Co-renitec®
Tabletas
(Maleato de enalapril e
hidroclorotiazida, MSD)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
CO-RENITEC® se presenta en tabletas para administración
oral.
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Cada TABLETA de CO-RENITEC® 20/12.5 contiene:
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Maleato de enalapril
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20 mg
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Hidroclorotiazida
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12.5 mg
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Cada TABLETA de CO-RENITEC® 10/25
contiene:
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Maleato de enalapril
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10 mg
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Hidroclorotiazida
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25 mg
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Química:
Maleato de enalapril: El maleato de enalapril es el
éster etílico del diácido precursor, el enalaprilat.
El nombre químico del maleato de enalapril es (Z)-2-butenedioato
(1:1) de (S)-1-[N-[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina.
Su fórmula empírica es C20H28N2O5 • C4H4O4, y su fórmula estructural es:
El maleato de enalapril tiene un peso molecular de 492.53, y
es un polvo cristalino blanco o casi blanco, escasamente soluble en agua,
soluble en etanol y muy soluble en metanol y en dimetilformamida.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es el 1,1-dióxido
de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiacina-7-sulfonamida.
Su fórmula empírica es C7H8ClN3O4S2,
y su fórmula estructural es:
Es un polvo cristalino blanco o casi blanco, con peso
molecular de 297.72, ligeramente soluble en agua y libremente soluble en
solución de hidróxido de sodio.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
CO-RENITEC® está indicado en los casos de hipertensión
arterial en que es apropiado emplear un tratamiento combinado.
CO-RENITEC® (maleato de enalapril e hidroclorotiazida, MSD)
es una combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina
(ECA) (maleato de enalapril) y un diurético (hidroclorotiazida).
CO-RENITEC® es sumamente eficaz en
el tratamiento de la hipertensión arterial.
Los efectos antihipertensivos de
sus dos componentes son aditivos y duran 24 horas por lo menos. El porcentaje
de pacientes hipertensos que responden satisfactoriamente al tratamiento con
CO-RENITEC® es mayor que con uno u otro de sus componentes por separado.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción:
Maleato de enalapril: La
enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que
cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora
angiotensina II. Una vez absorbido, el enalapril se transforma por hidrólisis
en enalaprilat, sustancia que inhibe la ECA.
Esta inhibición da por resultado
una disminuc ión de la angiotensina II en el plasma, lo cual ocasiona un
aumento de la actividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismo de
retroacción negativa para la liberación de renina) y una disminución de la
secreción de la aldosterona.
La ECA es idéntica a la cininasa
II, por lo que el enalapril también puede bloquear la degradación de la
bradicinina, un potente péptido vasopresor. Sin embargo, aún no se ha
determinado la participación de esa acción en los efectos terapéuticos del
enalapril.
Aunque se cree que el mecanismo
por el que éste disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición
del sistema renina-angiotensina aldosterona, que tiene un papel fundamental en
la regulación de la presión arterial, el enalapril tiene acción
antihipertensiva aun en los casos de hipertensión con renina baja.
Maleato de enalapril +
hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo
que aumenta la actividad de la renina plasmática.
Aunque el enalapril sólo tiene
efecto antihipertensivo incluso en pacientes hipertensos con renina baja, la
administración concomitante de hidroclorotiazida a esos pacientes disminuye aún
más la presión arterial.
Farmacocinética y metabolismo:
Maleato de enalapril: El
maleato de enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y produce
concentraciones séricas máximas de enalapril en un término de una hora.
Basándose en su recuperación de la
orina, la fracción que se absorbe del enalapril administrado por vía oral es de
60% aproximadamente.
Tras su absorción, el enalapril se
convierte rápida y extensamente por hidrólisis en enalaprilat, que es un
potente inhibidor de la ECA. El enalaprilat alcanza concentraciones máximas en
el suero tres a cuatro horas después de la administración de una dosis de
maleato de enalapril por vía oral.
