Cloisone*
Tabletas
(Carbidopa y levodopa)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada tableta contiene:
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Levodopa
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250
mg
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Carbidopa
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25 mg
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Excipiente c.b.p. 1 tableta.
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Introducción: En condiciones normales, el
sistema extrapiramidal funciona con base en la interacción entre dos sistemas
bioquímicos antagónicos: uno activador y el otro inhibidor; el equilibrio que
se rompe por causas múltiples y produce las manifestaciones características de
las enfermedades extrapiramidales.
En el síndrome de Parkinson existe
un déficit del sistema dopaminérgico ya sea por falla de la dopamina o del
receptor (D2) dopaminérgico, se ocasionan así la acinesia y la rigidez con
predominio del sistema colinérgico lo que ocasiona temblor. En la enfermedad de
Sydenham o en la de Huntington el neurotransmisor que falla está en el sistema gabaérgico inhibidor y cuando hay
déficit del ácido gamma-aminobutírico (GABA) se presentan los movimientos
coreicos clásicos de estas enfermedades. Por supuesto existen muchas otras
enfermedades debido a trastornos de los sistemas neurotransmisores tanto
activadores como inhibidores, independientemente de la causa y que obligan a su
manejo sintomático.
Origen y química: La
levodopa o L-dopa (larodopa), es un aminoácido que se encuentra en organismos
vegetales y animales. Pero el que se emplea en terapéutica es de origen
sintético, químicamente se deriva del aminoácido alanina, y al tener un carbono
asimétrico (marcado con un asterisco en la fórmula), da lugar a isómeros L y D,
siendo el único activo el levogiro o L-dopa.
Es el único utilizado, y que posee
la configuración del aminoácido natural. Las tabletas son una combinación de
carbidopa, inhibidor de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos.
Biosíntesis: Los estudios efectuados con sustancias
marcadas con carbono 14 radiactivo, lo cual demuestra que la L-dopa se forma en
el organismo y en el encéfalo a partir del aminoácido L-tirosina por la acción
de la enzima
L-tirosinhidroxilasa, nombre químico ácido (-)-L-amino-b-(3,4-dihidroxibenceno)
propanoico precursor metabólico de la dopamina.
Acción farmacológica: En el hombre, tanto en la enfermedad
de Parkinson como en el parkinsonismo postencefalítico, la administración de
levodopa produce una evidente mejoría de los síntomas, tanto la rigidez como el
temblor en menor escala, y también la acinesia, los trastornos de la postura y
de la marcha, las perturbaciones del lenguaje y la escritura.
La acción no es inmediata, sino que se manifiesta después de
algunas semanas y si se suprime la medicación, los síntomas reaparecen dentro
de un lapso similar. En cambio la droga no tiene acción en el parkinsonismo
provocado por las drogas neurolépticas como las fenotiazinas y butirofenonas.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La levodopa mejora los síntomas de la enfermedad
de Parkinson, al ser transformada en dopamina en el cerebro por
descarboxilación. La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica,
inhibe la descarboxilación de la levodopa fuera del cerebro, con lo que deja
más levodopa disponible, para ser transportada al cerebro y transformada
posteriormente en dopamina.
CLOISONE* mejora la respuesta
terapéutica general, que se obtiene con la levodopa. CLOISONE* proporciona
concentraciones plasmáticas eficaces y duraderas de levodopa con dosis
aproximadamente 80% menores que las que se necesitan con levodopa sola. Se sabe
que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6)
acelera la transformación metabólica periférica de la levodopa en dopamina,
pero la carbidopa impide esa acción.
Indicaciones: CLOISONE* está
indicado en el tratamiento de la enfermedad y del síndrome de Parkinson. Alivia
muchos de los síntomas del parkinsonismo, en particular, la rigidez y la bradicinesia.
