Cancidas®
Solución inyectable
(Caspofungina, MSD)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
CANCIDAS
es un producto liofilizado estéril para administración intravenosa que contiene
un lipopéptido semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un
producto de fermentación del hongo Glarea lozoyensis. CANCIDAS es el
primero de una nueva clase de medicamentos antimicóticos (los inhibidores de la
síntesis de glucanos) que inhiben la síntesis de ß (1,3)-D-glucano, un
componente integral de la pared celular de los hongos.
CANCIDAS
contiene como ingrediente activo acetato de caspofungina, cuyo nombre químico es
diacetato de 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoetil)amino]-N2-(10,12-dimetil-
1-oxotetradecil)-4-hidroxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-hidroxi-L-ornitina]neumocandina
B0..
Su
fórmula empírica es: C25H88N10O15•2C2H4O2.
Número de
registro en el Chemical Abstracts Service (CAS): 179463-17-3.
Peso
molecular: 1213.42.
Su
fórmula estructural es:
Ingrediente activo: Cada frasco de CANCIDAS contiene
acetato de caspofungina como ingrediente activo.
Ingredientes inactivos: Cada
frasco de CANCIDAS contiene los siguientes ingredientes inactivos: sucrosa,
manitol, ácido acético glacial e hidróxido de sodio (para ajustar el pH).
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: CANCIDAS está indicado para el tratamiento de:
– Candidiasis
invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.
– Candidiasis
esofágica.
– Candidiasis
orofaríngea.
– Aspergilosis
invasiva en los pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros
tratamientos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: La absorción
gastrointestinal no tiene importancia, pues el acetato de caspofungina se
administra por vía intravenosa.
Distribución: Tras la
administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la
concentración plasmática de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica.
Inmediatamente después de la administración hay una corta fase a, seguida por una fase ß con una semivida de
nueve a once horas que caracteriza gran parte de la curva y muestra una clara
tendencia lineal logarítmica de las 6 a las 48 horas siguientes a la
administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye a la
décima parte. También ocurre una fase g
(semivida de 40-50 horas). El mecanismo dominante en la depuración plasmática
de la caspofungina es la distribución, no la excreción o la biotransformación.
La caspofungina se une extensamente (97% aproximadamente) a la albúmina, y su
distribución a los eritrocitos es mínima. Los resultados del balance de masas
mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina radiactivo
administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una
dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay
poca excreción o biotransformación de la caspofungina.
Metabolismo: La
caspofungina es metabolizada lentamente por hidrólisis y N-acetilación. También
se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto.
Posteriormente (5 días después de la administración de una dosis única de [H3]acetato de caspofungina) hay un bajo
nivel de enlace covalente del H3
en el plasma (7 picomoles por mg de proteína, o 1.3% de la dosis administrada),
que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman
durante la degradación química de caspofungina. El metabolismo adicional
incluye la transformación por hidrólisis en los aminoácidos constituyentes y
sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y
N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se
encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida
depuración renal.
Eliminación: Se realizaron
dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo
radiactivo. En uno de ellos se tomaron muestras del plasma, de la orina y de
las heces durante 27 días, y en otro se tomaron muestras de plasma durante 6
meses. Se recuperó 75% aproximadamente de la radiactividad (41% en la orina y
34% en las heces). Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de
caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a
la administración y después las concentraciones del medicamento disminuyeron
más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de caspofungina disminuyeron
hasta menos del límite de cuantificación 6 a 8 días después de la
administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese
límite 22.3 semanas después de la administración. Una pequeña cantidad de
caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio con la
orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15
ml/min).
Características en los
pacientes:
Sexo: Después de una dosis
única de 70 mg, las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron
similares durante el día 1 en los hombres y en las mujeres sanos. Después de 13
dosis diarias de 50 mg, en algunas mujeres la concentración plasmática de
caspofungina fue aproximadamente 20% mayor que en los hombres.
Insuficiencia hepática: Las
concentraciones plasmáticas de caspofungina después de una dosis única de
70 mg fueron aproximadamente 55% mayores en el ABC en los pacientes con
insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) que en los
testigos sanos. En un estudio con dosis múltiples durante 14 días (70 mg el día
1 y después 50 mg diarios), las concentraciones plasmáticas en los días 7 y 14
fueron ligeramente mayores (19 a 25% en el ABC) en los pacientes con
insuficiencia hepática leve que en los testigos sanos.
Propiedades farmacodinámicas:
Actividad in vitro: Caspofungina
es activa in vitro contra especies de Aspergillus (incluyendo Aspergillus
fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus
nidulans y Aspergillus terreus) y contra especies de Candida (incluyendo
Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata,
Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida
lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida
rugosa y Candida tropicalis). Las pruebas de sensibilidad se
hicieron siguiendo una modificación de los métodos del National Committee
for Clinical Laboratory Standards de Estados Unidos M38-A (para las
especies de Aspergillus) y M27-A (para las especies de Candida).
Aún no se han establecido métodos estandarizados para las pruebas de
sensibilidad a los inhibidores de la síntesis de ß (1,3)-D-glucano, y los
resultados de los estudios de sensibilidad realizados no se correlacionan
necesariamente con los resultados clínicos.