El enalapril es excretado
principalmente por vía renal. Los componentes principales en la orina son
enalaprilat, que representa aproximadamente 40% de la dosis administrada, y
enalapril intacto.
Excepto por su conversión en
enalaprilat, no hay indicios de ninguna otra transformación metabólica
significativa del enalapril. La curva de concentración sérica del enalaprilat
muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer con su unión con la
ECA.
En sujetos con función renal
normal, las concentraciones séricas de enalaprilat alcanzaron su estado de
equilibrio al cuarto día de administración de maleato de enalapril. La semivida
efectiva para la acumulación de enalaprilat tras la administración de dosis
repetidas de maleato de enalapril por vía oral es de 11 horas. La absorción del
maleato de enalapril no es modificada por la presencia de alimentos en el conducto
digestivo. Los porcentajes de absorción y de hidrólisis del enalapril son
similares con las diversas dosis comprendidas dentro de los límites
terapéuticos recomendados.
Hidroclorotiazida: La
hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que se elimina rápidamente por vía
renal. Cuando se miden sus concentraciones plasmáticas durante
24 horas por lo menos, su semivida plasmática varía entre 5.6 y
14.8 horas.
En 24 horas se elimina sin cambio
con la orina por lo menos el 61% de la dosis administrada por vía oral. La
hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la
hematoencefálica.
Maleato de enalapril +
hidroclorotiazida: La administración concomitante de dosis múltiples de
maleato de enalapril y de hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la
biodisponibilidad de los dos medicamentos. La tableta combinada es
bioequivalente a la administración concomitante de los dos fármacos por
separado.
Farmacodinamia:
Maleato de enalapril: El
maleato de enalapril disminuye la presión arterial de los pacientes hipertensos
tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia
cardiaca. Los síntomas de hipotensión postural son poco frecuentes.
En algunos pacientes, la reducción
óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La
interrupción brusca del tratamiento con maleato de enalapril no se ha asociado
con un aumento rápido de la presión.
La inhibición efectiva de la
actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro horas después de la administración
de una dosis de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividad
antihipertensiva se inicia al cabo de la primera hora, y la disminución máxima
de la presión ocurre cuatro a seis horas después de la administración.
La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero a
las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos
se han mantenido durante 24 horas por lo menos.
En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con
hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una
reducción de la resistencia arterial periférica, con ligero aumento del gasto
cardiaco y poco o ningún cambio de la frecuencia cardiaca.
Tras la administración de maleato de enalapril aumentó el
flujo sanguíneo renal, pero no cambió el índice de filtración glomerular. Sin
embargo, dicho índice aumentó generalmente en pacientes que lo tenían bajo
antes del tratamiento.
El tratamiento antihipertensivo con enalapril produce una
regresión significativa de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, con
conservación de su función sistólica. El tratamiento con enalapril ha tenido
efectos favorables sobre las fracciones lipoproteínicas del plasma y efecto
favorable o nulo sobre las concentraciones de colesterol total.
Maleato de enalapril + hidroclorotiazida: En los
estudios clínicos, el grado de disminución de la presión arterial obtenido con
la combinación de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fue mayor que con
uno u otro de los componentes por separado.
Además, el efecto antihipertensivo de CO-RENITEC® se mantuvo
durante 24 horas por lo menos.
CONTRAINDICACIONES: Anuria.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o
antecedentes de edema angioneurótico, relacionado con la administración de un
inhibidor de la ECA. Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Empleo durante el embarazo: No se recomienda usar
CO-RENITEC® durante el embarazo. Si se detecta éste durante el tratamiento, se
debe suspender lo más pronto posible la administración de CO-RENITEC®, a menos
que se considere indispensable para salvar la vida de la madre.
Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y
mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante
el segundo y el tercer trimestre. El uso de inhibidores de la ECA durante ese
periodo se ha asociado con trastornos fetales y neonatales como hipotensión,
insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal.
