Indocid®†
Cápsulas y supositorios
(Indometacina, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
CÁPSULAS con 25 mg y SUPOSITORIOS con 100 mg.
Química: INDOCID® (indometacina, MSD) es el ácido
1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético.
Su fórmula empírica es Cl9H16CLNO y su fórmula estructural es:
La indometacina tiene un peso molecular de 357.80. Es un
polvo blanco amarillento con un punto de fusión de 156° a 160°C. Es insoluble
en agua y en hidrocarburos, pero soluble en alcoholes, acetona, dicloruro de
etileno y acetonitrilo. Con los alcoholes forma solvatos cristalinos estables.
Es soluble pero inestable en soluciones alcalinas. Tanto la forma sólida como
sus soluciones se deben proteger de la luz solar. La sal sódica en estado seco
es bastante estable.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INDOCID®
está indicado en las etapas activas de:
• Artritis
reumatoide.
• Artritis
reumatoide juvenil moderada o intensa.
• Osteoartritis.
• Artropatía
degenerativa de la cadera.
• Espondilitis
anquilosante.
• Artritis gotosa
aguda.
También está indicado en:
• Trastornos
musculoesqueléticos agudos, como bursitis, tendinitis, sinovitis,
tenosinovitis, capsulitis del hombro, esguinces y distensiones.
• Dolor lumbosacro
(comúnmente denominado lumbago).
• Inflamación,
dolor y tumefacción consecutivos a operaciones ortopédicas o a maniobras de
reducción e inmovilización de fracturas o luxaciones.
INDOCID® (indometacina, MSD) es un medicamento antiinflamatorio
no esteroide eficaz, con marcadas propiedades analgésicas y antipiréticas.
La indometacina es un potente inhibidor de la síntesis de
las prostaglandinas in vitro, y durante el tratamiento alcanza
concentraciones que han demostrado tener ese mismo efecto in vivo..
Se ha comprobado que la indometacina es un agente
antiinflamatorio eficaz, adecuado para su empleo prolongado en la artritis
reumatoide, la espondilitis anquilosante y la osteoartritis.
La indometacina alivia los síntomas, pero no se ha mostrado
que altere la progresión de la enfermedad subyacente.
INDOCID® ha resultado eficaz para aliviar el dolor y
disminuir la fiebre, la tumefacción, el enrojecimiento y la hiperestesia de la
artritis gotosa aguda.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA: Tras la administración de dosis orales únicas de 25
mg o 50 mg de INDOCID® en cápsulas, la indometacina se absorbe fácilmente y
alcanza concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 1 y 2 mcg/ml,
respectivamente, unas dos horas después de la administración.
INDOCID® administrado en cápsulas por vía oral tiene una
biodisponibilidad de prácticamente 100%, y a las cuatro horas se ha absorbido
90% de la dosis administrada.
Se halló que una dosis de 50 mg de INDOCID® en suspensión
oral es bioequivalente a una cápsula de 50 mg cuando una y otra se administran
con alimentos.
Las cápsulas de liberación prolongada con 75 mg de INDOCID®
están formuladas para liberar 25 mg del medicamento inicialmente y los 50 mg
restantes en el transcurso de unas doce horas, al cabo de las cuales se ha
absorbido 90% de la dosis.
En un periodo de 24 horas, la cantidad acumulada y la curva
respecto al tiempo de la indometacina absorbida de una sola cápsula de
liberación prolongada de INDOCID® son similares a las obtenidas administrando
tres cápsulas de 25 mg de INDOCID® con intervalos de cuatro a seis horas.
Las concentraciones plasmáticas de indometacina fluctúan
menos y son más sostenidas administrando una cápsula de liberación prolongada
de 75 mg que tres cápsulas de 25 mg de INDOCID® con intervalos de cuatro a seis
horas. En las comparaciones de dosis múltiples, el promedio de las
concentraciones plasmáticas de indometacina en estado de equilibrio producidas
por una cápsula de liberación prolongada de 75 mg de INDOCID® al día fue
indistinguible del obtenido administrando una cápsula de INDOCID® de 25 mg a
las 0, 6 y 12 horas de cada día. Sin embargo, sí hubo una diferencia
significativa de las concentraciones plasmáticas de indometacina entre las dos
formas de dosificación, especialmente después de 12 horas.
Los estudios clínicos controlados en pacientes con
osteoartritis mostraron que los efectos de una cápsula de liberación prolongada
de INDOCID® eran clínicamente semejantes a los de una cápsula de 25 mg de
INDOCID® tres veces al día; y en estudios clínicos controlados en pacientes con
artritis reumatoide, los efectos de una cápsula de liberación prolongada de
INDOCID® por la mañana y otra por la tarde fueron clínicamente indistinguibles
de los de una cápsula de 50 mg de INDOCID® tres veces al día.
La indometacina es eliminada por
excreción renal, transformación metabólica y excreción biliar, y experimenta
una considerable circulación enterohepática. Se ha calculado que su semivida
media es de alrededor de 4.5 horas.