Actividad in vivo:
Caspofungina fue activa cuando se administró por vía parenteral a animales
inmunocompetentes o inmunodeficientes con infecciones diseminadas por Aspergillus
y por Candida, en los que los puntos finales fueron la prolongación
de la supervivencia de los animales infectados (Aspergillus y Candida)
y la erradicación de los hongos de los órganos afectados (Candida). La
caspofungina también fue activa en los animales inmunodeficientes con infección
diseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis o C.
tropicalis, en los que el punto final fue la eliminación del hongo de los
órganos afectados. En un modelo de infección pulmonar mortal por A.
fumigatus en ratas, caspofungina fue sumamente activo en la prevención y
el tratamiento de la aspergilosis pulmonar.
Resistencia cruzada: El
acetato de caspofungina es activo contra cepas de Candida con
resistencia intrínseca o adquirida al fluconazol, la amfotericina B o la
flucitosina, en concordancia con sus diferentes mecanismos de acción.
Resistencia al medicamento: El
desarrollo de resistencia a caspofungina por las especies de Candida
ocurre muy raramente en el laboratorio, y no se han identificado especies de Candida
aisladas de casos clínicos con resistencia intrínseca. Se desconoce la
influencia de esos hechos en el resultado clínico. No se han realizado estudios
in vitro de desarrollo de resistencia a la caspofungina por las especies
de Aspergillus. En experiencia clínica limitada, no se ha observado resistencia
al medicamento en pacientes con candidiasis o aspergilosis invasiva. Se
desconoce la incidencia de resistencia al medicamento en varios aislados
clínicos de Candida y Aspergillus.
Interacciones con otros
medicamentos: Los estudios in vitro e in vivo del acetato de
caspofungina en combinación con amfotericina B no revelan ningún antagonismo en
la actividad antimicótica contra A. fumigatus o C. albicans. Los
resultados de estudios in vitro sugieren que hubo algunos indicios de
actividad aditiva, indiferente o sinérgica contra A. fumigatus y de
actividad aditiva o indiferente contra C. albicans. Se desconoce la
importancia clínica de esos resultados.
CONTRAINDICACIONES:
CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a
cualquiera de los componentes del producto.
PRECAUCIONES
GENERALES: No se recomienda el empleo concomitante de CANCIDAS y
ciclosporina. Algunos sujetos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de
ciclosporina al mismo tiempo que caspofungina presentaron aumentos pasajeros de
la alanina-aminotransaminasa (ALAT) y de la aspartato-aminotransaminasa (ASAT)
al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la
administración de esos medicamentos. También aumentó 35% aproximadamente el
área bajo la curva de concentración de caspofungina; las concentraciones
sanguíneas de ciclosporina no cambiaron.
Empleo en niños: El acetato
de caspofungina no ha sido estudiado en niños. No se recomienda emplearlo en
pacientes menores de 18 años.
Empleo en pacientes de edad avanzada:
La concentración plasmática de caspofungina fue ligeramente mayor (área
bajo la curva aproximadamente 28% mayor) en hombres y mujeres sanos de edad
avanzada (de 65 años o más) que en hombres sanos jóvenes. En pacientes con
candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad
avanzada en comparación con los de menor edad. No es necesario ajustar la
dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA:
Embarazo: No hay
experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las
madres de
5 mg/kg/día, caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la
incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de costillas
cervicales. Los estudios en animales han mostrado que caspofungina pasa a
través de la barrera placentaria.
No se debe usar CANCIDAS durante
el embarazo, a menos que sea claramente necesario.
Madres lactantes: No se
sabe si este medicamento es excretado con la leche. Por lo tanto, las madres
que estén tomando CANCIDAS no deben amamantar.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos, 876 personas
recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS. En los estudios clínicos de
fases II y III hubo 125 pacientes con candidiasis invasiva, 285 pacientes con
candidiasis esofágica y/o orofaríngea y 72 pacientes con aspergilosis invasiva.
Las otras 394 personas estuvieron en los estudios de fase I. La mayoría de los
pacientes con infecciones por Candida tenían trastornos subyacentes
graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH)
que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos. Muchos de
los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también estaban en
situaciones médicas graves predisponentes (como trasplantes de médula ósea o de
células madre, enfermedades sanguíneas malignas, tumores sólidos o trasplantes
de órganos) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples
medicamentos.
Las anormalidades clínicas y de
laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en el total de
425 pacientes tratados con CANCIDAS fueron típicamente leves y rara vez
obligaron a suspender el tratamiento.
Comunes (> 1/100):
Generales: Fiebre, cefalea,
dolor abdominal, dolor, escalofríos.
Gastrointestinales: Náusea,
diarrea, vómito.
Hepáticas: Aumento de las
enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina) y de la bilirrubina directa
y total).
Renales: Aumento de la
creatinina sérica.
Sanguíneas: Anemia (disminución
de hemoglobina y hematócrito).
Vasculares periféricas:
Flebitis/tromboflebitis, complicaciones en la vena utilizada para la
administración.
Cutáneas: Erupción,
prurito.