Ha habido casos de oligohidramnios, que representa
probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede
ocasionar contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales e
hipoplasia pulmonar. Estos efectos adversos sobre el embrión y el feto no
parecen ocurrir cuando la exposición intrauterina al inhibidor de la ECA se
limita al primer trimestre.
No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en
embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario,
que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras
reacciones adversas que han ocurrido en adultos.
Si se emplea CO-RENITEC® durante el embarazo, se de-be
informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En los raros
casos en que se considere indispensa-ble usarlo durante el embarazo, se deben
realizar exáme-nes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones
intraamnióticas. Si se detecta oligohidramnios se debe suspender la
administración de CO-RENITEC®, a menos que se considere que es indispensable
para salvar la vida de la madre. Sin embargo, tanto las pacientes como los
médicos deben tener presente que el oligohidramnios puede no aparecer hasta
después de que el feto ha sufrido daños irreversibles.
Se debe vigilar estrechamente a los
recién nacidos cuyas madres tomaron CO-RENITEC® durante el embarazo, para
detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El enalapril, que pasa a
través de la placenta, ha sido extraído de la sangre de recién nacidos por
diálisis peritoneal con algún beneficio clínico, y teóricamente también se
puede extraer por exanguinotransfusión.
No hay experiencia respecto a la
extracción de la hidroclorotiazida (que también pasa a través de la placenta)
de la sangre del recién nacido.
Madres lactantes: Tanto el
enalapril como las tiacidas aparecen en la leche materna, por lo que si se
considera indispensable emplear este medicamento, la paciente debe dejar de
amamantar.
Información adicional sobre el
empleo durante el embarazo: El uso de inhibidores de la ECA durante el
segundo o tercer trimestre del embarazo puede causar lesiones y muerte al feto.
También se han observado
prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto
arterioso, pero no es claro si estas anormalidades fueron debidas a la
exposición al inhibidor de la ECA.
Si se administran inhibidores de la
ECA durante el embarazo y se observa oligohidramnios, puede ser apropiado
efectuar una prueba de estrés fetal por contracciones, una prueba sin estrés o
un perfil biofísico, según el número de semanas del embarazo. Se debe vigilar
estrechamente a los recién nacidos que han estado expuestos in utero a
inhibidores de la ECA, para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. Si
hay oliguria, se debe aplicar para sostener la presión arterial y la perfusión
renal.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
CO-RENITEC® es generalmente bien
tolerado. En los estudios clínicos, los efectos colaterales han sido casi
siempre leves y pasajeros, y en la mayoría de los casos no ha sido necesario
interrumpir el tratamiento.
Los efectos colaterales clínicos
más comunes fueron mareo y fatiga, que generalmente respondieron a la reducción
de la dosificación y rara vez hicieron necesario suspender el tratamiento.
Otros efectos colaterales, observados en 1 a 2% de los pacientes, fueron
calambres musculares, náuseas, astenia, efectos ortostáticos incluyendo
hipotensión, cefalea, tos e impotencia.
Otros efectos colaterales menos frecuentes que ocurrieron
durante los ensayos clínicos controlados o después de la introducción del
producto en el mercado fueron:
Cardiovasculares: Síncope, hipotensión arterial,
palpitaciones, taquicardia, dolor en el pecho.
Gastrointestinales: Pancreatitis, diarrea, vómito,
dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento.
Neurológicos y psíquicos: Insomnio, somnolencia,
parestesias, vértigo, nerviosismo.
Respiratorios: Disnea.
Cutáneos: Síndrome de Stevens-Johnson, erupción,
prurito, diaforesis.
Otros: Disfunción renal, insuficiencia renal,
disminución de la libido, sequedad de boca, gota, tinnitus, artralgia.
Se ha observado un complejo
sintomático que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia,
miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la
velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede
ocurrir erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.
Hipersensibilidad/edema
angioneurótico: Ha habido raros casos de edema angioneurótico de la cara,
las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (véase
Precauciones).
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Otros antihipertensivos:
Cuando se emplea maleato de enalapril al mismo tiempo que otro agente antihipertensivo,
puede haber un efecto aditivo.
