Berinin® p
Solución inyectable
(Factor IX)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada frasco ámpula con
liofilizado contiene:
Principio
activo:
|
Factor IX
|
300 U.I.
|
600 U.I.
|
1200
U.I.
|
|
Aditivos:
|
|
|
|
|
Antitrombina III
|
0.25-0.75
U.I.
|
0.5-1.5 U.I.
|
1-3 U.I.
|
|
Heparina
|
2.5-12.5
U.I.
|
5-25 U.I.
|
10-50 U.I.
|
|
Proteína total
|
2.5-7.5
mg
|
5-15
mg
|
10-30
mg
|
|
Cloruro de sodio
|
7.5-12.5 mg
|
15-25 mg
|
30-50 mg
|
|
Citrato de sodio
|
10-17.5 mg
|
20-35 mg
|
40-70 mg
|
|
Ácido
|
|
|
|
|
aminoacético
|
60-85
mg
|
120-170
mg
|
240-340
mg
|
|
Cloruro de calcio
|
0.5-1 mg
|
1-2 mg
|
2-4 mg
|
El
frasco ámpula con diluyente contiene:
|
Agua inyectable
|
2.5
ml
|
5
ml
|
10
ml
|
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Profilaxis y terapia de hemorragias en pacientes con
hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX). Deficiencia adquirida de
factor IX.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacológicas: El
factor IX es una glucoproteína de cadena sencilla de aproximadamente 400
aminoácidos y 17% de su peso se constituye de carbohidratos. Tiene una masa
molecular de 57 kD.
Es un factor de coagulación
dependiente de la vitamina K y se sintetiza en el hígado. El factor IX se
activa por el factor XIa por la vía intrínseca de coagulación y por
el complejo factor VII/tisular por la vía extrínseca.
El factor IX activado (F IXa) en
combinación con el factor VIII activado (F VIIIa), activa los factores X a Xa.
Esto resulta principalmente en la conversión de protrombina a trombina. La
trombina posteriormente convierte el fibrinógeno a fibrina y puede formarse un
coágulo.
La actividad del factor IX se
reduce enormemente en pacientes con hemofilia B y, por lo tanto, es necesaria
la terapia de sustitución.
Cuando se reconstituye el producto
como se recomienda en el método de administración, la solución resultante es
una preparación incolora, clara a ligeramente opalescente de pH neutral, que
contiene aproximadamente 120 veces la potencia del factor IX encontrada en un
volumen igual de plasma. BERININ® P contiene el factor IX de coagulación en una
forma altamente purificada.
Farmacocinética: Para
BERININ® P un medio de recuperación in vivo de 45 ± 12% se determinó.
Con referencia a la administración de 1 U.I. de BERININ® P por kg de peso
corporal, el incremento del factor IX es de aproximadamente 1%. La vida media
biológica que se determinó es de 24 ± 9.1 horas. BERININ® P es distribuido y
metabolizado en el organismo de la misma manera como el factor IX de
coagulación endógena. La administración intravenosa significa que la
preparación está disponible inmediatamente, por lo que la biodisponibilidad es
proporcional a la dosis administrada.
CONTRAINDICACIONES:
Se aconseja tener precaución en pacientes con hipersensibilidad
conocida a los componentes de la preparación. En casos de trombosis o infarto
al miocardio reciente, existe un alto riesgo de trombosis o coagulación
intravascular diseminada, por lo que debe evaluarse el riesgo de la terapia
contra aquél sin tratamiento. Evidencia presente o pasada de una respuesta
alérgica a la heparina, causando una caída en el número de plaquetas sanguíneas
(trombocitopenia asociada con heparina tipo II, TAH tipo II).
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad de BERININ®
P para su uso en el embarazo humano o en la lactancia no se ha establecido en
pruebas clínicas controladas. Son insuficientes los estudios animales
experimentales para evaluar la seguridad con respecto a la reproducción,
desarrollo del embrión o feto, curso de gestación y desarrollo peri y
post-natal (categoría B2). Por lo tanto, BERININ® P solamente puede usarse
durante el embarazo y la lactancia después de un análisis riguroso.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Si usted experimenta reacciones,
especialmente aquellas que no se indican a continuación, favor de notificarlo a
su doctor o al farmacéutico.