Se han reportado posibles síntomas
mediados por histamina, que incluyeron erupción, hinchazón de la cara, prurito,
sensación de calor o broncospasmo. Un caso de anafilaxis caracterizado por
disnea, estridor o empeoramiento de la erupción se reportó durante la
administración inicial de CANCIDAS.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios in vitro
muestran que el acetato de caspofungina no inhibe ninguna enzima del sistema
del citocromo P-450. En los estudios clínicos la caspofungina no indujo el
metabolismo de otros medicamentos por la enzima CYP3A4. La caspofungina no es
un sustrato para la P-glucoproteína, y es un mal sustrato para las enzimas del
citocromo P-450.
Los
estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que itraconazol, amfotericina
B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de
CANCIDAS. CANCIDAS no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del
itraconazol, amfotericina B, rifampina o del metabolito activo del
micofenolato.
CANCIDAS
disminuyó 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus (FK-506). Se
recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los
ajustes apropiados de su dosificación en los pacientes que reciben ambos
medicamentos.
En dos
estudios clínicos la ciclosporina (una dosis de
4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el área bajo la curva de concentración
de caspofungina, debido probablemente a una disminución de la captación
hepática de caspofungina. CANCIDAS no aumentó las concentraciones plasmáticas
de ciclosporina. Cuando se administraron CANCIDAS y ciclosporina hubo aumentos
pasajeros de la ALAT y la ASAT.
Los
resultados de dos estudios clínicos sobre interacciones farmacológicas indican
que la rifampina tanto induce como inhibe los procesos farmacocinéticos de la
caspofungina, con inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio se
coadministraron rifampina y caspofungina durante 14 días, desde el primer día.
En el segundo estudio se administró la rifampina sola durante 14 días para que
el efecto inductor llegara al estado de equilibrio, y después se coadministraron
la rifampina y la caspofungina durante otros 14 días. Cuando el efecto inductor
de la rifampina ya estaba en estado de equilibrio, hubo un pequeño cambio en el
ABC de la caspofungina o en su concentración, al final de la administración,
pero sus concentraciones mínimas disminuyeron 30% aproximadamente. Se demostró
el efecto inhibidor de la rifampina cuando se inicio la administración de ambos
medicamentos el mismo día y el día 1 hubo un aumento pasajero de las
concentraciones plasmáticas de caspofungina (aumento del ABC de 60%
aproximadamente). Ese efecto inhibidor no se vio cuando la caspofungina se
añadió al tratamiento previo con rifampina y no hubo ningún aumento de las
concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de exámenes farmacocinéticos
clínicos sugieren que la coadministración de otros inductores de la depuración
de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o
carbamazepina) con CANCIDAS también puede ocasionar disminuciones clínicamente
importantes de las concentraciones de caspofungina. Los datos disponibles
sugieren que el mecanismo inducible que interviene en la depuración de la
caspofungina es probablemente un proceso de captación y trasporte que de transformación
metabólica. Por lo tanto, cuando se coadministra CANCIDAS con inductores de la
depuración de medicamentos (como efavirenz, nevirapina, rifampina,
dexametasona, fenitoína o carbamazepina) se debe considerar usar una dosis
diaria de 70 mg de CANCIDAS (véase Dosis y vía de administración).
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que
se reportaron fueron disminución de la albúmina, disminución del potasio,
disminución de los leucocitos, aumento de los eosinófilos, disminución de las
plaquetas, disminución de los neutrófilos, aumento de los eritrocitos en la
orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, disminución de las
proteínas totales en el suero, aumento de las proteínas urinarias, aumento del
tiempo de protrombina, disminución del sodio, aumento de los leucocitos en la
orina y disminución del calcio.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Toxicología animal:
Toxicidad aguda: La dosis
letal 50 (DL50) intravenosa aproximada en ratones hembras y ratas fue calculada
como 19 y 38 mg/kg, respectivamente.
Toxicidad crónica: En los estudios de toxicidad por
vía intravenosa en ratas y en monos Rhesus se observaron varios cambios
relacionados con el tratamiento: signos de liberación de histamina en las
ratas, aumento de las transaminasas en el suero en los monos, e irritación en
el sitio de la inyección en ambas especies.
En los estudios de 5 y de 14 semanas en las ratas, 5
mg/kg/día produjeron signos de liberación de histamina consistentes en
hiperemia e hinchazón de las extremidades, lentitud de los movimientos o ataxia
y postración. Esos signos ocurrieron sólo durante los primeros siete a nueve
días de administración, debido probablemente al agotamiento de la histamina
endógena. En general, en los estudios en ratas se estableció la dosificación de
2 mg/kg/día como el nivel sin efecto sobre la liberación de histamina. En los
estudios de administración intravenosa durante 5, 14 y 27 semanas en monos no
se reportaron signos de liberación de histamina. En estudios farmacológicos
adicionales, la administración intravenosa de 8 mg/kg en 20 minutos no produjo
ningún efecto adverso en los monos, mientras que las inyecciones en bolo de 5 u
8 mg/kg sí produjeron signos de liberación de histamina. Signos similares de
liberación de histamina producidos por un análogo estructural del acetato de
caspofungina cesaron al inyectar ciproheptadina.