Potasio sérico: Generalmente,
el efecto del enalapril atenúa la pérdida de potasio causada por los diuréticos
tiacídicos, y el potasio sérico suele mantenerse dentro de los límites
normales. El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o
sustitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el
potasio sérico, particularmente en pacientes con deterioro de la función renal.
Litio: En general, no se
debe administrar litio al mismo tiempo que agentes diuréticos o inhibidores de
la ECA, pues éstos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el
riesgo de toxicidad de éste.
Antes de administrar un preparado
de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.
Relajantes musculares no
despolarizantes: Las tiacidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Rara vez hubo alteraciones clínicamente importantes de las pruebas de
laborato-
rio usuales en asociación con la administración de
CO-RENITEC®.
Se han observado ocasionalmente
hiperglucemia, hiperuricemia e hipopotasemia. Ha habido aumentos de la urea
sanguínea, la creatinina sérica, las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina
sérica, que por lo general cesaron al suspender la administración de
CO-RENITEC®.
También ha habido casos de hiperpotasemia y de disminución
de la hemoglobina y del hematócrito.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATO-GÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Hipotensión arterial y desequilibrio hídrico o electrolítico:
Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes
pueden presentar síntomas de hipotensión. Se debe vigilar la aparición de
signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen
circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o
hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes.
En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas
de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.
Se debe prestar particular atención al tratar a pacientes
con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una
disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto del
miocardio o un accidente cerebrovascular.
Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en
decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica
por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una
contraindicación para continuar el tratamiento con CO-RENITEC®. Después de restablecer
el volumen circulante efectivo y la presión arterial, se puede reanudar el
tratamiento con una dosificación menor o con dosis adecuadas de uno solo de los
componentes.
Deterioro de la función renal: Las tiacidas pueden no
ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces
cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la
insuficiencia renal moderada o intensa).
No se debe administrar CO-RENITEC® a pacientes con deterioro
de la función renal (con depuración de la creatinina menor de 80 ml/min) hasta
que el ajuste de las dosificaciones de sus componentes individuales haya
mostrado que las dosis necesarias son precisamente las que existen en la
tableta combinada.
Algunos pacientes hipertensos sin
indicios de enfermedad renal preexistente han presentado aumentos generalmente
leves y transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica cuando se
les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético.
Si así ocurre durante el
tratamiento con CO-RENITEC®, se debe suspender la administración de esta
combinación.
Quizá se pueda reanudar el
tratamiento con una dosificación menor, o con dosis adecuadas de sólo uno de
los componentes.
En algunos pacientes con estenosis
bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único
se han observado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica al
administrarles inhibidores de la ECA, que generalmente han cesado al suspender
ese tratamiento.
Enfermedad hepática: Las
tiacidas se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de la función
hepática o enfermedad hepática progresiva, pues alteraciones pequeñas del
equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático.
Cirugía/anestesia: En los
pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con
agentes que provocan hipotensión, el enalapril bloquea la formación de
angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina.
En esos casos, si se considera que
la hipotensión es producida por este mecanismo, se puede corregir aumentando el
volumen plasmático.
Efectos metabólicos y
endocrinológicos: Las tiacidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa,
por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes
antidiabéticos, incluyendo la insulina.
Las tiacidas pueden disminuir la
excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio
sérico. Una hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo
oculto.
Se debe suspender la
administración de tiacidas antes de realizar pruebas de la función
paratiroidea.
El tratamiento con tiacidas puede
asociarse con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos,
pero con la dosis de 12.5 mg que contiene CO-RENITEC® el efecto observado fue
mínimo o nulo.
En ciertos pacientes, el
tratamiento con tiacidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota.
Sin embargo, el enalapril puede
aumentar la excreción urinaria de ácido úrico y atenuar así el efecto
hiperuricémico de la hidroclorotiazida.