Desarrollo de anticuerpos al
factor IX: Ocasionalmente se presentan reacciones de hipersensibilidad o
alérgicas (las cuales pueden incluir angioedema, angina pectoris, ardor
o punción en el sitio de la inyección, resfríos, urticaria generalizada,
cefalea, hipotensión, letargia, náusea, agitación, taquicardia, cosquilleo,
vómito o resuello) en pacientes tratados con productos que contienen el factor
IX.
En algunos casos, estas reacciones
progresan a estados de anafilaxis grave, y han ocurrido en asociación temporal
cercana con el desarrollo del factor IX.
Si ocurren reacciones
alérgicas-anafilácticas, la administración de BERININ® P debe suspenderse
inmediatamente y tiene que iniciarse un tratamiento apropiado que cumpla con
los estándares médicos actuales para el tratamiento de choque. Si es necesario,
deberá proporcionarse el siguiente tratamiento:
Reacciones leves:
Administrar corticosteroides y antihistamínicos.
Reacciones graves o amenazadoras
de la vida (por ejemplo, choque anafiláctico), dependiendo de la gravedad de la
reacción: Inyecte inmediatamente adrenalina lentamente por vía intravenosa.
Altas dosis de corticosteroides lentamente por vía intravenosa. Si es
necesario, reemplazo de volumen y oxígeno.
En caso de pacientes que tienden a
desarrollar alergias, deberán administrarse antihistamínicos y corticosteroides
profilácticamente. Raramente se observa un incremento en la temperatura
corporal.
Los pacientes hemofílicos tipo B
con antecedentes de reacciones alérgicas a los inhibidores del factor IX pueden
presentar síndrome nefrótico por una inducción de tolerancia inmune. Raramente
se ha observado que los pacientes desarrollen trombocitopenia asociada con la
heparina (TAH tipo II), con una disminución de los niveles de plaquetas de
100,000 por microlitro o menos del 50% de su valor inicial. En pacientes sin
hipersensibilidad preexistente a la heparina, la disminución en la cuenta
plaquetaria generalmente comienza dentro del 6o. al 14o. día después del inicio
del tratamiento.
En pacientes hipersensibles a la
heparina esta dis-
minución puede presentarse en horas. La forma grave de trombocitopenia puede
estar asociada con trombosis/tromboembolismo arterial y venoso, coagulopatía
de consumo, en algunos casos con necrosis cutánea en el sitio de la inyección,
pecas, púrpura, melena.
En estos casos, el efecto inhibidor
de la heparina en la coagulación sanguínea puede disminuirse (tolerancia de la
heparina).
Debe suspenderse inmediatamente la
administración de BERININ® P en pacientes que desarrollen las reacciones
alérgicas anteriormente citadas. Estos pacientes tienen que estar informados de
que no deben recibir ningún medicamento que contenga heparina en el futuro.
Debido a que la heparina ocasionalmente puede causar una disminución en los
niveles de plaquetas, el número de plaquetas debe monitorearse constantemente
cuando se comience el tratamiento con este medicamento.
Los pacientes que emplean BERININ®
P, deberán ser monitoreados al desarrollo de anticuerpos contra el factor IX
(inhibidores).
Si no se
logran los niveles esperados de plasma de la actividad del factor IX, o si la
hemorragia no es controlada con una dosis apropiada, deberá llevarse a cabo una
prueba biológica (método de Bethesda) con objeto de determinar si un inhibidor
del factor IX está presente.
Basado en la experiencia con
productos del factor IX de baja pureza (concentrados del complejo de
protrombina) hay un riesgo potencial de trombosis (infarto al miocardio, trombosis
venosa, embolismo pulmonar) o coagulación intravascular diseminada.
BERININ®
P es un producto de alta pureza con un grado muy bajo de trombogenicidad. Sin
embargo, los pacientes que reciben cualquier concentrado del factor IX
incluyendo BERININ® P, deberán ser observados constantemente para detectar
señales o síntomas de fibrinólisis, coagulación intravascular o trombosis.