En muchos casos, resulta útil en el tratamiento del temblor, la disfagia, la
sialorrea y la inestabilidad postular que acompañan a la enfermedad y al
síndrome de Parkinson. Cuando la respuesta terapéutica a la levodopa sola es
irregular y no se logra controlar uniformemente durante todo el día los signos
y síntomas de la enfermedad de Parkinson, la sustitución de la levodopa por
CLOISONE* suele ser eficaz para reducir las fluctuaciones de la respuesta
terapéutica. Al disminuir algunos de los efectos adversos de la levodopa sola,
CLOISONE* permite que más pacientes obtengan un alivio adecuado de los síntomas
de la enfermedad de Parkinson. CLOISONE* también está indicado en
pacientes con parkinsonismo que estén tomando preparados vitamínicos que contienen
clorhidrato de pirodoxina (vitamina B6).
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: Los síntomas de
la enfermedad de Parkinson han sido relacionados con una pérdida de dopamina en
el cuerpo estriado del cerebro.
La levodopa precursor metabólico
de la dopamina, alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson al ser
transformada en dopamina en el cerebro.
Tras su administración por vía
oral, la levodopa es descarboxilada y convertida en dopamina rápidamente en los
tejidos extracerebrales, y sólo una pequeña cantidad llega sin modificación al
sistema nervioso central. Por lo tanto, para obtener un efecto terapéutico
suficiente es necesario administrar dosis elevadas de levodopa a intervalos
frecuentes, que a menudo provocan muchas reacciones adversas, algunas de las
cuales son atribuibles a la formación de dopamina en los tejidos
extracerebrales.
La carbidopa, que no atraviesa la
barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la
levodopa, por lo que deja más levodopa disponible para ser transportada al
cerebro y transformada allí en dopamina. Como la actividad inhibidora de la
descarboxilasa ejercida por la carbidopa se limita a los tejidos
extracerebrales, la coadministración de carbidopa y levodopa deja más levodopa
disponible para ser transportada al cerebro. En perros, la disminución de la
formación de dopamina en los tejidos extracerebrales, como el corazón, protege
contra el desarrollo de arritmias cardiacas inducidas por la dopamina.
Los estudios clínicos tienden a
apoyar la hipótesis de un efecto protector similar en seres humanos, aunque los
datos controlados disponibles hasta ahora son demasiado limitados para
establecer conclusiones firmes.
Tras la coadministración de
carbidopa y levodopa a seres humanos, las concentraciones plasmáticas de
levodopa aumentaron mucho más que después de administrar la misma dosis de
levodopa sola, en tanto que las concentraciones plasmáticas de dopamina y de
ácido homovanílico, dos metabolitos principales de la levodopa, disminuyeron
considerablemente.
Se ha observado que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), a dosis orales de 10 a 25 mg,
contrarrestra rápidamente los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. La
carbidopa impide esta acción de la piridoxina. En un estudio en el que los
pacientes recibieron 100 a 500 mg diarios de piridoxina mientras estaban en
tratamiento con carbidopa y levodopa combinadas, no hubo ninguna disminución
del efecto terapéutico.
Indicación del efecto con las
dosis usuales: Se ha observado respuesta en el primer día de tratamiento, y
en algunos casos después de una sola dosis. Por lo general, se llega a la
dosificación óptima en el transcurso de siete días.
El componente carbidopa de
CLOISONE* no disminuye las reacciones adversas debidas a los efectos centrales
de la levodopa. Al hacer posible que llegue más levodopa al cerebro, en
particular cuando las náuseas y el vómito no limitan la dosificación, ciertos
efectos adversos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, las
discinesias) pueden ocurrir con dosificaciones menores y más pronto con
CLOISONE* que con levodopa sola.
Semivida plasmática: La
semivida plasmática de la levodopa es de alrededor de 50 minutos, y cuando se
administra junto con carbidopa aumenta a 1.5 horas aproximadamente.