Con un régimen terapéutico típico
de 25 ó 50 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas de indometacina
en estado de equilibrio son en promedio 1.4 veces mayores que las producidas
por la primera dosis.
La indometacina se absorbe más
rápidamente del supositorio rectal que de la cápsula oral, por lo que sería de
esperarse que la cantidad total absorbida fuera por lo menos equivalente con el
supositorio y con la cápsula. Sin embargo, en los ensayos clínicos controlados
se encontró que la cantidad de indometacina absorbida del supositorio era algo
menor (80-90%) que la absorbida de la cápsula. Esta diferencia es debida
probablemente a que algunos de los sujetos no retuvieron el supositorio durante
toda la hora necesaria para asegurar una absorción completa. Como el
supositorio se disuelve con bastante rapidez en vez de fundirse lentamente, si
el paciente lo retiene por más de unos cuantos minutos rara vez lo podrá
identificar en la evacuación intestinal.
La porción de indometacina que se absorbe finalmente es la
misma administrándola por vía intramuscular o por vía oral, pero la absorción
es significativamente más rápida tras la administración intramuscular, con la
cual se obtienen concentraciones plasmáticas máximas una hora antes que por vía
oral. La indometacina existe en el plasma en forma del compuesto original y de
sus metabolitos desmetil-, desbenzoil- y desmetil-desbenzoil-, todos ellos en
forma no conjugada. Alrededor de 60% de una dosis oral se recupera de la orina
en su forma original y como metabolitos (26% como indometacina y su
glucurónido), y 33% se recupera de las heces (1.5% como indometacina).
Dentro de los límites de variación de las concentraciones
plasmáticas terapéuticas, alrededor de 99% de la indometacina se une a las
proteínas plasmáticas. Se han encontrado que la indometacina atraviesa la
barrera hematoencefálica y la placenta. En un estudio gastroscópico de 45
sujetos sanos, el número de anormalidades de la mucosa gástrica fue
significativamente mayor en el grupo que tomó cápsulas de INDOCID® que en el
que recibió supositorios de INDOCID® o un placebo.
Sin embargo, en un estudio clínico comparativo doble ciego
sobre 175 pacientes con artritis reumatoide, la frecuencia de efectos adversos
sobre los órganos del aparato digestivo superior fue similar con los
supositorios y con las cápsulas de INDOCID®, mientras que los efectos adversos
sobre la porción inferior del aparato digestivo fueron más frecuentes con los
supositorios.
Acción antiinflamatoria: La actividad
antiinflamatoria de la indometacina fue demostrada por primera vez en animales,
midiendo su capacidad para inhibir la formación de granuloma o el edema
inducidos por la inyección subplantar de carragenina en ratas.
Esta última acción parece concordar con su actividad
antirreumática en el hombre. Las pruebas comparativas de potencia indicaron que
la indometacina era más potente que el ácido acetilsalicílico, la fenilbutazona
o la hidrocortisona; las proporciones entre las potencias variaron según la
prueba empleada.
La inhibición que ejerce la indometacina sobre el edema
provocado por carragenina es específica; el compuesto no logró inhibir el edema
provocado por otras sustancias ni lo disminuyó cuando ya estaba establecido.
Como sucede con otros agentes antiinflamatorios, se desconoce
el mecanismo de acción de la indometacina.
Esta conserva toda su actividad en ausencia de las glándulas
suprarrenales y se puede demostrar fácilmente su acción aplicándola
directamente sobre la región en estudio.
En animales intactos la indometacina, a diferencia de los
esteroides antiinflamatorios, no modificó el tamaño de las suprarrenales o del
timo ni retrasó el aumento del peso corporal, que son índices sensibles de
activación suprarrenal. La actividad antiinflamatoria de combinaciones de
indometacina y un esteroide fue igual a la de dosis comparables de uno u otro
medicamento por separado.
Los experimentos han mostrado que
la indometacina ejerce un efecto favorable sobre la poliartritis provocada mediante
adyuvante en ratas y fue más activa que la fenilbutazona o el ácido
acetilsalicílico en la supresión de las manifestaciones tardías de la
artritis diseminada.
Se considera que esta respuesta
concuerda con su actividad antiartrítica clínica.
Actividad antipirética: La
actividad antipirética de la indometacina ha sido demostrada en conejos y ratas
a los que se inyectaron pirógenos bacterianos, así como en la prueba clásica de
la fiebre inducida por levadura en ratas. Una comparación directa de la
actividad antipirética máxima en la prueba de la fiebre por levadura mostró
que la indometacina es aproximadamente nueve veces más potente que la
aminopirina, 24 veces más potente que la fenilbutazona y 43 veces más potente
que el ácido acetilsalicílico. La actividad antipirética de la indometacina
ha sido confirmada clínicamente en pacientes con diversos padecimientos
febriles.