A causa
del riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas, deberá tenerse
precaución cuando se administre BERININ® P en pacientes con un historial de
enfermedad cardiaca coronaria o infarto al miocardio, en pacientes con
enfermedad del hígado, en pacientes que se les ha practicado alguna operación,
a neonatos o a pacientes en riesgo de fenómenos tromboembólicos o coagulación intravascular
diseminada.
En cada
una de estas situaciones, deberá analizarse el riesgo beneficio que representa
recibir el tratamiento con BERININ® P. Si la preparación es administrada para
la terapia en casa, deben seguirse exactamente las instrucciones del médico.
Al
utilizar medicamentos que han sido preparados a partir de sangre o plasma
humano, no se puede excluir totalmente la aparición de enfermedades infecciosas
debidas a la transmisión de agentes patógenos de naturaleza hasta ahora
desconocida.
Algunos
virus como el parvovirus B19 o el virus de la hepatitis A, son particularmente
difíciles de eliminar o inactivar en este momento.
El
parvovirus B19 puede afectar más seriamente a las mujeres embarazadas
seronegativas, o a individuos comprometidos inmunes. Para reducir el riesgo de
transmisión de material infectado, los donadores y las donaciones de sangre se
someten a controles estrictos de selección; en el proceso de fabricación se
fraccionará únicamente plasma que ha sido negativo a los anticuerpos para el
VIH-1, VIH-2, VHC y para el antígeno de superficie HB.
Los
niveles plasmáticos de ALAT (TGP), no deben ser mayores al doble del valor
normal específico del método de prueba utilizado. Adicionalmente en el pool de
plasma
se determina por reacción en la cadena de la polimerasa (PCR), la no
reactividad al RNA del VHC y VIH-1, así como al DNA del VHB y en el proceso de
fabricación de BERININ® P se contemplan varios pasos que contribuyen a la
eliminación/inactivación de virus.
El
tratamiento con calor de la preparación en solución acuosa a 60°C por 10 horas
fue introducido para la inactivación de virus.
Se
recomienda la vacunación apropiada de la hepatitis (hepatitis A y hepatitis B)
para pacientes que emplean frecuentemente productos derivados de sangre o plasma
humano (incluyendo BERININ® P).
No hay
indicaciones de que el concentrado del factor IX de coagulación de plasma
humano pueda dañar la habilidad de manejar o usar máquinas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No
se conocen a la fecha, sin embargo, se recomienda no mezclar con otros
medicamentos y administrar en línea de infusión independiente.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No se conocen a la fecha.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El factor IX es un
constituyente normal del plasma humano y actúa como el factor IX endógeno, por
lo que la prueba de toxicidad a dosis única no es de relevancia ya que a dosis
más altas puede resultar en una sobrecarga.
La prueba
de toxicidad a dosis repetidas en animales es impracticable, debido a que éstos
desarrollan anticuerpos contra la proteína heteróloga.
Debido a que la experiencia clínica
no indica la presencia de efectos carcinogénicos y mutagénicos del factor IX,
los estudios experimentales, particularmente en especies heterólogas, no se
consideran de importancia.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis y la duración de la
terapia de sustitución dependen de la gravedad del trastorno de la función
hemostática, de la localización y extensión del sangrado y de la condición
clínica del paciente. Una unidad de la actividad de factor IX es equivalente a
aquella cantidad de factor IX en un ml de plasma humano normal. El cálculo de
la dosis requerida de factor IX se basa en el hallazgo de que 1 U.I. de
BERININ® P por kg de peso corporal aumenta la actividad del factor IX del
plasma en aproximadamente 1% de lo normal.