Metabolismo de la carbidopa:
Tras la administración oral de una dosis de carbidopa marcada con un isótopo
radiactivo a personas sanas y a pacientes con enfermedad de Parkinson, la
radiactividad del plasma alcanzó su valor máximo en dos a cuatro horas en los
sujetos normales, y en una y media a cinco horas en los enfermos. Las
cantidades eliminadas con la orina y las heces fueron aproximadamente iguales
en ambos grupos.
La comparación de los metabolitos
urinarios de los sujetos sanos con los de los enfermos indicó que el medicamento
es metabolizado hasta el mismo grado en unos y otros. La excreción urinaria del
medicamento intacto concluyó prácticamente siete horas después de la
administración y representó el 35% de la radiactividad total de la orina. A
partir de ese momento, ésta sólo contenía metabolitos. No se halló ninguna
hidracina.
Entre los metabolitos excretados
por el hombre se encuentran el
ácido-alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiónico y el ácido
alfa-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico, que representaron, respectivamente,
alrededor del 14% y del 10% de los metabolitos radiactivos excretados. Se encontraron
otros dos metabolitos radiactivos menos importantes. Uno de ellos fue
identificado como la 3,4-dihidroxifenilacetona y el otro, tentativamente,
como N-metilcarbidopa.
Cada uno de ellos representó menos
del 5% de los metabolitos urinarios. También hay en la orina carbidopa
intacta. No se encontró ningún producto conjugado.
Metabolismo de la levodopa: La
levodopa es absorbida rápidamente del conducto gastrointestinal y se metaboliza
ampliamente. Aunque se pueden formar más de 30 metabolitos, se convierte
principalmente en dopamina, epinefrina y norepinefrina, y finalmente en los
ácidos dihidroxifenilacético, homovanílico y vanilmandélico. En el plasma y en
el líquido cefalorraquídeo aparece 3-0-metildopa, cuyo significado se
desconoce.
Cuando se administran dosis de
pruebas únicas de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson
en ayunas, la radiactividad plasmática alcanza su valor máximo en el lapso de
media a dos horas, y sigue siendo apreciable durante cuatro a seis horas.
Aproximadamente el 30% de la radiactividad máxima corresponde a catecolaminas,
el 15% a dopamina, y el 10% a dopa.
Los compuestos radiactivos son
excretados rápidamente con la orina, de tal modo que a las dos horas ésta
contiene la tercera parte de la dosis administrada. Del 80 al 90% de los
metabolitos urinarios son ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido
homovanílico. De 1 a 2% de la radiactividad recuperada en 24 horas es dopamina,
y menos de 1% epinefrina, norepinefrina y levodopa intacta.
Efecto de la carbidopa sobre el
metabolismo de la levodopa: En personas sanas, la carbidopa aumentó
sistemáticamente las concentraciones plasmáticas de levodopa, en cantidades estadísticamente
significativas en comparación con un placebo, tanto cuando se administró antes
que la levodopa como cuando se administraron ambos medicamentos al mismo
tiempo.
En un estudio, el tratamiento
previo con carbidopa aumentó aproximadamente cinco veces las concentraciones
plasmáticas producidas por una sola dosis de levodopa y prolongó la duración de
las concentraciones plasmáticas apreciables de levodopa de cuatro a ocho horas.
En otros estudios se obtuvieron resultados similares cuando se administraron
ambos medicamentos al mismo tiempo.
En un estudio en el que se
administró una sola dosis de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de
Parkinson previamente tratados con carbidopa, se observó un aumento de la
semivida de la radiactividad plasmática total proveniente de la levodopa de
tres a 15 horas.
La carbidopa aumentó por lo menos
al triple la proporción de la radiactividad que permaneció como levodopa no
metabolizada. El tratamiento previo con carbidopa disminuyó la dopamina y el
ácido homovanílico del plasma y de la orina.
