundo y tercer
trimestre del embarazo, corren el riesgo de causar daño importante al feto, que
incluye falla del riñón y deformidad de cara o cráneo.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
PRINIVIL®† es
marca registrada por Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U. S. A.
Reg. Núm. 042M88, S. S. A.
IPC-PNV-T-0897
JEAR-27389/97