La dosis inicial se determina usando la siguiente fórmula:
Unidades requeridas
= peso corporal [kg] x aumento
de factor IX deseado [%]
Importante: La dosis y la
frecuencia de administración siempre deberán orientarse hacia la eficacia
clínica de manera individual. En caso de los siguientes eventos hemorrágicos,
no debe permitirse que la actividad del factor IX sea inferior al nivel
indicado (expresado en % del valor normal), en el periodo establecido:
|
|
|
Periodo durante el cual es
|
|
|
Nivel
de plasma terapéuticamente
|
necesario mantener el nivel
|
|
|
necesario
de la actividad
|
terapéutico de plasma
|
|
Evento hemorrágico
|
de
factor IX
|
de la actividad de factor IX
|
|
Hemorragia menor
|
30%
|
Por lo menos 1 día
dependiendo
|
|
Hemorragias en
articulaciones.
|
|
de la gravedad de la
hemorragia
|
|
Hemorragia mayor
|
30-50%
|
3-4 días, o hasta una
|
|
Hemorragias en
músculos, extracción
|
|
adecuada
cicatrización
|
|
dental, trauma leve
de cráneo, intervenciones
|
|
de la herida
|
|
quirúrgicas
intermedias, hemorragias
|
|
|
|
en la cavidad oral.
|
|
|
|
Hemorragia que amenace la vida
|
50-75%
|
Durante 7 días, posteriormente
|
|
Intervenciones quirúrgicas mayores,
|
|
la terapia por lo menos
|
|
hemorragias gastrointestinales,
|
|
7 días para mantener el nivel
|
|
intracraneales, intraabdominales o
|
|
de factor IX de 30 a 50%
|
|
intratorácicas, fracturas.
|
|
|
Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, pueden requerirse
cantidades superiores a las calculadas, especialmente en caso de la dosis
inicial.
Durante
el curso del tratamiento, se aconseja calcular los niveles de factor IX para
definir la dosis a administrar y la frecuencia, en caso de infusiones
repetidas.
La
respuesta a la administración de BERININ® P puede variar en cada individuo, por
lo que se presentan diferentes niveles de recuperación in vivo y
diferentes valores de vida media.
En caso
particular de intervenciones quirúrgicas mayores, es indispensable monitorear
la terapia de sustitución por medio del análisis de coagulación (actividad de
factor IX de plasma).
Para la
profilaxis a largo plazo contra las hemorragias en pacientes con hemofilia B
grave, deberán administrarse dosis de 10 a 25 U.I. de factor IX por kg de peso
corporal en intervalos de 3 a 4 días.
Pacientes
inhibidores: En hemofílicos que poseen anticuerpos contra el factor IX
(inhibidores), es necesaria la terapia específica.
De
acuerdo con la experiencia clínica puede obtenerse la tolerancia inmune por el
tratamiento de tales pacientes con concentrado de factor IX de coagulación de
plasma humano.
El tratamiento del factor IX
permanece eficaz en pacientes con inhibidores del factor IX menores que las 5
Unidades Bethesda (UB).
Los niveles de factor IX y las
titulaciones del inhibidor deberán evaluarse para asegurar una terapia adecuada
de reemplazo.
El control de los episodios de
hemorragias en pacientes con altos títulos de inhibidores, típicamente por
encima de 5 UB, puede requerir una terapia de infusión de factor IX por un
periodo mayor; sin embargo, no será práctico si no se logra la hemostasia a
altas dosis de factor IX por la presencia de inhibidores de titulación alta,
por lo que tiene que considerarse el uso del concentrado del complejo de
protrombina (CCP) (activado) o las preparaciones activadas del factor VII (F
VIIa).
Método
de administración:
Instrucciones
generales: La reconstitución y el retiro del producto deben llevarse a cabo
bajo condiciones asépticas.
El
producto reconstituido se mantendrá a temperatura ambiente o a la corporal
antes de la administración.
BERININ®
P deberá administrarse lentamente por vía intravenosa para observar al paciente
y poder detectar cualquier reacción inmediata.
Si tiene lugar alguna reacción que se piense esté
relacionada con la administración de BERININ® P, deberá disminuirse o
suspenderse la administración, como lo requiera la condición clínica del
paciente.
Reconstitución: Caliente
tanto el diluyente como el frasco de BERININ® P sin abrir a temperatura
ambiental o corporal (a no más de 37°C).