Actividad analgésica: La
indometacina es activa en las pruebas con animales empleadas para ensayar la
actividad de los analgésicos no narcóticos. Dosis moderadas de indometacina
elevan el umbral de respuesta en la rata a la presión aplicada sobre la pata
inflamada por levadura, pero no modifican las respuestas a los estímulos
térmicos o a la presión sobre una pata no inflamada.
Cualitativamente, la indometacina
actúa como un analgésico del tipo antiinflamatorio-antipirético representado
por los salicilatos y no del tipo narcótico representado por la morfina.
Cuando se ensayaron dosis orales
únicas de indometacina en la prueba de la pata inflamada, se encontró que es
unas 28 veces más potente que el ácido acetilsalicílico y unas 14 veces más
potente que la fenilbutazona.
CONTRAINDICACIONES:
No se debe administrar INDOCID® a:
Pacientes hipersensibles a
cualquiera de los componentes de este producto.
Pacientes que hayan presentado ataques
asmáticos agudos, urticaria o rinitis precipitados por ácido acetilsalicílico
u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides.
Como otros agentes
antiinflamatorios, la indometacina puede ocultar los síntomas y signos de la
úlcera péptica. Dado que la propia indometacina puede causar úlcera péptica o
irritación gastrointestinal, no debe ser administrada a pacientes con úlcera
péptica activa o con antecedentes de ulceración gastrointestinal recurrente.
Los supositorios de INDOCID® están contraindicados en pacientes con
antecedentes de proctitis o de sangrado rectal reciente.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Empleo durante el embarazo: Durante
los dos primeros trimestres del embarazo sólo se debe usar INDOCID® si el
beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Los efectos conocidos de la
indometacina y de otros medicamentos de esa clase sobre el feto humano durante
el tercer trimestre del embarazo incluyen: constricción del conducto arterioso
antes del nacimiento, insuficiencia tricuspídea e hipertensión pulmonar;
persistencia del conducto arterioso después del nacimiento, que puede ser
refractaria al tratamiento médico; cambios degenerativos del miocardio,
disfunción plaquetaria y sangrado, hemorragia intracraneal, disfunción o
insuficiencia renal, lesión o disgenesia renal que puede ocasionar
insuficiencia renal prolongada o permanente, oligohidramnios, sangrado o
perforación gastrointestinal y aumento del riesgo de enterocolitis necrosante.
No se recomienda usar INDOCID® durante el tercer trimestre del embarazo.
Madres lactantes: No se
recomienda administrar INDOCID® a madres lactantes. La indometacina es excretada
con la leche materna.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Sistema nervioso central: Los
efectos colaterales neurológicos asociados con el uso de indometacina son
cefalea,mareo, aturdimiento, depresión, vértigo y fatiga (incluyendo malestar
general y apatía). También se han observado, con poca frecuencia, confusión
mental, ansiedad, síncope, somnolencia, convulsiones, coma, neuropatía
periférica, debilidad muscular, contracciones musculares involuntarias,
insomnio, trastornos psíquicos como despersonalización, episodios psicóticos
y, raramente, parestesias, disartria, agravamiento de la epilepsia y parkinsonismo.
A menudo, estas reacciones son transitorias y desaparecen al continuar el
tratamiento o al disminuir la dosificación. Sin embargo, en algunos casos su
intensidad puede obligar a interrumpir el tratamiento.
Gastrointestinales: Las reacciones
gastrointestinales que ocurren con mayor frecuencia son náuseas, anorexia,
vómito, malestar epigástrico, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. Pueden
aparecer también ulceraciones —únicas o múltiples— en el esófago, el estómago,
el duodeno, el intestino delgado o el intestino grueso, incluso con perforación
y hemorragia que han causado la muerte en unos cuantos casos; hemorragia
gastrointestinal sin signos de úlcera, y aumento de dolor abdominal en
pacientes con colitis ulcerosa preexistente.
Ocurren con poca frecuencia
estomatitis, gastritis, flatulencia, hemorragia del sigmoides (oculta o de un
divertículo), y perforación de lesiones preexistentes del sigmoides (divertículos,
carcinoma).
En raros casos, se han reportado estrechamientos intestinales
(diafragmas) y ulceración intestinal seguida de estenosis y obstrucción.
Otros efectos colaterales gastrointestinales
que pueden o no ser causados por la indometacina son colitis ulcerosa e ileítis
regional.
Estudios realizados en seres
humanos con eritrocitos marcados con cromato radiactivo indican que la mayor
dosi-ficación recomendada de indometacina por vía oral (50 mg cuatro
veces al día) provoca menos pérdida de sangre en las heces que las dosis medias
de ácido acetilsalicílico (600 mg 4 veces al día).
Reacciones hepáticas: En
raras ocasiones se han observado ictericia y hepatitis relacionadas con la
administración de indometacina; ha habido algunos casos mortales.
Cardiovasculares y renales: En
asociación con el tratamiento con indometacina pueden ocurrir con poca
frecuencia edema, aumento de la presión arterial, taquicardia, dolor
precordial, arritmia cardiaca, palpitaciones, hipotensión, insuficiencia
cardiaca congestiva, aumento del nitrógeno ureico en sangre y hematuria.