En los estudios de 5, 14 y 27 semanas en monos aumentaron
ligeramente las concentraciones de ALAT y/o ASAT, pero volvieron a sus valores
iniciales o permanecieron ligeramente elevadas en el transcurso del estudio. En
un estudio de cinco semanas se observaron focos microscópicos dispersos de
necrosis subcapsular en los hígados de algunos animales, pero esa alteración
histopatológica no se observó en otros estudios de hasta 27 semanas con dosis
iguales o mayores.
El nivel de dosificación sin efecto sobre las transaminasas
séricas tras la administración intravenosa fue de 1.5 mg/kg/día en los monos y
de más de 7.2 mg/kg/día en las ratas (la mayor dosis ensayada).
En los estudios de toxicidad por vía intravenosa de 5, 14 y
27 semanas en ratas y monos se observaron signos clínicos e histopatológicos de
irritación en el sitio de la inyección. En general, el nivel de dosificación
sin efecto de irritación en el sitio de la inyección fue de 1.8 mg/kg/día (0.18
mg/ml) en las ratas y de 3 mg/kg/día (0.25 mg/ml) en los monos. El lavado de
los catéteres antes y después de la administración minimizó la irritación en el
sitio de la inyección.
Carcinogenicidad: No se han hecho estudios a largo
plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la caspofungina.
Mutagenicidad: El acetato de caspofungina no fue
mutagénico ni genotóxico en los siguientes ensayos in vitro: ensayo de
mutagénesis bacteriana (Ames) y en células de mamífero (fibroblastos pulmonares
de hámster chino V79), prueba de rotura del filamento de ADN en hepatocitos de
rata en elución alcalina, y ensayo de aberración cromosómica en células de
ovario de hámster chino. Además, en la prueba cromosómica in vivo en
médula ósea de ratón, el acetato de caspofungina no fue genotóxico a dosis de
hasta 12.5 mg/kg por vía intravenosa.
Reproducción: Las ratas hembras que recibieron 0.5, 2
y 5 mg/kg/día de acetato de caspofungina por vía intravenosa durante 16 días
antes de cohabitar con el macho, durante la cohabitación y hasta el día 7 del
embarazo no mostraron ningún efecto relacionado con el medicamento en su
conducta sexual, su fecundidad, su fertilidad ni la supervivencia de los
embriones. Las ratas machos tratadas con 0.5, 2 y 5 mg/kg/día (la mayor
dosificación ensayada) durante 28 días antes del apareamiento no mostraron
ningún efecto sobre la fertilidad.
Desarrollo: En las ratas, la dosificación materna de
2 mg/kg/día no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal. A una dosificación
tóxica para las ratas embarazadas de 5 mg/kg/día, que produjo concentraciones
plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los seres
humanos con 70 mg, la caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y
aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo, del tronco y de
costillas cervicales.
En un estudio de toxicidad por vía intravenosa en el que se
administró acetato de caspofungina a conejas embarazadas a dosificaciones de 1,
3 y 6 mg/kg/día en los días 7 a 20 del embarazo no hubo ningún cambio
morfológico externo, visceral ni esquelético en los fetos. Por lo tanto, el
nivel de dosificación sin efectos sobre el desarrollo fetal fue mayor de 6
mg/kg/día. El nivel de dosificación sin efecto tóxico para las madres
(basándose en disminuciones mínimas del promedio de aumento de peso corporal y
del consumo de alimentos) fue de 3 mg/kg/día. Las conejas embarazadas que
recibieron 5 mg/kg/día tuvieron concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5
veces mayores que las obtenidas en los seres humanos con 70 mg.
En los estudios en animales el
acetato de caspofungina pasó a través de la barrera placentaria.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Recomendaciones generales:
Candidiasis invasiva: Se
debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg
diarios. CANCIDAS se debe administrar por venoclisis lenta en el transcurso de
una hora aproximadamente. La duración del tratamiento de la candidiasis
invasiva debe depender de la respuesta clínica y microbiológica del paciente.
En general, el tratamiento antimicótico debe continuar por lo menos durante 14
días después del último cultivo positivo. En los pacientes con neutropenia
persistente puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que cese la
neutropenia.
Candidiasis esofágica y
orofaríngea: Se deben administrar 50 mg diarios por venoclisis lenta en
aproximadamente una hora.
Aspergilosis invasiva: Se
debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg
diarios. CANCIDAS se debe administrar por venoclisis lenta en aproximadamente
una hora. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la
enfermedad subyacente, en la recuperación de la función inmunológica y en la
respuesta clínica del paciente. Aunque no hay información que demuestre un
aumento de la eficacia con dosis mayores, los datos de seguridad disponibles
sugieren que se puede considerar aumentar la dosificación a 70 mg diarios en
los pacientes que no responden y que hayan tolerado bien las dosis anteriores
de CANCIDAS.
No es necesario ajustar la
dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) ni según el
sexo, la raza o la presencia de deterioro renal.
Si se administra CANCIDAS con los
inductores metabólicos efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona,
fenitoína o carbamazepina, se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg
de CANCIDAS.