Retire las tapas de ambos frascos
para exponer las porciones centrales de los tapones de infusión.
Limpie la superficie de los tapones
de infusión con solución antiséptica y déjelos secar.
Usando la técnica aséptica, inserte
la aguja en el extremo corrugado del juego de transferencia en el tapón de
infusión del frasco diluyente.
Retire la funda del otro extremo
del juego de transferencia. Invierta el frasco diluyente e inserte la aguja
–sin tocarla– en el tapón de infusión del frasco de BERININ® P.
Dirija el diluyente, el cual será
acortado por el vacío, sobre toda la superficie del polvo liofilizado (con
objeto de asegurar la transferencia de todo el diluyente, ajuste la posición de
la punta de la aguja en el frasco diluyente al borde interior del tapón de
infusión).
Rote el frasco para asegurar una
humectación completa del polvo liofilizado durante el proceso de transferencia.
Quite el frasco diluyente para
liberar el vacío, posteriormente retire el juego de transferencia del frasco de
BERININ® P.
Agite lentamente el frasco hasta
que se disuelva el polvo y la solución esté lista para su administración.
Evite la agitación vigorosa. Se
obtiene una solución incolora, clara o ligeramente opalescente de pH neutral.
Para asegurar la esterilidad,
deberá administrarse la preparación inmediatamente después de la reconsti-
tución.
No refrigere después de la
reconstitución.
La preparación deberá ser filtrada
antes de su uso, como se indica a continuación:
Retiro: Para la
administración de BERININ® P, el uso de jeringas plásticas desechables es
recomendado ya que las superficies del vidrio esmerilado de las jeringas todas
de vidrio tienden a pegarse con soluciones de este tipo.
Bajo condiciones asépticas, abra
el paquete que contiene la aguja filtro.
Monte la jeringa desechable en la
aguja filtro.
Retire la tapa protectora e
inserte la aguja filtro, sin tocar su punta, en el tapón de infusión del frasco
de BERININ® P.
Invierta el frasco y fije la aguja filtro para que el
orificio esté en el borde interno del tapón de infusión.
Traspase la solución reconstituida
lentamente en la jeringa (si se deben utilizar varias jeringas, deje la aguja
filtro en el frasco). Deseche la aguja filtro.
Administre lentamente por vía
intravenosa a una velocidad cómoda para el paciente (máximo 2 ml/min), ya sea
utilizando una aguja de inyección conveniente o por medio de un juego de
infusiones aladas.
Se recomienda no administrar más
de 100 U.I. por kg de peso corporal como dosis única.
Tiene que tenerse cuidado de que
la sangre no entre a los contenedores del producto.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El uso de
altas dosis de factor IX ha estado asociado con instancias de infarto al
miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia
pulmonar.
Esto se presenta principalmente en
pacientes con antecedentes de estos padecimientos o propensos a los mismos.
PRESENTACIONES:
BERININ® P 300 U.I.: Caja con 1
frasco ámpula con liofilizado y 1 frasco ámpula con 2.5 ml de agua inyectable.
BERININ® P 600 U.I.: Caja con 1
frasco ámpula con liofilizado y 1 frasco ámpula con 5 ml de agua inyectable.
BERININ® P 1,000 U.I.: Caja con 1
frasco ámpula con liofilizado y 1 frasco ámpula con 10 ml de agua inyectable.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: BERININ® P debe almacenarse en refrigeración
entre 2° y 8°C. No se congele.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
BERININ® P no debe utilizarse después de la
fecha de caducidad expresada en el empaque. No se administre
si la solución no es transparente, si contiene partículas
en suspensión o sedimentos. No se administre si el
cierre ha sido violado. Hecha la mezcla adminístrese
de inmediato y deséchese el sobrante. Literatura exclusiva para médicos. Su
venta requiere receta
médica. No se deje al alcance de los niños.
Hecho en Alemania por:
Aventis Behring GmbH
Acondicionado y distribuido por:
AVENTIS BEHRING,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 381M93, S. S. A. IV
FEAR-103729/RM2000