Reacciones de hipersensibilidad:
Se han observado en pocos casos prurito, urticaria, angitis, eritema
nudoso, erupciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, síndrome de
Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, caída del
cabello, trastornos respiratorios agudos, disminución rápida de la presión
arterial como en el estado de choque, anafilaxis aguda, edema angioneurótico,
disnea súbita, asma y edema pulmonar.
Hematológicos: Durante el
tratamiento con indometacina pueden presentarse con poca frecuencia leucopenia,
petequias o equimosis, púrpura, anemia aplásica, anemia hemolítica,
trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada.
En raros casos se han observado
agranulocitosis y depresión de la médula ósea, pero no se ha encontrado una relación
definida entre éstas y la indometacina.
Algunos pacientes pueden presentar
anemia secundaria a hemorragia gastrointestinal manifiesta u oculta, por lo que
se recomienda realizar los exámenes sanguíneos adecuados.
Oculares: Pueden ocurrir con
poca frecuencia visión borrosa, diplopía y dolor orbitario y periorbitario. En
algunos pacientes con artritis reumatoide bajo tratamiento prolongado con
INDOCID® se han encontrado depósitos en la córnea y trastornos retinianos,
incluso de la mácula.
Se han observado alteraciones
oculares semejantes en algunos enfermos de artritis reumatoide que no han
recibido INDOCID®.
Auditivos: Se han observado tinnitus,
trastornos de la audición y, en raros casos, sordera.
Genitourinarios: Ha habido
raros casos de proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, y
deterioro o insuficiencia renal.
Otros: Otras reacciones
adversas observadas rara vez en relación con la administración de indometacina
han sido hemorragia vaginal, hiperglucemia y glucosuria; hiperpotasemia,
bochornos y sudación; epistaxis, estomatitis ulcerosa, y trastornos mamarios
como hipertrofia, hiperestesia o ginecomastia.
Se han observado las siguientes
reacciones adversas locales asociadas con el uso de INDOCID® Supositorios:
Tenesmo, proctitis, sangrado, ardor, dolor, malestar y prurito rectales.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Ácido acetilsalicílico: No
se recomienda el empleo simultáneo de INDOCID® y ácido acetilsalicílico o salicilatos.
Estudios clínicos controlados han
mostrado que el efecto terapéutico de esa combinación no es mayor que el de
INDOCID® solo.
Además, en uno de esos estudios
clínicos la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales aumentó
significativamente con el tratamiento combinado.
En un estudio en voluntarios sanos se encontró que la
coadministración de 3.6 g de ácido acetilsalicílico al día por tiempo
prolongado disminuye 20% aproximadamente las concentraciones sanguíneas de
indometacina.
Diflunisal: El uso
simultáneo de INDOCID® y diflunisal se ha asociado con hemorragia
gastrointestinal mortal.
La coadministración de diflunisal
e INDOCID® aumenta aproximadamente 30-35% la concentración plasmática de
indometacina y disminuye la depuración renal de ésta y de su conjugado. Por
consiguiente, no se deben emplear INDOCID® y diflunisal al mismo tiempo.
Otros antiinflamatorios no
esteroides: No se recomienda el uso concomitante de INDOCID® con otros antiinflamatorios
no esteroides, debido a que puede aumentar la toxicidad gastrointestinal, con
poco o ningún aumento de la eficacia.
Anticoagulantes: En
estudios clínicos, INDOCID® no modificó la hipoprotrombinemia producida por
anticoagulantes en enfermos y en sujetos sanos.
Sin embargo, cuando se añade
cualquier medicamento al tratamiento de un paciente que está recibiendo
anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente cualquier modificación del
tiempo de protrombina.
Probenecid: Cuando se
administra INDOCID® a pacientes que están recibiendo probenecid es probable que
aumenten las concentraciones plasmáticas de indometacina, por lo que quizá se
obtenga un efecto terapéutico satisfactorio con una dosificación diaria menor
de INDOCID®. En estos casos, los aumentos de la dosificación de INDOCID® se
deben hacer con precaución y poco a poco.
Metotrexato: Se debe tener
precaución si se emplea INDOCID® al mismo tiempo que metotrexato, pues se ha
informado que INDOCID® disminuye la secreción tubular y potencia la toxicidad
del metotrexato.
Ciclosporina: La
administración concomitante de antiinflamatorios no esteroides y ciclosporina
se ha asociado con un aumento de la toxicidad de esta última, debido
posiblemente a una disminución de la síntesis de prostaciclina renal.
En los pacientes que están
recibiendo ciclosporina, los antiinflamatorios no esteroides se deben usar
con precaución y vigilando cuidadosamente la función renal.