Pacientes con insuficiencia
hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de
Child-Pugh 5-6) no es necesario ajustar la dosificación. En los pacientes con
candidiasis esofágica y/o orofaríngea e insuficiencia hepática moderada
(puntuación de Child-Pugh 7-9) se recomienda administrar 35 mg diarios de
CANCIDAS. En los pacientes con candidiasis o aspergilosis invasivas e
insuficiencia hepática moderada se recomienda administrar 35 mg diarios después
de la dosis inicial de 70 mg. No hay experiencia clínica en pacientes con
insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).
Reconstitución de CANCIDAS:
No se use ningún diluente que contenga dextrosa (a-D-glucosa),
porque CANCIDAS no es estable en soluciones con dextrosa. No se mezcle ni se
administre CANCIDAS con ningún otro medicamento, porque no hay datos acerca de
la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o medicamentos de
administración intravenosa. Compruébese visualmente que la solución no contenga
partículas y que no haya sufrido cambios de coloración.
Paso 1:
Reconstitución en los viales: Para
reconstituir el medicamento en polvo, espérese a que el vial refrigerado de
CANCIDAS llegue a la temperatura ambiente, y añádanse asépticamente 10.5 ml de
agua inyectable estéril, agua bacteriostática inyectable con metilparabeno y
propilparabeno, o agua bacteriostática inyectable con 0.9% de alcohol
bencílico. La concentración del medicamento en la solución reconstituida será
de 7 mg/ml en el frasco con 70 mg y de 5 mg/ml en el frasco con 50 mg.
El polvo compacto blanco o
blanquecino se disolverá por completo. Agítese suavemente la solución hasta que
esté transparente.
La solución reconstituida se debe
examinar visualmente en busca de partículas o de cambios de color, y se puede
conservar hasta por 24 horas a 25°C o menos.
Paso 2:
Adición de la solución
reconstituida de CANCIDAS a la solución intravenosa del paciente:
Los diluentes para las soluciones intravenosas finales son solución salina
isotónica estéril o solución de Ringer lactosada. La solución intravenosa
estándar se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del
medicamento reconstituido (como muestra la tabla que sigue) a una bolsa o
frasco con 250 ml de solución intravenosa. Se puede utilizar un volumen menor
(100 ml) cuando sea médicamente necesario administrar dosis de 35 a 50 mg
diarios. No se administre si la solución está turbia o tiene precipitados. Esa
solución intravenosa se debe administrar antes de que pasen 24 horas si se
conserva a 25°C o menos, o antes de que pasen 48 horas si se conserva en
refrigeración a 2-8°C. CANCIDAS se debe administrar por venoclisis lenta en el
transcurso de una hora aproximadamente.
Preparación
de las soluciones intravenosas
|
Dosis*
|
Volumen de la
solución
|
Preparación
típica
|
Volumen
reducido
|
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reconstituida
de CANCIDAS
|
Concentración
final añadiendo
|
Concentración
final añadiendo
|
|
|
que se debe
añadir a la
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CANCIDAS reconstituido
|
CANCIDAS reconstituido
|
|
|
bolsa o al
frasco de
|
a 250 ml de
solución
|
a 100 ml de
solución
|
|
|
solución
intravenosa
|
intravenosa
|
intravenosa
|
|
70 mg
|
10 ml
|
0.27 mg/ml
|
No se recomienda
|
|
70 mg (de dos frascos
|
14 ml
|
0.27 mg/ml
|
No se recomienda
|
|
de 50 mg)**
|
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|
50 mg
|
10 ml
|
0.19 mg/ml
|
0.45 mg/ml
|
|
35 mg en insuficiencia
|
7 ml
|
0.14 mg/ml
|
0.33 mg/ml
|
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hepática moderada
|
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(de un frasco de 50 mg)
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* Para la reconstitución de CANCIDAS liofilizado,
se deben usar 10.5 ml tanto en los frascos con 70 mg como en los de 50 mg.
** Si no se tienen frascos con 70 mg, se puede preparar la
dosis de 70 mg con dos frascos de 50 mg.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La mayor
dosis utilizada en los estudios clínicos fue de 210 mg administrados como dosis
única a seis sujetos sanos, y fue generalmente bien tolerada. Además, se
administraron 100 mg diarios de caspofungina durante 21 días a 15 sujetos
sanos, y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es
dializable.
PRESENTACIÓN:
CANCIDAS se presenta en viales de 50 y 70 mg.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO:
Conservación de los frascos no
abiertos: Los frascos con el polvo compactado se deben conservar entre 2° y
8°C.
Conservación de CANCIDAS
reconstituido en los frascos: CANCIDAS ya reconstituido se puede conservar
a 25°C o menos durante 24 horas antes de preparar la solución intravenosa para
el paciente.
Conservación del producto ya
diluido para la administración intravenosa: La solución final en la bolsa o
el frasco para venoclisis se puede conservar durante 24 horas a 25°C o menos, o
durante 48 horas en refrigeración a 2-8°C.