Hipersensibilidad/edema
angioneurótico: Se han reportado raros casos de edema angioneurótico en la
cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en
pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el maleato de
enalapril, lo cual puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.
En esos
casos se debe suspender de inmediato la administración del medicamento y
vigilar adecuadamente al paciente hasta asegurarse de que los síntomas han
cedido por completo.
Cuando el edema se ha limitado a
la cara y los labios, generalmente ha cedido sin ningún tratamiento, aunque la
administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los síntomas.
El edema angioneurótico de la
laringe puede ser mortal. Si el edema afecta a la lengua, la glotis o la
laringe, puede llegar a provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe
administrar rápidamente el tratamiento apropiado, como solución de epinefrina
al 1:1,000 (0.3 a 0.5 ml) por vía subcutánea.
Los pacientes con antecedentes de
edema angioneurótico por otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo
al ser tratados con un inhibidor de la ECA (véase Contraindicaciones). En
pacientes que están recibiendo tiacidas, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad,
con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha observado
exacerbación o activación del lupus eritematoso diseminado durante el uso de
tiacidas.
Reacciones anafilactoides
durante la desensibilización a himenópteros: En raros casos, pacientes
que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno
de himenópteros, han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en
peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la
administración del inhibidor de la ECA antes de cada dosis de
desensibilización.
Pacientes en hemodiálisis:
CO-RENITEC® no está indicado en pacientes que requieren diálisis por
insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración).
Han ocurrido reacciones anafilactoides
en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p. ej. AN 69MR) y tratados al mismo tiempo con un
inhibidor de la ECA.
En esos pacientes se debe
considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de
agente antihipertensivo.
Tos: Durante el empleo de
inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos, que
característicamente es seca, persistente y cesa al suspender el tratamiento.
Se debe considerar esa posibilidad
en el diagnóstico diferencial de la tos.
Empleo en niños: No se han
determinado la seguridad ni la eficacia de este producto en niños.
Pacientes de edad avanzada: En
los estudios clínicos, la eficacia y la tolerabilidad de la administración
concomitante de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fueron similares en
pacientes hipertensos de edad avanzada y en otros más jóvenes.
TOXICIDAD EN ANIMALES:
Maleato de enalapril: Se
realizaron estudios para determinar el potencial teratógeno del enalapril en
ratas y en conejas, y su efecto sobre la reproducción y el desarrollo posnatal
de las ratas:
Al administrar a ratas embarazadas
hasta 1,200 mg/kg/día (2,000 veces más que la dosificación máxima en seres
humanos) desde el día 6 hasta el día 17 de la gestación, no se halló ningún
signo de letalidad embrionaria ni de teratogenicidad.
Con la dosificación de 1,200
mg/kg/día hubo una disminución del promedio de peso de los fetos, pero esa
disminución no ocurrió en las ratas embarazadas que bebieron solución salina
fisiológica en vez de agua sola durante el periodo de administración del
medicamento. El promedio de peso de los fetos no se modificó en las ratas que
recibieron hasta 120 mg/kg/día.
El aumento de peso de las ratas
embarazadas que bebieron agua sola durante el periodo de ensayo fue menor de lo
normal aun con dosis tan bajas como 12 mg/kg/día, pero fue normal en las que
recibieron hasta 1,200 mg/kg/día y bebieron solución salina en lugar de agua
sola.
La administración de solución
salina a las ratas que recibieron 1,200 mg/kg/día también evitó los aumentos
del nitrógeno ureico observados en las que bebieron agua sola con dosificaciones
tan bajas como 100 mg/kg/día (la menor dosificación estudiada en las ratas
embarazadas), pero sólo inhibió parcialmente el aumento del potasio sérico. En
las ratas que no recibieron solución salina, el potasio sérico aumentó con la
dosificación de 200 mg/kg/día, pero no con la de 100 mg/kg/día.