CONTRAINDICACIONES: No se deben dar al mismo tiempo CLOISONE* e
inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto dosis bajas de inhibidores
selectivos de la monoaminooxidasa B), y se debe suspender la administración de dichos
inhibidores por lo menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con
CLOISONE*. CLOISONE* está contraindicado en pacientes con hipersensiblidad a
cualquiera de sus componentes o con glaucoma de ángulo estrecho.
Como la levodopa puede activar un melonoma
maligno, no se debe administrar CLOISONE* a pacientes con lesiones cutáneas
sospechosas o antecedentes de melanoma.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Se desconoce los efectos de CLOISONE* sobre el embarazo y la lactancia
en seres humanos, por lo que el empleo de CLOISONE* durante el embarazo
requiere comparar los beneficios que se esperan obtener del medicamento con los
posibles riesgos. No se debe administrar CLOISONE* a madres que estén
amamantando.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los
efectos colaterales frecuentes en los pacientes tratados con CLOISONE* son los
debidos a la acción neurofarmacológica central de la dopamina.
Generalmente, estas reacciones se
pueden reducir disminuyendo la dosificación.
Las más comunes son discinesias,
como movimientos coreiformes, distónicos u otros de carácter involuntario.
Las contracciones musculares y el
blefarospasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la
conveniencia de reducir la dosificación.
Otros efectos colaterales
importantes son alteraciones mentales, incluyendo ideación paranoide y
episodios psicóticos, depresión con o sin tendencias suicidas, y demencia. Un
efecto colateral común, pero menos importante, es náusea.
Otros efectos colaterales menos
frecuentes son irregularidades cardiacas y/o palpitaciones, episodios de
hipotensión ortostática, episodios de bradicinesia (el fenómeno on-off),
anorexia, vómito, mareo y somnolencia.
Han ocurrido en raras ocasiones
hemorragia gastrointestinal, úlcera duodenal, hipertensión, flebitis,
leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis,
dolor precordial, disnea y parestesias.
En raros casos han ocurrido
convulsiones, pero no se les ha encontrado relación causal con CLOISONE*.
Otros efectos colaterales que se
han observado con la levodopa sola son:
Neurológicos: Ataxia,
entumecimiento, aumento del temblor de las manos, fibrilaciones y calambres
musculares, blefarospasmo, trismo, activación del síndrome de Horner latente.
Psíquicos: Confusión,
somnolencia, insomnio, pesadillas, alucinaciones, ilusiones, agitación,
ansiedad, euforia.
Gastrointestinales: Sequedad
de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y molestias
abdominales, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación de ardor en la
lengua.
Metabólicos: Aumento o
pérdida de peso, edema.
Cutáneos: Bochornos,
aumento de la sudación, coloración oscura del sudor, erupciones, caída del
cabello.
Genitourinarios: Retención
urinaria, incontinencia, oscurecimiento de la orina, priapismo.
Órganos de los sentidos: Diplopía,
visión borrosa, midriasis, crisis oculógiras.
Otros: Debilidad, desmayos,
fatiga, cefalea, ronquera, malestar general, bochornos, sensación de
estimulación, ritmo respiratorio peculiar, síndrome neuroléptico maligno,
melanoma maligno (véase Contraindicaciones).
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se
debe tener precaución al emplear CLOISONE* al mismo tiempo que los siguientes
medicamentos: la adición de CLOISONE* a un tratamiento con medicamentos
antihipertensivos puede causar síntomas de hipotensión postural, por lo que
puede ser necesario reajustar la dosificación de los antihipertensivos.
(Respecto a los pacientes que estén tomando inhibidores de la monoaminooxidasa,
véase Contraindicaciones).
Ha habido raros informes de
reacciones adversas, incluyendo hipertensión y discinesia, debidas al uso
concomitante de antidepresivos tricíclicos y CLOISONE*.