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:
Estudios clínicos:
Candidiasis invasiva: En un
estudio de fase III doble ciego y con distribución al azar, los pacientes con
diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de
CANCIDAS (50 mg diarios después de una dosis de ataque de 70 mg el día 1) o de
desoxicolato de amfotericina B (0.6 a 0.7 mg/kg/día a los pacientes no
neutropénicos y 0.7 a 1.0 mg/kg/día los neutropénicos). Se estratificó a los
pacientes según tuvieran o no neutropenia y según su puntuación APACHE II
(siglas en inglés de Evaluación Fisiológica Aguda y de la Salud Crónica). Al
final del tratamiento por vía intravenosa se incluyó en el análisis primario
según el tratamiento intentado (modificado) a los pacientes que satisfacieron
los criterios de inclusión y recibieron una o más dosis del medicamento en
estudio por vía intravenosa. Un análisis predefinido para apoyar el análisis
según el tratamiento intentado (modificado). Incluyó los pacientes que satisfacieron
los criterios de inclusión, recibieron el tratamiento intravenoso en estudio
durante cinco días o más y tuvieron una evaluación completa de la eficacia al
final del tratamiento.
Para considerar favorable una respuesta era necesario que
hubieran desaparecido tanto los síntomas como los signos microbiológicos de la
infección por Candida.
De los 239 pacientes que ingresaron al estudio, 224 (109
tratados con CANCIDAS y 115 tratados con amfotericina B satisfacieron los
criterios de inclusión en el análisis de los casos evaluables.
Los diagnósticos más frecuentes fueron candidemia (83%) y
peritonitis por Candida (10%). La mayoría de las infecciones eran
causadas por C. albicans (45%), seguidas por C. parapsilosis (19%),
C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) y C. krusei (2%).
La tabla 1 muestra los porcentajes de respuestas favorables
al final del tratamiento intravenoso en estudio.
Tabla
1.
Porcentajes de
respuestas favorables al tratamiento por vía intravenosa en los pacientes con
candidiasis invasora
|
|
CANCIDAS 50 mg*
|
Amfotericina
B
|
Diferencia
(%) después del
|
|
|
% (rf/a**) [IC 95%]
|
% (rf/a) [IC 95%]
|
ajuste
por estratos [IC 95.6%]
|
|
Análisis según el
tratamiento
|
73.4% (80/109)
|
61.7% (71/115)
|
12.7%
|
|
intentado
(modificado)
|
[65.1, 81.7]
|
[52.8, 70.7]
|
[-0.7, 26.0]
|
|
Análisis de los
|
80.7% (71/88)
|
64.9% (63/97)
|
15.4%
|
|
pacientes evaluables
|
[72.4, 89.0]
|
[55.4, 74.5]
|
[1.1, 29.7]
|
IC =
Intervalo de confianza.
* Los
pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el día 1, y después 50 mg diarios
durante el resto del estudio.
** rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final
del tratamiento intravenoso/número de pacientes incluidos en el análisis.
En los pacientes neutropénicos, los porcentajes de
respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio fueron
similares en el grupo de CANCIDAS y de la amfotericina B: 50% (7/14) y 40%
(4/10), respectivamente. También fueron similares en los dos grupos entre los
pacientes con puntuaciones APACHE II altas
(> 20) al ingresar al estudio: 57.1% (12/21) con CANCIDAS y 43.5% (10/23)
con la amfotericina B. Los porcentajes de respuestas fueron similares en todas
las especies de Candida identificadas. En todos los demás puntos finales
de eficacia (día 10 del tratamiento intravenoso, final de todo tratamiento
antimicótico, seguimiento dos semanas después del tratamiento, y seguimiento
seis a ocho semanas después del tratamiento), CANCIDAS fue tan eficaz como la
amfotericina B. También fueron similares en los dos grupos de tratamiento la
incidencia de recidivas y los porcentajes de supervivencia. En el análisis
primario de la eficacia según el tratamiento intentado (modificado) al final
del tratamiento intravenoso, CANCIDAS fue similar a la amfotericina B en el tratamiento
de la candidiasis invasiva. En el análisis predefinido de la eficacia en los
pacientes evaluables para apoyar el análisis según el tratamiento intentado
(modificado), CANCIDAS fue estadísticamente superior a la anfotericina B al
final del tratamiento intravenoso.
Candidemia: De los 224
pacientes del estudio sobre candidiasis invasiva que satisfacieron los
criterios de inclusión en el análisis según el tratamiento intentado
(modificado), 186 (92 tratados con CANCIDAS y 94 tratados con amfotericina B)
tenían candidemia. De ellos, 150 (71 tratados con CANCIDAS y 79 tratados con
amfotericina B) satisfacieron los criterios para su inclusión en el análisis de
los pacientes evaluables.
La tabla 2 muestra los porcentajes
de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio en los
pacientes con candidemia.
Tabla
2.
