Merck sharp & dohme de méxico, s.a. de c.v.

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Hyzaar^®†                                                           

Grageas                                                            

(Losartan/hidroclorotiazida)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:
Losartan potásico	50 mg y 100 mg
Hidroclorotiazida	12.5 mg y 25 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

Losartan: El losartan, una molécula no peptídica, es la sal monopotásica de 2-butil-4-cloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol.

Su fórmula empírica es C₂₂H₂₂CIKN₆O, y su fórmula estructural es:

El losartan es un polvo cristalino blanco o blanquecino que fluye libremente y tiene un peso molecular de 461.01. Es libremente soluble en agua, soluble en alcoholes, y ligeramente soluble en los solventes orgánicos comunes como acetonitrilo y metiletilcetona.

La oxidación del grupo 5-hidroximetil del anillo imidazol produce el metabolito activo del losartan.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es el 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiacina-7-sulfonamida. Su fórmula empírica es C₇H₈CIN₃O₄S₂, y su fórmula estructural es:

La hidroclorotiazida es un polvo cristalino blanco o casi blanco, con peso molecular de 297.74, ligeramente soluble en agua y libremente soluble en solución de hidróxido de sodio.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: HYZAAR (losar­tan potásico e hidroclorotiazida) es la primera combinación de un antagonista de los receptores de angiotensina II (tipo AT₁) y un diurético.

HYZAAR está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes en que sea apropiado el tratamiento combinado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

Losartan: El losartan administrado por vía oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartan administrado en grageas es de 33% aproximadamente. El losartan alcanza concentraciones máximas en el plasma en una hora, y su metabolito activo en tres a cuatro horas. Cuando se administró losartan con una comida estandarizada no hubo ningún cambio clínicamente significativo en su curva de concentración plasmática.

Distribución:

Losartan: 99% o más del losartan y de su meta­bolito activo se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución del losartan es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que el losartan atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la hematoencefálica, y es excretada con la leche materna.

Metabolismo:

Losartan: Alrededor de 14% de una dosis intravenosa u oral de losartan es convertido en su metabolito activo. Tras la administración oral o intravenosa de losartan potásico marcado con ¹⁴C, la radiactividad del plasma es atribuida principalmente al losartan y a su metabolito activo. En 1% aproximadamente de los sujetos estudiados, la conversión de losartan en su metabolito activo fue mínima.

Además del metabolito activo se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos metabolitos principales por hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido N-2-tetrazólico.

Eliminación:

Losartan: La depuración plasmática de losartan es de unos 600 ml/min, y la de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 ml/min y 26 ml/min. Aproximadamente 4% de una dosis oral de losartan es excretada sin cambio con la orina, y 6% en forma de su metabolito activo. Con las dosis orales de losartan potásico de hasta 200 mg, la farmacocinética del losartan y de su metabolito activo es lineal.

Tras su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de losartan y de su metabolito activo van disminuyendo de manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni el losartan ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

El losartan y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después
de una dosis oral de losartan marcado con ¹⁴C alrededor de 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 58%
de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente 43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no es metabo­lizada, sino que es eliminada rápidamente por el riñón. Cuando se han medido sus concentraciones plasmáticas durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 horas. En 24 horas se elimina sin cambio por lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral.

Farmacodinamia:

Losartan: El losartan inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartan inhiben esas respuestas en 85% aproximadamente, y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26
a 39%.

Durante la administración de losartan, la supresión de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo cual, a su vez, aumenta la angioten­sina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartan, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldosterona eran apreciables a las dos y a las seis semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartan la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angioten­sina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres días. Los efectos de HYZAAR sobre la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II fueron similares a los observados con 50 mg de losartan.

Como el losartan es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT₁, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 y
100 mg de losartan potásico y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, la angiotensina II y la bradicinina, el losartan bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo cual concuerda con su mecanismo de acción específico. En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angio­tensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre el losartan y los inhibidores de la ECA.

Las concentraciones plasmáticas de losartan y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo del losartan son mayores a medida que se aumenta la dosis. Dado que tanto el losartan como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto antihipertensivo.

En un estudio en hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartan con dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal efectivo ni la fracción de filtración. El losartan tuvo un efecto natriurético que fue más pronunciado con una dieta baja en sal y no pareció estar relacionado con una inhibición de la reabsorción temprana de sodio en el tubo proximal, y causó también un ­aumento transitorio de la excreción de ácido úrico con la orina.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria
³ 2 g/24 horas) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartan potásico, aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de ­albúmina y de IgG, mantuvo el índice de filtración glomerular y dis­mi­nuyó la fracción de filtración.