Litio: La administración de
50 mg de indometacina tres veces al día ocasionó un aumento clínicamente
importante de la concentración plasmática y una disminución de la depuración
renal de litio en pacientes psiquiátricos y sujetos normales con
concentraciones plasmáticas estables de litio. Este efecto ha sido atribuido a
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Por consiguiente, cuando se
administran al mismo tiempo indometacina y litio se debe vigilar cuidadosamente
la aparición de signos de toxicidad del litio (léanse las instrucciones de
empleo de los preparados de litio antes de administrar ese tratamiento
concomitante). Además, al iniciar ese tratamiento combinado se debe aumentar la
frecuencia de las determinaciones de la concentración de litio en el suero.
Diuréticos: En algunos
pacientes la administración de INDOCID® puede disminuir los efectos diurético,
natriurético y antihipertensivo de los diuréticos del asa, ahorradores de
potasio o tiacídicos.
Por consiguiente, cuando se usen
al mismo tiempo INDOCID® y diuréticos se debe vigilar cuidadosamente si se
obtiene el efecto deseado del diurético.
INDOCID® reduce la actividad basal
de la renina plasmática, así como el aumento de esa actividad inducido por la
administración de furosemida o por la pérdida de sal o de volumen plasmático.
Se deben tener en cuenta estos
hechos al valorar la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos
que reciban INDOCID®.
Se ha
informado que la adición de triamtereno a un tratamiento de mantenimiento con
INDOCID® ocasionó insuficiencia renal aguda reversible en dos de cuatro
voluntarios sanos. No se deben emplear al mismo tiempo INDOCID® y triamtereno.
Tanto INDOCID® como los diuréticos ahorradores de potasio pueden ocasionar
aumentos de la concentración sérica de potasio.
Cuando se utilizan ambos medicamentos al mismo tiempo, se
deben tener en cuenta los efectos potenciales de INDOCID® y de los diuréticos
ahorradores de potasio sobre la cinética del potasio y sobre la función renal.
La
mayoría de los efectos anteriores relativos a los diuréticos han sido
atribuidos, al menos en parte, a mecanismos relacionados con la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas por INDOCID®.
Digoxina:
Se ha informado que la administración concomitante de INDOCID® y digoxina
aumenta la concentración sérica y prolonga la semivida de esta última.
Por lo tanto, cuando se empleen al mismo tiempo
INDOCID® y digoxina deben vigilarse estrechamente las concentraciones séricas
de digoxina.
Medicamentos
antihipertensivos: La coadministración de INDOCID® y algunos agentes
antihipertensivos ha atenuado el efecto antihipertensivo agudo de estos
últimos, debido por lo menos en parte a la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas por la indometacina.
Por lo
tanto, el médico debe tener precaución si piensa añadir INDOCID® al tratamiento
de un paciente que está tomando alguno de los siguientes agentes antihipertensivos:
un bloqueador alfa-adrenérgico (como prazosin), un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina (como captopril o lisinopril), un bloqueador
betaadrenérgico, un diurético (véase Diuréticos), o hidralacina.
Fenilpropanolamina:
Se han observado crisis hipertensivas causadas por la administración
oral de fenilpropanolamina sola o, en raros casos, asociada con INDOCID®.
Este
efecto aditivo es debido probablemente, al menos en parte, a la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas ejercida por la indometacina.
Se debe
tener precaución durante el uso concomitante de INDOCID® y fenilpropanolamina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Como sucede con otros antiinflamatorios no esteroides, INDOCID®
puede ocasionar aumentos limítrofes de una o más pruebas de funcionamiento
hepático.
En
ensayos clínicos controlados, hubo aumentos significativos (al triple de los
valores normales máximos) de las transaminasas glutamicopirúvica (alanina-aminotransferasa,
ALAT) o glutamicooxalacética (aspartato-aminotransferasa, ASAT) del suero en
menos del 1% de los pacientes tratados con medicamentos antiinflamatorios no
esteroides. Si un paciente presenta síntomas y/o signos que sugieran disfunción
hepática o ha tenido valores anormales en una prueba de funcionamiento hepático,
durante el tratamiento con INDOCID® se debe investigar si se está produciendo
una reacción hepática más intensa.
Si las
anormalidades de las pruebas del funcionamiento hepático persisten o empeoran,
o si aparecen signos y síntomas de trastorno hepático o manifestaciones
sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etcétera), debe
suspenderse el tratamiento con INDOCID®.
Se han
encontrado resultados falsos-negativos de la prueba de supresión con
dexametasona en pacientes bajo tratamiento con INDOCID®, por lo que en estos
pacientes se deben interpretar con precaución los resultados de esa prueba.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Como el paso de
los años parece aumentar la posibilidad de sufrir efectos colaterales, INDOCID®
debe ser empleado con mayor cuidado en los pacientes de edad avanzada.
No se han
determinado las condiciones de seguridad para el empleo de INDOCID® en niños
menores de dos años. Los niños tratados con INDOCID® deben ser vigilados
cuidadosamente, y en ellos se deben hacer estudios periódicos de la función
hepática a intervalos apropiados. Ha habido casos de hepatotoxicidad, en
algunos de los cuales ha fallecido el paciente.