No hubo signos de teratogenicidad
en ratas que recibieron hasta 90 mg/kg/día de enalapril (150 veces más que la
dosificación máxima en seres humanos) combinados con 10 mg/kg/día de
hidroclorotiazida (2.5 veces más que la dosificación máxima en seres humanos),
ni en ratonas que recibieron hasta 30 mg/kg/día de enalapril (50 veces más que
la dosificación máxima en seres humanos) combinados con 10 mg/kg/día de
hidroclorotiazida (2.5 veces más que la dosificación máxima en seres humanos).
Se observó toxicidad fetal en ambas especies de animales, expresada como una
disminución del promedio de peso de los fetos, con esas dosificaciones máximas,
pero no con dosificaciones menores (30/10 mg/kg/día de
enalapril/hidroclorotiazida en las ratas y 10/10 mg/kg/día en las ratonas).
El enalapril no fue teratógeno en
conejas que bebieron solución salina y recibieron hasta 30 mg/kg/día desde el
día 6 hasta el día 18 de la gestación, pero a esa dosificación (50 veces mayor
que la máxima empleada en seres humanos) sí produjo toxicidad materna y fetal.
Las dosificaciones de 3 y 10
mg/kg/día no tuvieron efectos tóxicos maternos ni fetales en las conejas que
recibieron solución salina.
El enalapril no tuvo ningún efecto
adverso sobre la conducta reproductora de ratas machos y hembras tratadas con
10 a 90 mg/kg/día.
La prueba de Coombs in vitro
realizada con el enalapril y con su metabolito activo (enalaprilat) no fue
positiva a las concentraciones ensayadas (las cuales no produjeron hemólisis
directa). Ni el enalapril ni el enalaprilat, ni la combinación de enalapril e
hidroclorotiazida fueron mutagénicos en la prueba de mutación microbiana de
Ames con y sin activación metabólica.
La combinación de enalapril e
hidroclorotiazida también fue negativa en las pruebas in vitro de
elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica.
El enalapril también dio
resultados negativos en las siguientes pruebas de genotoxicidad: ensayo de la
reparación por recombinación (Rec-assay), ensayo de la mutación inversa con E.
coli, intercambio de cromátides hermanas con células de mamífero
cultivadas, y prueba de los micronúcleos en ratones.
También resultó negativo en un
estudio citogénico in vitro en médula ósea de ratón.
No hubo ningún indicio de carcinogenicidad
cuando se administró enalapril a ratas durante 106 semanas a dosificaciones de
hasta 90 mg/kg/día (150 veces mayor que la dosificación máxima en seres
humanos), y a ratones machos y hembras durante 94 semanas a dosificaciones de
hasta 90 y 180 mg/kg/día, respectivamente (150 y 300 veces mayores que la
máxima recomendada para seres humanos).
Hidroclorotiazida: Los
estudios sobre toxicidad crónica por vía oral en la rata con dosificaciones de
hasta 2,000 mg/kg/día cinco días a la semana durante 26 semanas no mostraron
ningún efecto tóxico del medicamento ni cambios relacionados con éste en el
examen post mortem.
Se administraron a perros, dosis
orales de 0, 125 y 250 mg/kg/día cinco días a la semana durante 26
semanas,
500 mg/kg/día durante siete semanas, 11 semanas sin medicamento, y después 500
mg/kg/día durante ocho semanas. Hubo una ligera disminución del potasio
plasmático, y en el examen macroscópico se encontraron pequeñas cantidades de
un precipitado cristalino amarillo en la vejiga de dos de los 12 perros.
Los estudios histomorfológicos no
mostraron cambios relacionados con el medicamento.
Se administró hidroclorotiazida a
ratas en dos embarazos sucesivos, a ratones hembras de dos generaciones y a
conejas en una prueba establecida sobre el embarazo.
En ninguno de esos estudios hubo
indicios de efectos teratógenos de la hidroclorotiazida. Las crías estudiadas
hasta el destete o la madurez no mostraron ningún efecto relacionado con el
tratamiento.