En mujeres posme­nopáusicas hipertensas tratadas durante cuatro semanas, la administración de 50 mg diarios de losartan potásico no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas.

El losartan no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos ni ningún efecto sostenido sobre la norepinefrina plasmática.

A dosis de hasta 150 mg una vez al día, el losartan potásico no causó cambios clínicamente importantes en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol to­tal, colesterol de HDL y glucosa en pacientes ­hipertensos.

En general, el losartan causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado. En los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en el suero.

En un estudio paralelo de 12 semanas de duración en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda (clases funcionales II a IV de la New York Heart Association), la mayoría de los cuales estaban recibiendo diuréticos y/o digitálicos, se comparó el losartan potásico a dosis de 2.5, 10, 25 y 50 mg una vez al día con un placebo. Las dosis de 25 y 50 mg tuvieron efectos hemodinámicos y neurohormonales positivos que se mantuvieron durante todo el estudio. Las respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento del índice cardiaco y disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, la presión arterial media y la frecuencia cardiaca. En esos pacientes con insuficiencia cardiaca, la aparición de hipotensión estuvo relacionada con la dosis. Los efectos neurohormo­na­les se caracterizaron por una disminución de las concentraciones circulantes de aldosterona y de norepinefrina.

CONTRAINDICACIONES:

HYZAAR está contraindi­cado en: Pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

Pacientes con anuria.

Pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Losartan-hidroclorotiazida:

Hipersensibilidad: Angioedema (véase Reacciones secundarias y adversas).

Deterioro hepático o renal: No se recomienda administrar HYZAAR a pacientes con deterioro hepático o dete­rioro renal intenso (depuración de la creatinina £ 30 ml/min) (véase Dosis y vía de administración).

Losartan:

Deterioro de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles se han reportado cambios en la función renal, que incluyen insuficiencia renal; estos cambios se pueden revertir al suspender la terapia.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Efectos similares se han reportado con losartan, los cuales pueden ser reversibles después de descontinuar su administración.

Hidroclorotiazida:

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Co­mo ocurre con todos los tratamientos antihiper­ten­sivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. Se debe vigilar la aparición de signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los elec­trólitos séricos a intervalos adecuados.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. La hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperpara­ti­roidismo oculto. Se debe suspender la ad­ministración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función parati­roidea.

El tratamiento con tiazidas se puede asociar con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos, y en ciertos pacientes puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Como el losartan disminuye el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.

Otras: En pacientes que están recibiendo tiazidas ­pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin an­te­cedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo diferencias clínicamente significativas en los perfiles de eficacia y seguridad de HYZAAR entre los pacientes de edad avanzada (³ 65 años) y otros más jóvenes (< 65 años).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se usan durante el segundo o el tercer trimestre del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto. Si la paciente se embaraza, se debe suspender lo más pronto posible la administración de HYZAAR.

Aunque no hay experiencia con el uso de HYZAAR en mujeres embarazadas, los estudios con losartan potásico en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer son mediadas farmaco­ló­gicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano la perfusión renal, que depen­de del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto es mayor si HYZAAR se administra durante el segundo o el tercer trimestre del embarazo.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. Los diuréticos no previenen el desarrollo de la toxemia del embarazo, y no hay pruebas satisfactorias que sean útiles en el tratamiento de ésta.

Madres lactantes: No se sabe si el losartan es excretado con la leche humana, pero en la leche de las ratas se encontraron concentraciones significativas de losartan y de su metabolito activo. Las tiazidas aparecen en la leche humana. Debido a la posibilidad de efectos adversos en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se deja de administrar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los ensayos clínicos con losartan potásico/hidroclorotiazida no se ha observado ninguna reacción adversa particular de esta combinación. Las reacciones adversas se han limi­tado a las reportadas previamente con uno u otro componente por separado. La incidencia total de reacciones adversas reportada con la combinación fue similar a la observada con un placebo. El porcentaje de casos en que se suspendió el tratamiento también fue semejante al del placebo. En general, el tratamiento con losartan potásico e hidroclorotiazida fue bien tolerado. La mayor parte de las reacciones adversas han sido leves y pasajeras y no han hecho necesario suspender el tratamiento.