Efectos sobre el sistema
nervioso central: Puede aparecer cefalea, a veces acompañada de mareo o
aturdimiento, usualmente al principio del tratamiento.
Aunque la intensidad de estos efectos rara vez hace
necesario interrumpir el tratamiento, si la cefalea persiste a pesar de haber
reducido la dosificación, se debe suspender la administración de indometacina.
Se debe advertir a los pacientes
que pueden experimentar mareos, y que en ese caso no deben conducir vehículos
de motor ni realizar actividades peligrosas que requieran estar alerta. La indometacina
debe ser empleada con precaución en pacientes con trastornos psiquiátricos,
epilepsia o parkinsonismo, pues en algunos casos puede agravar esos
padecimientos.
Efectos gastrointestinales: Debido
a que pueden ocurrir reacciones gastrointestinales, a veces graves, en cada
caso se deben comparar los riesgos de continuar el tratamiento con INDOCID® en
presencia de tales reacciones con los posibles beneficios para el paciente.
Durante el tratamiento con
INDOCID® se han observado ulceraciones únicas o múltiples, inclusive con
perforación y hemorragia, del esófago, el estómago, el duodeno, el intestino
delgado o el intestino grueso. En algunos casos ha fallecido el paciente.
En raras ocasiones, la ulceración
intestinal se ha acompañado de estenosis y obstrucción. Ha habido casos de
hemorragia gastrointestinal sin ulceración apreciable y de perforación de
lesiones preexistentes del sigmoides (divertículo, carcinoma, etc.). En raras
ocasiones, ha aumentado el dolor abdominal en pacientes con colitis ulcerosa o
han aparecido colitis ulcerosa o ileítis regional. Los efectos
gastrointestinales pueden ser menores si se administra la forma oral de
INDOCID® inmediatamente después de las comidas, con alimentos, o con
antiácidos.
Efectos cardiovasculares: Algunos
pacientes tratados con INDOCID® han presentado retención de líquidos y edema
periférico.
Por consiguiente, como otros
antiinflamatorios no esteroides, INDOCID® debe ser empleado con precaución en
pacientes con disfunción cardiaca, hipertensión arterial u otros trastornos
que favorezcan la retención de líquidos.
Supositorios: Se ha
observado ocasionalmente tenesmo e irritación de la mucosa rectal tras el
empleo de INDOCID® supositorios.
Infecciones: Como otros
medicamentos antiinflamatorios/analgésicos/antipiréticos, la indometacina puede
ocultar los síntomas y signos usuales de las enfermedades infecciosas.
El médico debe tener en mente esa
posibilidad para no retardar indebidamente el tratamiento apropiado de una
infección. La indometacina debe ser empleada con precaución en pacientes con
infecciones controladas.
Efectos oculares: En
algunos pacientes bajo tratamiento prolongado con INDOCID® se han observado
depósitos en la córnea y trastornos retinianos, incluso de la mácula. El médico
debe tener en cuenta la posible asociación entre esas alteraciones y el
tratamiento con INDOCID®, aunque se han observado cambios oculares similares en
enfermos de artritis reumatoide que no habían recibido indometacina.
Si aparecen dichas alteraciones,
es recomendable suspender la administración de INDOCID®.
La visión borrosa puede ser un
síntoma significativo y hace necesario un examen oftalmológico completo.
Como esas alteraciones pueden ser
asintomáticas, es conveniente hacer exámenes oftalmológicos periódicos a los pacientes
bajo tratamiento prolongado.
Agregación plaquetaria: Como
otros agentes antiinflamatorios no esteroides, INDOCID® puede inhibir la
agregación plaquetaria. Este efecto es de menor duración que el que se observa
con el ácido acetilsalicílico y generalmente cesa en un término de 24 horas al
suspender la administración de INDOCID®.
Se ha observado que INDOCID®
prolonga el tiempo de sangrado (aunque dentro de los límites normales) en
sujetos sanos. Como este efecto puede ser mayor en pacientes con defectos de la
coagulación sanguínea, INDOCID® debe ser usado con precaución en esos
pacientes.
Función renal: Como con
otros antiinflamatorios no esteroides, ha habido casos de nefritis intersticial
aguda con hematuria, proteinuria y, ocasionalmente, síndrome nefrótico en
pacientes bajo tratamiento prolongado con indometacina.
En pacientes con disminución del flujo sanguíneo renal, en
los cuales las prostaglandinas renales tienen un papel importante para mantener
la perfusión renal, la administración de un agente antiinflamatorio no
esteroide puede precipitar una descompensación renal manifiesta.
Los pacientes que se hallan en mayor riesgo de sufrir esta
reacción son los que tienen disfunción renal o hepática, diabetes mellitus,
edad avanzada, disminución del volumen extracelular, insuficiencia cardiaca
congestiva, septicemia, o tratamiento concomitante con cualquier medicamento
nefrotóxico.