Las fenotiacinas y las
butirofefonas pueden reducir los efectos terapéuticos de la levodopa, y se han
informado que la fenitoína y la papaverina anulan los efectos beneficiosos de
la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se debe vigilar
cuidadosamente la pérdida de respuesta terapéutica en los pacientes que reciban
esos medicamentos al mismo tiempo que CLOISONE*.
Dado que la levodopa compite con
ciertos aminoácidos, su absorción puede resultar disminuida en algunos
pacientes que estén recibiendo una dieta rica en proteínas.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Como anormalidades pasajeras de las pruebas de laboratorio, que no se
han acompañado de ninguna alteración clínica, se han observado aumentos de
nitrógeno ureico de la sangre, las transaminasas glutaminooxalacética y
glutaminopirúvica del suero, la deshidrogenasa láctica, la bilirrubina, la
fosfatasa alcalina o el yodo proteico.
También se han observado
disminuciones de la hemoglobina y el hematócrito, aumento de la glucosa sérica
y leucocitos, bacterias y sangre en la orina.
Por lo general, las
concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico son
menores durante la administración de CLOISONE* que cuando se emplea levodopa
sola.
Se han observado pruebas de Coombs
positivas tanto con CLOISONE* como con levodopa sola; pero la aparición de anemia
hemolítica es sumamente rara.
CLOISONE* puede causar reacción
falsa-positiva en la determinación de cuerpos cetónicos en la orina (cetonuria)
mediante cinta reactiva. Hervir la muestra de orina no evitará dicha reacción.
También se pueden obtener resultados falsos-negativos en las pruebas de
glucosuria por métodos basados en la oxidasa de la glucosa.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: CLOISONE* puede
ser administrado a pacientes que ya estén recibiendo levodopa sola, pero se
debe suspender la administración de esta última por lo menos 12 horas antes de
iniciar la de CLOISONE*. Se debe emplear una dosificación de CLOISONE* que
proporcione aproximadamente el 20% de la dosificación anterior de levodopa
(véase Dosis y
vía de administración).
CLOISONE* no está indicado en el
tratamiento de las reacciones extrapiramidales causadas por medicamentos.
CLOISONE* debe ser empleado con
precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves,
asma bronquial, o trastornos renales, hepáticos u hormonales.
Como sucede con la levodopa sola,
se debe tener precaución al administrar CLOISONE* a pacientes que hayan sufrido
infarto de miocardio y presenten arritmias auriculares, nodales o
ventriculares. En estos casos se debe vigilar con especial cuidado la función
cardiaca durante el periodo de ajuste inicial de la dosificación.
En todos lo pacientes se debe
vigilar cuidadosamente la posible aparición de cambios mentales, depresión con
tendencias suicidas o manifestaciones importantes de conducta antisocial.
Como la levodopa sola, CLOISONE*
puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes que
hayan presentado movimientos involuntarios intensos o episodios psicóticos
durante el tratamiento con levodopa sola deben ser observados cuidadosamente
durante el tratamiento con CLOISONE*. Se supone que esas reacciones son debidas
a un aumento de dopamina en el cerebro tras la administración de levodopa, y el
empleo de CLOISONE* puede provocar una recurrencia.
Se han observado la aparición de un
conjunto de síntomas semejantes al síndrome neuroléptico maligno, con rigidez
muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la
fosfocinasa de la creatina, al suspender bruscamente la administración de
medicamentos antiparkinsonianos. Por lo tanto, si se reduce o se suspende
bruscamente la administración de CLOISONE*, se debe vigilar cuidadosamente al
paciente, en especial si éste está recibiendo neurolépticos.
Se debe tener precaución si se
administran al mismo tiempo medicamentos psicoactivos y CLOISONE* (véase
Interacciones medicamentosas y de otro género). También se debe tratar con
precaución a los pacientes con antecedentes convulsivos.
Los pacientes que sufren glaucoma
de ángulo abierto pueden ser tratados con CLOISONE* con precaución, siempre y
cuando se controle bien la presión intraocular y se vigilen cuidadosamente los
cambios de dicha presión durante el tratamiento.