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el mareo fue la única reacción adversa considerada relacionada con el medicamento que ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más de los pacientes tratados con losartan potásico/hidrocloro­tiazida.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado desde que se lanzó al mercado:

Hipersensibilidad: Se han reportado raros casos reacciones anafilácticas, edema angioneurótico incluyendo tu­me­facción de la laringe y glotis provocando obstrucción de la vía aérea y/o tumefacción de la cara, los labios, faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartan, algunos de los cuales ya habían experimentado angioede­ma con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. Raramente se ha reportado con losartan vascu­litis, incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch.

Gastrointestinales: Se ha reportado raramente hepatitis en pacientes tratados con losartan; diarrea.

Respiratorias: Se ha reportado tos con el losartan.

Piel: Urticaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Losartan: En estudios clínicos de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, war­farina, cimetidina, fenobarbital (véase a continuación Hidroclorotia­zida, Alcohol, barbitúricos o narcóticos), ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifam­picina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las implicaciones clínicas de esta interacción.

Como ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espirono­lactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal pueden incrementar el potasio sérico.

Como ocurre con otros medicamentos antihipertensivos, el efecto antihipertensivo del losartan puede ser atenuado por el antiinflamatorio no esteroideo, indometacina.

Hidroclorotiazida: Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos cuando se emplean al mismo tiempo que éstos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orales o insulina): Puede ser necesario ajustar la dosificación del antidiabético.

Otros antihipertensivos: Efecto aditivo.

Resinas de colestiramina y de colestipol: La absorción de la hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de colesti­rami­na o colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducen su absor­ción gastrointestinal hasta 85 y 43%, respectivamente.

Corticosteroides, ACTH: Aumento de la pérdida de electrólitos, en particular hipopotasemia.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina): Puede disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente para impedir su uso.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): Puede aumentar la sensibilidad al relajante muscular.

Litio: Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su uso concomitante. Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

Antiinflamatorios no esteroideos: En algunos pacientes, la coadministración de un antiinflamatorio no esteroideo puede disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos.

Alteraciones de pruebas de laboratorio: Debido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir las pruebas de la función paratiroidea (véase Precauciones).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos controlados rara vez se asociaron con la administración de HYZAAR cambios clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio usuales. Ocurrió hiperpotase­mia (potasio sérico > 5.5 mEq/l) en 0.3% de los pacientes, pero no hizo necesario suspender el tratamiento con HYZAAR. Hubo raros casos de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad en animales:

Carcinogenicidad:

Losartan: El losartan potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas. Estas dosificaciones produjeron exposiciones sistémicas al losartan y a su metabolito farmacoló­gica­mente activo que fueron, respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas, y 45 y 27 veces mayores en los ratones que en los seres humanos tratados con 50 mg diarios de losartan.

Hidroclorotiazida: Estudios de dos años en ratones y ratas no revelaron ningún indicio de potencial carcinó­geno de la hidroclorotiazida en los ratones hembras (a dosis de hasta 600 mg/kg/día aproximadamente) ni en las ratas machos o hembras (a dosis de hasta 100 mg/kg/día, aproximadamente). Sin embargo, esos estudios revelaron signos dudosos de carcinogenicidad hepática en los ratones machos.

Mutagenicidad:

Losartan/hidroclorotiazida: La combinación losartan potásico/hidroclorotiazida fue negativa en los ensayos de mutagénesis microbiana de Ames y de mutagénesis en células pulmonares de hámster chino V-79. Además, no hubo ningún signo de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino a las concentraciones no citotóxicas.

Losartan: El losartan potásico fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis en células de mamífero V-79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre con las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500 mg/m²) (750
veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos). El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elución alcalina in vitro y de aberración cromosómica in vitro.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no fue geno-
tóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames con las cepas de Salmonella thyphimurium TA 98,
TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de abe­rra­ciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino ni in vivo en pruebas con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de Drosophila de carácter letal recesivo ligado al sexo. Se obtuvieron resultados positivos sólo en el ensayo in vitro de intercambio de cromá­tides hermanas (clastogenicidad) en células de ovario de hámster chino y en el ensayo con células de linfoma de ratón (mu­ta­genicidad) usando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1,300 µg/ml, y en el ensayo de no dis­­yun­ción en Aspergillus nidulans a una concentración no especificada.