En todo paciente que puede tener disminuida la reserva renal
es necesario tener precaución y vigilar la función renal cuando se le
administra un antiinflamatorio no esteroide. Generalmente, cuando se suspende
la administración del antiinflamatorio no esteroide se recupera el estado
anterior a ese tratamiento. Se han observado aumentos de la concentración
sérica de potasio, e incluso hiperpotasemia, aun en algunos pacientes con
función renal normal. En estos casos, ese efecto ha sido atribuido a un estado
de hipoaldosteronismo hiporreninémico (véase Interacciones medicamentosas y
de otro género). Como INDOCID® es eliminado principalmente por los riñones se
debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con deterioro significativo de la
función renal y emplear en ellos una dosificación diaria menor, para evitar una
acumulación excesiva del medicamento.
Carcinogénesis, mutagénesis, efecto sobre la fertilidad: En
un estudio de 81 semanas de duración sobre toxicidad crónica por vía oral en la
rata a dosificaciones de hasta 1 mg/kg/día, la indometacina no tuvo ningún
efecto tumorigénico.
A dosificaciones de hasta 1.5 mg/kg/día la indometacina no
provocó ningún cambio neoplásico ni hiperplásico en estudios sobre
carcinogenicidad durante toda la vida de la rata (periodo de dosificación, de
73 a 110 semanas) y del ratón (periodo de dosificación, de 62 a 88 semanas).
A dosificaciones de hasta 0.5 mg/kg/día, la indometacina no
tuvo ningún efecto mutágeno en pruebas bacterianas in vitro (prueba de
Ames y en E. coli con o sin activación metabólica) ni en una serie de
pruebas in vivo que incluyeron el ensayo mediado por el huésped, las
mutaciones mortales recesivas ligadas al sexo en Drosophila, y la prueba
de los micronúcleos en el ratón.
La indometacina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en
estudios de reproducción sobre dos generaciones de ratones y sobre dos camadas
de ratas.
Efectos teratógenos: Se hicieron estudios
teratológicos en ratones y en ratas a las dosificaciones de 0.5, 1.0, 2.0 y 4.0
mg/kg/día. Excepto por un retardo de la osificación fetal con 4 mg/kg/día, que
se consideró secundario a la disminución del promedio de peso de los fetos, no
se observó ningún aumento de las malformaciones fetales en comparación con los
grupos testigos.
Otros estudios en ratones
reportados en la literatura, en los que se usaron dosis más altas (5 a 15
mg/kg/día), han descrito toxicidad y mortalidad maternas, aumento de las
reabsorciones fetales y malformaciones fetales. Estudios comparables en
roedores con dosis altas de ácido acetilsalicílico han mostrado efectos
maternos y fetales similares.
Como sucede con otros agentes
antiinflamatorios no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se
ha encontrado que la indometacina retarda el parto en las ratas.
En ratas y ratonas, la
administración de 4.0 mg/kg/día durante los tres últimos días de la gestación
disminuyó el aumento de peso de las madres y causó algunas muertes maternas y
fetales, y en las crías que nacieron vivas se observó un aumento de la
incidencia de necrosis neuronal en el diencéfalo.
Con 2.0 mg/kg/día no se observó
ese aumento de la necrosis neuronal en comparación con los grupos testigos. La
administración de 0.5 ó 4.0 mg/kg/día durante los tres primeros días de vida no
causó ningún aumento de la necrosis neuronal.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: La dosificación recomendada de INDOCID® es de 50 mg
a 200 mg diarios distribuidos en varias dosis, y debe ser ajustada
individualmente según la respuesta y la tolerancia de cada paciente. A
diferencia de lo que ocurre con algunos otros antirreumáticos potentes, con
INDOCID® no es necesario administrar una dosis inicial de ataque elevada. En
los padecimientos reumáticos crónicos se obtendrá un beneficio máximo y se
reducirán las reacciones adversas iniciando el tratamiento con dosis bajas,
aumentando éstas gradualmente cuando sea necesario, y prolongando el
tratamiento el tiempo adecuado (se recomienda hasta un mes).
En los casos de dolor nocturno persistente y/o rigidez
matutina puede ser útil administrar una dosis de hasta 100 mg al acostarse para
proporcionar alivio.
Rara vez es necesario administrar más de 200 mg al día. En la
artritis gotosa aguda, la dosificación recomendada es de 150 a 200 mg diarios
distribuidos en varias dosis, hasta que cedan todos los síntomas y signos.
En la dismenorrea primaria la dosificación recomendada es de
75 mg diarios, en una sola toma o distribuidos en varias dosis, a partir de la
aparición del dolor y de la menstruación y durante todo el tiempo que suelan
durar los síntomas.
Para reducir la posibilidad de trastornos gastroin-
testinales cuando se administra INDOCID® por vía
oral, se recomienda tomarlo con alimentos o con un antiácido.