Porcentajes de
respuestas favorables al tratamiento por vía intravenosa en los pacientes con
candidemia
|
|
CANCIDAS 50 mg*
|
Amfotericina
B
|
Diferencia
(%) después del
|
|
|
% (rf/a**) [IC 95%]
|
% (rf/a) [IC 95%]
|
ajuste
por estratos [IC 95.6%]
|
|
Análisis según el
tratamiento
|
71.7% (66/92)
|
62.8% (59/94)
|
10.0%
|
|
intentado
(modificado)
|
[62.5, 81.0]
|
[52.9, 72.6]
|
[-4.5, 24.5]
|
|
Análisis de los
|
80.3% (57/71)
|
64.6% (51/79)
|
15.2%
|
|
pacientes evaluables
|
[71.0, 89.6]
|
[53.9, 75.2]
|
[-0.6, 31.0]
|
IC =
Intervalo de confianza.
* Los
pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el día 1, y después 50 mg diarios
durante el resto del estudio.
** rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final
del tratamiento intravenoso/número de pacientes incluidos en el análisis.
Tanto en el análisis de la eficacia
según el tratamiento intentado (modificado) como en el análisis de la eficacia
en los pacientes evaluables, CANCIDAS fue similar a la amfotericina B en el tratamiento
de la candidemia al final del tratamiento intravenoso en estudio.
Candidiasis esofágica: Se
realizaron tres estudios comparativos para evaluar la eficacia de CANCIDAS en
el tratamiento de candidiasis esofágica.
Un estudio comparó CANCIDAS con fluconazol
I.V. Además, se realizaron dos estudios de rango de dosis que compararon
diferentes dosis de CANCIDAS con amfotericina B. En los tres estudios de
candidiasis esofágica se incluyó un total de 393 pacientes (CANCIDAS, n = 222;
fluconazol, n = 94; amfotericina B, n = 77).
En los tres estudios se requería
que los pacientes tuvieran síntomas y candidiasis esofágica microbiológicamente
confirmada, la mayoría de los pacientes tenía SIDA en estado avanzado (cuenta
de células CD4 menor de
50 mm³).
La intensidad de la enfermedad se
determinó por esofagoscopia (endoscopia).
En el estudio doble ciego, con
distribución al azar, que comparó CANCIDAS 50 mg/día con fluconazol I.V.
200 mg/día en el tratamiento de candidiasis esofágica, los pacientes
fueron tratados por 7 a 21 días. La clasificación de respuesta favorable en
general requería tanto resolución completa de los síntomas como mejoría
significativa en la endoscopia a los 5 a 7 días después de suspender el
tratamiento en estudio.
La definición de respuesta
endoscópica se determinó según la intensidad de la infección al inicio
utilizando una escala de cuatro grados y requería al menos una reducción de dos
grados respecto a la calificación endoscópica inicial o reducción a grado cero
en los pacientes que al inicio tuvieron una calificación de dos o menos. La
proporción de pacientes con respuesta favorable en general con CANCIDAS fue
comparable a la proporción observada con fluconazol (81.5 y 85.1%,
respectivamente). La proporción de pacientes con respuesta favorable de los
síntomas también fue comparable (90.1% con CANCIDAS y 89.4% con fluconazol).
Además, la proporción de pacientes
con respuesta endoscópica favorable también fue comparable (85.2 y 86.2%, para
CANCIDAS y fluconazol respectivamente).
Dos estudios doble ciego que
compararon rangos de dosis evaluaron CANCIDAS 35, 50 y 75 mg/día con 0.5
mg/kg/día de amfotericina B. La proporción de pacientes con respuesta favorable
en general en el grupo que recibió CANCIDAS 50 mg/día fue 34/46 (73.9%) en el estudio
1, y 18/20 (90%) en el estudio 2; la proporción de pacientes con amfotericina B
con respuesta favorable en general
fue 34/54 (63.0%) en el estudio 1 y 14/23 (60.9%) en el estudio 2.
Las dosis de CANCIDAS superiores a
50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la
candidiasis esofágica.
Candidiasis orofaríngea: La
evidencia que apoya la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de la candidiasis
orofaríngea se obtiene de los dos grupos de pacientes incluidos en los tres
estudios comparativos mencionados anteriormente.
El primer grupo derivado de los
pacientes de esos estudios comparativos tenía tanto enfermedad orofaríngea como
esofágica (n = 173), el segundo grupo sólo tenía enfermedad orofaríngea (n =
52).
La respuesta favorable fue definida
como resolución completa de todos los síntomas de enfermedad orofaríngea y de
todas las lesiones orofaríngeas visibles.
De los cincuenta y dos pacientes
que sólo tenían enfermedad orofaríngea y que fueron tratados durante 7 a 10
días, 14 de ellos recibieron la dosis recomendada de CANCIDAS de 50 mg/día. Los
porcentajes de respuesta favorable fueron 92.9% (13/14) para CANCIDAS y 66.7%
(8/12) para amfotericina B (0.5 mg/kg/día).
Los resultados de pacientes con
enfermedad orofaríngea y esofágica proporcionaron evidencia adicional de que
CANCIDAS (50 mg/día; n = 67) es eficaz en el tratamiento de la candidiasis
orofaríngea con resultados comparables a amfotericina B o fluconazol.
Las dosis de CANCIDAS superiores a
50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la
candidiasis orofaríngea.
Aspergilosis invasiva: Se
hizo un estudio abierto no comparativo para evaluar la seguridad, la
tolerabilidad y la eficacia de CANCIDAS en 69 pacientes de 18 a 80 años con
aspergilosis invasiva que anteriormente habían sido refractarios a otros
tratamientos antimicóticos o no los habían tolerado.