Reproducción:

Losartan/hidroclorotiazida: La administración de losartan potásico e hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la conducta reproductiva o la fertilidad de ratas machos a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día de losar­tan en combinación con 33.75 mg/kg/día de hidroclorotia­zida. Estas dosificaciones produjeron concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartan, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida que fueron, respectivamente, unas 260, 120 y 50 veces mayores que las obtenidas en el hombre con 50 mg de losartan potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Sin embargo, en las ratas hembras la coadministración de 10 mg/kg/día de losartan potásico y 2.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida indujo una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, de los índices de fecundidad y fertilidad. En comparación con las concentraciones plasmáti­cas en el hombre (véase más arriba), esas dosificaciones aumen­taron las concentraciones plasmá­ticas (áreas bajo las curvas) de losartan, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida a unas 15, 4 y 5 veces más, respectivamente.

Losartan: El losartan potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificaciones producen exposiciones sistémicas al losartan y a su metabo­lito farmacológicamente activo aproximadamente 150/125 veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que las obtenidas en el hombre con la dosis diaria recomendada.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad de ratones y ratas de uno y otros sexo en estudios en los que se les administraron con la dieta dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respecti­vamente, antes de la concepción y durante la gestación.

Desarrollo:

Losartan/hidroclorotiazida: No hubo ningún indicio de teratogenicidad en las ratas y conejos tratados con losartan potásico/hidroclorotiazida. En las ratas se observó toxicidad fetal, manifestada por un ligero aumento de las costillas supernumerarias en la generación F₁, cuando las hembras recibieron la combinación antes de la gestación y durante ella. Como en los estudios con losartan solo, también hubo efectos adversos fetales y neonatales, incluyendo menor peso corporal y toxicidad renal, cuando se administró a las ratas embarazadas la combinación losartan potásico/hidroclorotiazida durante la gestación avanzada y/o la lactancia.

Losartan: Se ha comprobado que el losartan potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartan y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacociné­ticos, esos resultados son atribuidos a la exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

Hidroclorotiazida: Los estudios de reproducción efectuados en conejos, ratones y ratas con dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (50 veces mayores que la máxima empleada en seres humanos) no revelaron ninguna anormalidad externa en los fetos causada por la hidrocloro­tiazida. En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (aproximadamente dos a tres veces la dosificación máxima recomendada en seres humanos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosificación inicial y de mantenimiento usual es de una gragea de HYZAAR 50-12.5 (50 mg de losartan y 12.5 mg de hidroclorotiazida) una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente a HYZAAR 50-12.5, la dosis se puede incrementar a una gragea de HYZAAR 100-25 (100 mg de losartan y 25 mg de hidroclorotiazida) una vez al día. La dosificación máxima recomendada es una gra­gea de HYZAAR 100-25 una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se logra en las tres semanas siguientes a la iniciación del tratamiento.

No se debe empezar a administrar HYZAAR a pacientes con disminución del volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos).

No se recomienda administrar HYZAAR a pacientes con deterioro renal intenso (depuración de la creatinina £ 30 ml/min) o con deterioro hepático.

No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación de HYZAAR 50-12.5 en los pacientes de edad avanzada. HYZAAR 100-25 no debe ser empleado como terapia inicial en pacientes de edad avanzada.

HYZAAR se puede administrar con otros agentes antihi­pertensivos.

HYZAAR se puede administrar con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de HYZAAR. El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender el tratamiento con HYZAAR y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas incluyen inducir el vómito si la ingestión es reciente, y corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos establecidos.

Losartan: Los datos relativos a la sobredosificación de losartan en seres humanos son limitados. Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipo­tensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurrieran síntomas de hipotensión se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni el losartan ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más co­múnes de la sobredosificación son los debidos a la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hipona­tremia) y a la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente también ha recibido digi­tálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arrit­mias cardia­cas.

No se ha determinado el grado en que la hemodiálisis extrae la hidroclorotiazida.

PRESENTACIONES:

Caja con 15 y 30 grageas con 50 mg de losartan potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Caja con 15 y 30 grageas con 100 mg de losartan potásico y 25 mg de hidroclorotiazida.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

HYZAAR es marca registrada de E.I. Du Pont
de Nemours and Company, Wilmington,
Delaware, u.s.A.

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