Como sucede con la levodopa sola,
los pacientes con antecedentes de úlcera péptica pueden presentar hemorragia
gastrointestinal.
Si es necesario aplicar anestesia
general, se puede continuar la administración de CLOISONE* mientras se permita
que el paciente tome líquidos y medicamentos por vía oral. Si se interrumpe
temporalmente el tratamiento se puede volver a administrar la dosificación
diaria usual tan pronto como el paciente pueda ingerir el medicamento.
Empleo en niños: No se ha
determinado la seguridad de CLOISONE* en pacientes menores de 18 años.
Teratología, carcinogénesis y
reproducción: A dosis de 120 mg/kg/día, la carbidopa no mostró ningún
indicio de teratogenicidad en ratones ni en conejos.
En un estudio de 96 semanas con
dosificaciones orales de carbidopa de 25, 45 ó 135 mg/kg/día, no hubo ninguna
diferencia significativa en la mortalidad ni en las neoplasias entre las ratas
tratadas y las testigos.
La carbidopa no tuvo ningún efecto
sobre la actividad reproductora, la fertilidad ni la supervivencia de las crías
de las ratas que recibieron 30,60 ó 120 mg/kg/día por vía oral. La mayor de
esas dosificaciones redujo moderadamente el aumento de peso corporal de los
machos.
La levodopa produjo malformaciones
viscerales y esqueléticas en los conejos a dosis de 125 y 250 mg/kg/día. Con
las combinaciones de carbidopa y levodopa, a dosificaciones variables entre
25/250 y 100/500 mg/kg/día, no se observó ningún efecto teratogénico en los
ratones, pero en los conejos hubo malformaciones viscerales y esqueléticas
cuantitativa y cualitativamente similares a las observadas con la levodopa
sola.
En ratas que recibieron
combinaciones de carbidopa y levodopa por vía oral de hasta 10/100 mg/kg/día
durante 106 semanas no se observó ningún efecto sobre la mortalidad ni sobre la
frecuencia y el tipo de neoplasias en comparación con las ratas testigos.
Las combinaciones de carbidopa y
levodopa a dosis de hasta 10/100 mg/kg/día no tuvieron ningún efecto
perjudicial sobre la actividad reproductora de las ratas machos o hembras ni
sobre el crecimiento y la supervivencia de sus crías.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: La dosificación
diaria óptima de CLOISONE* tiene que ser determinada en cada paciente mediante
un cuidadoso ajuste. CLOISONE* se presenta en tabletas con una proporción
carbidopa: levodopa de 1:10 (CLOISONE* 25/250).
Las tabletas de CLOISONE* se
pueden partir muy fácilmente por la midad.
Consideraciones generales: La
dosificación se debe ajustar a las necesidades individuales de cada paciente,
tanto respecto a las dosis empleadas como a la frecuencia de su administración.
Los estudios muestran que la
dopadescarboxilasa periférica es saturada por la carbidopa a dosis de
aproximadamente 70 a 100 mg diarios.
Con dosis de carbidopa menores que
esas es más probable la aparición de náuseas y vómito.
Cuando se empieza al tratamiento
con CLOISONE* 25/250, la dosificación inicial es de media tableta una o dos
veces al día. Es posible que esta dosificación proporcione la cantidad óptima
de carbidopa que muchos pacientes necesitan. Si es necesario, añádase media
tableta cada día o cada dos días hasta obtener la respuesta óptima.
Se ha observado respuesta el
primer día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis. Por lo
general, se llega a la dosificación óptima en un término de siete días, en
comparación con las semanas o meses necesarios con la levodopa sola.