Se consideraron casos refractarios
aquéllos en los que la enfermedad había progresado o no había mejorado a pesar
del tratamiento durante siete días o más con amfotericina B, formulaciones de
anfotericina B con lípidos, itraconazol, o un azol en investigación reportado
como activo contra Aspergillus.
La intolerancia al tratamiento
anterior se definió como el aumento de la creatinina al doble o a 2.5 mg/dl o
más durante el tratamiento, otras reacciones agudas, o toxicidad relacionada
con la administración intravenosa.
Para ser incluidos en el estudio
los pacientes con enfermedad pulmonar debían tener aspergilosis invasiva
confirmada (estudio histopatológico o cultivo positivos del tejido obtenido
por un procedimiento invasor) o probable (signos radiográficos o tomográficos
positivos y cultivo positivo de lavado broncopulmonar o de esputo, galactomanano
en el ensayo con inmunosorbente ligado a enzima [Elisa] y/o reacción en cadena de la polimerasa). Los pacientes
con enfermedad extrapulmonar tenían que tener aspergilosis invasiva comprobada.
Esas definiciones se establecieron
de acuerdo con los criterios del Grupo de Estudio de las Micosis.1 Los pacientes recibieron una dosis
inicial de CANCIDAS de 70 mg y después 50 mg diarios. El promedio de duración
del tratamiento fue de 31.1 días, con un rango de 1 a 162 días.
Un panel independiente de expertos
evaluó los datos de los pacientes, incluyendo el diagnóstico de aspergilosis
invasiva, la respuesta y la tolerabilidad a los tratamientos antimicóticos
anteriores, el curso del tratamiento con CANCIDAS y el resultado clínico.
Se definió como respuesta
favorable la resolución total (respuesta completa) o la mejoría clínica
significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas y los signos
radiográficos atribuibles a la enfermedad. La enfermedad estable, no
progresiva, se consideró como respuesta desfavorable.
De los 69 pacientes inscritos en el
estudio, 63 satisfacieron los criterios diagnósticos de inclusión y tuvieron
datos sobre el resultado, y 52 de ellos recibieron el tratamiento durante más
de siete días.
Cincuenta y tres (84%) habían sido
refractarios al tratamiento antifúngico anterior y 10 (16%) no lo habían
tolerado. Cuarenta y cinco pacientes tenían aspergilosis pulmonar y 18
aspergilosis extrapulmonar.
Las condiciones subyacentes eran
enfermedad hematológica maligna (N = 24), trasplante homólogo de médula ósea o
de células madre (N = 18), trasplante de órganos (N = 8), tumores sólidos (N =
3) u otras (N = 10).
Todos los pacientes recibieron
tratamientos concomitantes para sus enfermedades subyacentes; 18 pacientes
recibieron tacrolimus, además de CANCIDAS y ocho de ellos recibieron también
micofenolato de mofetilo.
En total, el panel de expertos
determinó que tuvieron una respuesta favorable 41% (26/63) de los pacientes que
recibieron por lo menos una dosis de CANCIDAS y 50% (26/52) de los que
recibieron CANCIDAS durante más de siete días.
El porcentaje de respuestas
favorables fue de 36% (19/53) en los pacientes que fueron refractarios a los
tratamientos anteriores, 70% (7/10) en los que no los toleraron, 47% (21/45)
en los que tenían aspergilosis pulmonar y 28%
(5/18) en los que tenían aspergilosis extrapulmonar.
Entre los pacientes con enfermedad
extrapulmonar, dos de los ocho pacientes que también tenían enfermedad posible,
probable o definitiva del sistema nervioso central tuvieron una respuesta
favorable.
También se hizo una revisión de
los expedientes médicos de 206 pacientes con aspergilosis invasiva, para
evaluar la respuesta a los tratamientos estándares (no en investigación).
En esa revisión, las
características de los pacientes y los factores de riesgo importantes fueron
similares a los de los pacientes del estudio abierto no comparativo descrito
antes, y se emplearon las mismas definiciones rigurosas del diagnóstico y del
resultado.
Para ser incluidos en el estudio, los pacientes tenían que
haber tenido aspergilosis invasiva y haber recibido tratamiento antimicótico
estándar durante siete días por lo menos. El porcentaje de respuestas
favorables al tratamiento estándar en ese estudio retrospectivo de control fue
de 17% (35/206), en comparación con 41% (26/63) con CANCIDAS en el estudio
abierto no comparativo. Los resultados de los análisis de variables múltiples
demostraron una proporción de probabilidades mayor de 3 a favor de CANCIDAS,
con un intervalo de confianza de 95% excluyendo 1, lo cual sugiere un beneficio
del tratamiento con CANCIDAS.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
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Su venta requiere receta médica.
Merck Sharp & Dohme de
México,
S. A. de C. V.
CANCIDAS es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse
Station, N.J., E.U.A.
Elaborado con base en WPC-CAN-IV-092002
Reg. Núm.
555M2000, S. S. A.
DEAR-03361200153/RM2003