Maleato de enalapril +
hidroclorotiazida: La DL50 aguda de la hidroclorotiazida administrada por
vía intraperitoneal a ratones disminuyó cuando éstos recibieron una hora antes
enalapril por vía oral; sin embargo, ese cambio fue leve y a dosis que no
tendrían importancia clínica.
La administración previa de
hidroclorotiazida por vía oral no tuvo ningún efecto sobre la toxicidad aguda
del enalapril por vía oral en ratones.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: CO-RENITEC® se presenta en tabletas para
administración oral.
Cada tableta de CO-RENITEC®
20/12.5 contiene 20 mg de maleato de enalapril y 12.5 mg de hidroclorotiazida.
Hipertensión: En la
hipertensión la dosificación usual es de una tableta al día. Si es necesario,
se puede aumentar a dos tabletas una vez al día.
Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer
síntomas de hipotensión tras la primera dosis de
CO-RENITEC®, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o
déficit de sal como resultado de un tratamiento previo con diuréticos. Se debe
suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el
tratamiento con CO-RENITEC®.
Insuficiencia renal: Las
tiacidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro
renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de
30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa). En
pacientes con depuración de la creatinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min,
sólo se debe usar CO-RENITEC® después de ajustar la dosificación de cada uno de
sus componentes por separado. Cuando se usa maleato de enalapril solo, la
dosis inicial recomendada en casos de insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.
Cada tableta de CO-RENITEC® 10/25
contiene 10 mg de maleato de enalapril y 25 mg de hidroclorotiazida.
Hipertensión: La
dosificación usual es de una o dos tabletas una vez al día, y se debe ajustar
según la respuesta de la presión arterial.
Tratamiento diurético previo: Pueden
aparecer
síntomas de hipotensión tras la primera dosis de
CO-RENITEC®, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o
déficit de sal como resultado de un tratamiento previo con diuréticos. Se debe
suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el
tratamiento con CO-RENITEC®.
Insuficiencia renal: Las
tiacidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro
renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de
30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).
En pacientes con depuración de la
creatinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, sólo se debe usar CO-RENITEC®
después de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado.
Cuando se usa maleato de enalapril solo, la dosis inicial recomendada en casos
de insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe
información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación de
CO-RENITEC®.
El tratamiento es sintomático y de
sostén. Se debe suspender la administración de CO-RENITEC® y observar
cuidadosamente al paciente.
Se sugiere provocar el vómito si
la ingestión es reciente, y corregir por los procedimientos usuales la
deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión.
Maleato de enalapril: Las
manifestaciones más notorias de la sobredosificación de enalapril que se han
observado hasta ahora han sido hipotensión arterial intensa a partir de unas
seis horas después de la ingestión de las tabletas (por bloqueo del sistema
renina-angiotensina), y estupor.
Se han observado concentraciones
séricas de enalaprilat 100 y 200 veces mayores que las usualmente producidas
por dosis terapéuticas, después de la ingestión de 300 mg y 440 mg de maleato
de enalapril, respectivamente. Se puede extraer el enalaprilat de la sangre
mediante hemodiálisis.
Hidroclorotiazida: Los
signos y síntomas más comunes de la sobredosificación de hidroclorotiazida son
los causados por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia,
hiponatremia) y por la deshidratación resultante de la diuresis excesiva.
Si el paciente ha tomado digital,
la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.
PRESENTACIONES:
Caja con 16 tabletas de 10
mg de maleato de enalapril/25 mg hidroclorotiazida.
Caja con 16 tabletas de 20
mg de maleato de enalapril/12.5 mg hidroclorotiazida.
Caja con 30 tabletas de 10
mg de maleato de enalapril/25 mg hidroclorotiazida.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al
alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica. Las mujeres embarazadas que
tomen este medicamento
en el segundo y tercer trimestre del embarazo corren
el riesgo de causar daño importante al feto que incluye falla del riñón y
deformidad de cara o cráneo.
MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
®CO-RENITEC® es marca registrada por Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.
Reg. Núm. 310M87, S. S. A.
IPC-CRN-T-0194
EEAR-2190/96