Pacientes que ya estaban
tomando levodopa: Dado que tanto la respuesta terapéutica como las
reacciones adversas ocurren más rápidamente con CLOISONE* que con levodopa
sola, se debe vigilar estrechamente a los pacientes durante el periodo de
ajuste de la dosificación. Específicamente, pueden aparecer movimientos
involuntarios más pronto con CLOISONE* que con levodopa sola, y en ese caso
puede ser necesario reducir la dosificación. El blefarospasmo puede ser útil
signo temprano de dosificación excesiva en algunos pacientes.
Se debe suspender la
administración de levodopa por lo menos 12 horas antes de iniciar la de
CLOISONE* (24 horas antes en el caso de los productos de liberación prolongada).
Se debe escoger una dosificación diaria de CLOISONE* que proporcione
aproximadamente el 20% de la dosificación anterior de levodopa.
A los pacientes que estén tomando
menos de 1,500 mg de levodopa al día se les debe administrar inicialmente una tableta
de CLOISONE* 25/100 tres o cuatro veces al día. La dosificación inicial
sugerida para la mayoría de los pacientes que estaban tomando más de 1,500 mg
de levodopa al día es de una tableta de CLOISONE* 25/250 tres o cuatro veces al
día.
Mantenimiento: Se debe
individualizar y ajustar el tratamiento según la respuesta terapéutica que se
desea obtener. Para una inhibición óptima de la descarboxilación extracerebral
de la levodopa, hay que proporcionar por lo menos 70 a 100 mg de carbidopa por
día.
Si es necesario, se puede aumentar
a la dosificación de CLOISONE* 25/250 media o una tableta cada día o cada dos
días, hasta un máximo de ocho tabletas al día. La experiencia con
dosificaciones diarias totales de carbidopa de más de 200 mg es limitada.
Dosificación máxima
recomendada: Ocho tabletas de CLOISONE* 25/250 al día (200 mg de carbidopa
y 2 g de levodopa), que equivalen aproximadamente a 3 mg/kg de
cabidopa y 30 mg/kg de levodopa en un paciente de 70 kg de peso.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se debe hacer lavado gástrico inmediato y aplicar
medidas generales de sostén.
Se deben administrar juiciosamente
líquidos por vía intravenosa, y mantener una vía respiratoria adecuada.
Establézcase un monitor electrocardiográfico y vigílese cuidadosamente la
posible aparición de arritmias; si es necesario, adminístrese el tratamiento
antiarrítmico apropiado. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que el
paciente haya tomado otros medicamentos además de CLOISONE*. Hasta ahora, no se
ha notificado ninguna experiencia con el empleo de la diálisis, por lo que se
ignora su valor en el tratamiento de la sobredosificación de CLOISONE*.
La
piridoxina no tiene ningún efecto para contrarrestar las acciones de CLOISONE*.
PRESENTACIONES:
Caja con
100 tabletas, cada una de la cuales contiene
25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.
Caja con
60 tabletas, cada una de las cuales contiene
25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.
Caja con
30 tabletas, cada una de las cuales contiene
25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.
INFORmación complementaria:
Farmacología en animales:
La carbidopa no tiene ningún efecto conocido sobre el metabolismo de las aminas
endógenas, ni ninguna acción farmacodinámica manifiesta a las dosis usualmente
empleadas. Los resultados de estudios farmacológicos, bioquímicos y de
radiactividad indican que la carbidopa no parece penetrar en las estructuras
del sistema nervioso central, y cuando se administra con levodopa, produce
concentraciones cerebrales de levodopa y de dopamina mayores que cuando se
administra la misma dosis de levodopa sola.
La levodopa aumenta la actividad y
la excitabilidad motoras y contrarresta la hipotermia, la supresión de la
locomoción y la ptosis inducida por la reserpina en los ratones. El tratamiento
previo con carbidopa aumenta dos a seis veces todos estos efectos.
La administración previa de
carbidopa también incrementa el aumento de la actividad motora inducido por la
levodopa en las ratas, pero no todas las acciones nerviosas centrales de la
levodopa. En cambio, el tratamiento previo con carbidopa reduce
considerablemente el vómito causado por la levodopa en los perros y los
pichones.