Artritis reumatoide juvenil (empleo en niños): En
niños con artritis reumatoide juvenil, se puede iniciar la administración de
INDOCID® a una dosificación de 2 mg/kg/día distribuidos en dos o tres dosis al
día, y aumentarla después según sea necesario, a intervalos de una semana,
hasta un máximo de 4 mg/kg/día.
La dosificación diaria máxima no debe ser mayor de
200 mg o de 4 mg/kg (la que resulte menor). A medida que cedan los síntomas, se
debe disminuir la dosificación total diaria hasta la mínima necesaria para
controlarlos, o se debe suspender la administración del medicamento.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación de
INDOCID® puede ocasionar los siguientes síntomas: náuseas, vómito, cefalea
intensa, mareo, confusión mental, desorientación o letargo. También se han
observado parestesias, entumecimiento y convulsiones. El tratamiento es
sintomático y de sostén.
Si la ingestión del producto es reciente, se debe vaciar el
estómago lo más pronto posible. Si el paciente no ha vomitado espontáneamente,
se debe inducir el vómito con jarabe de ipecacuana.
Si el paciente no logra vomitar, se debe hacer lavado
gástrico. Una vez vaciado el estómago se le pueden administrar 25 ó 50 g de
carbón activado. Según el estado del paciente, puede ser necesario someterlo a
estrecha observación médica y cuidados generales. Se le debe seguir vigilando
durante varios días, porque se han observado ulceración y hemorragia
gastrointestinales como reacciones adversas a la indometacina. Puede resultar
útil administrar antiácidos.
PRESENTACIONES:
Caja con 36 y 60 cápsulas de 25 mg.
Caja con 15 supositorios de 100 mg.
INFORMACIÓN
COMPLEMENTARIA:
Efectos colaterales de relación
causal desconocida: Se han observado los siguientes efectos colaterales
adicionales, pero no se les ha encontrado una relación causal con el
tratamiento con INDOCID®:
Cardiovasculares: Tromboflebitis.
Hematológicos: Aunque ha
habido varios reportes de leucemia, la información de apoyo es débil.
Genitourinarios: Micción
frecuente.
Diversos: En personas
tratadas con agentes antiinflamatorios no esteroides se han descrito raros
casos de fascitis necrosante fulminante, particularmente en asociación con
estreptococos ß-hemolíticos del grupo A, que a veces han causado la muerte del
paciente (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, etc.).
Farmacología
clínica: Las prostaglandinas sensibilizan a los nervios aferentes y
potencian la acción de la bradicinina en la producción de dolor en los animales
de experimentación, y se sabe que son sustancias mediadoras de la inflamación.
Dado que
la indometacina es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo
de acción puede consistir en la disminución de éstas en los tejidos
periféricos.
Se ha
informado que la administración aguda de indometacina por vía oral o
intravenosa a voluntarios sanos disminuye el flujo sanguíneo cerebral basal o
estimulado por CO2..
En un
estudio, el efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral basal había desaparecido
al cabo de una semana de tratamiento con indometacina por vía oral. No se ha
determinado la importancia clínica de ese efecto.
Farmacología
animal:
Absorción
y excreción: La indometacina es bien absorbida después de su administración
por vía oral en todos los animales.
En
perros, monos y ratas alcanza concentraciones plasmáticas máximas media a dos
horas después de la administración de una dosis por vía oral.
La vía de
excreción varía según la especie del animal y es independiente de la vía de
administración y de la magnitud de la dosis. Se puede recuperar de la orina y
las heces casi todo el compuesto administrado o los metabolitos derivados de
él.
El conejo
elimina casi toda la indometacina por la orina, mientras que el perro la
elimina casi totalmente por las heces.
La rata,
el cobayo y el mono la eliminan por ambas vías. En conejos, ratas, cobayos y
monos, una parte de la indometacina es metabolizada por desacilación o desmetilación,
y los metabolitos resultantes son excretados como tales o como conjugado
glucurónido.
Toxicología:
Las dosis letales medias de indometacina por vía oral fueron las
siguientes: ratón, 50 mg/kg; rata, 12 mg/kg; cobayo, 543 mg/kg; conejo, 135
mg/kg; perro, más de 160 mg/kg.
Las
muertes fueron tardías, generalmente de tres a siete días después de la
administración del medicamento.
En
general, las curvas dosis-respuesta fueron muy horizontales.
Se
realizaron estudios sobre la toxicidad subaguda y crónica de la indometacina
en ratones, ratas, conejos, gatos, cobayos, perros, monos (Macaca mulatta), pollos
y cerdos. Estos estudios revelaron que el principal efecto tóxico de la
indometacina, en común con otros agentes antiinflamatorios no esteroides, es la
producción de úlceras en el conducto digestivo.
Aunque se
observó cierta variación de la susceptibili-
dad a este efecto entre las distintas especies estudiadas, dicha variación fue
debida probablemente a diferencias en el metabolismo y en la vía y la rapidez
de la eliminación.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre a niños menores de 14 años.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
†®INDOCID es
marca registrada por Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Regs. Núms. 61533 y 64785, S. S. A.
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DER-8061/96