Metabolismo: La carbidopa
es absorbida y metabolizada de manera incompleta por la rata, el perro y el mono
rhesus. No se han encontrado hidracinas entre los metabolitos. En monos, una
dosis oral de levodopa administrada una hora después de una dosis de carbidopa
radiactiva no tuvo ningún efecto importante sobre la absorción y la excreción
de esta última. La radiactividad plasmática alcanzó su valor máximo en el mismo
tiempo y desapareció con la misma rapidez que cuando se administró la carbidopa
sola.
La distribución de la
radiactividad en los tejidos de ratas sacrificadas una hora después de
administrarles una dosis intravenosa de 20 mg/kg de carbidopa marcada con C14
mostró que la mayor parte de la radiactividad estaba concentrada en los
riñones, los pulmones, el intestino delgado y el hígado, en orden decreciente.
No se detectó radiactividad en el cerebro. También existía radiactividad en el
contenido del intestino delgado, lo que sugiere una vía biliar de eliminación.
Después de la administración por
vía oral a la rata, se eliminó con la bilis menos del 7% de la dosis, y no se
encontró ninguna cantidad en el cerebro.
La levodopa parece sufrir una
extensa y rápida transformación biológica tras su administración por vía oral a
perros. Las concentraciones plasmáticas máximas aparecieron 25 a 30 minutos
después de la administración de una dosis de levodopa-C14. El estudio de la
proporción entre las concentraciones de levodopa intacta y de C14 total indicó
que 22 a 30% de la dosis administrada llegó a la circulación general como
levodopa intacta.
A las 72 horas se había eliminado
con la orina alrededor del 57 a 70%.
Toxicología: La DL50 por vía oral de la carbidopa es
de 1,750 mg/kg en ratones hembras adultos, y de 4,810 mg/kg y 5,610 en ratas
jóvenes hembras y machos, respectivamente. La toxicidad aguda de la carbidopa
por vía oral es similar en las ratas recién destetadas y en las adultas, pero
es mayor en las lactantes. Los signos tóxicos fueron similares en los ratones y
las ratas, y consistieron en ptosis, ataxia y disminución de la actividad. Los
ratones presentaron también bradipnea. Las muertes ocurrieron generalmente
durante la misma noche, y algunas hasta 12 días después.
La DL50 por vía oral de la levodopa varía entre 800 mg/kg en
las ratas lactantes machos y hembras y 2,260 mg/kg en las ratas hembras adultas
jóvenes. Los signos tóxicos fueron chillidos, irritabilidad, excitabilidad,
ataxia y aumento de la actividad seguido de disminución de la misma una o dos
horas después. Las muertes ocurrieron generalmente entre 30 minutos y un día
después, y algunos hasta cinco días más tarde.
La DL50 por vía oral de diversas
combinaciones de carbidopa y levodopa en los ratones variaron entre 1,930 mg/kg
en la proporción de 1:1 y 3,270 mg/kg en la proporción de 1:3.
Estas cantidades representan la
suma de las dosis individuales de carbidopa y levodopa.
Las combinaciones ensayadas en las
que se aumentó la proporción de levodopa (1:4, 1:5, 1:10) no modificaron
apreciablemente la DL50 hallada con la proporción de 1:3. Las proporciones de
1:3 en adelante fueron menos tóxicas que las de 1:1 y 1:2. Los signos de
intoxicación fueron erección de la cola y del pelo, ataxia, lagrimeo y aumento
de la actividad.
Con dosis de 1,500 mg/kg o mayores
se observaron convulsiones clónicas e hiperirritabilidad; y con dosis de 4,120
mg/kg o mayores, temblores intensos de la cabeza y del cuerpo. Las muertes
ocurrieron entre 30 minutos y 24 horas después de la administración de 4,120 y
de 5,780 mg/kg y hasta 12 días después de la administración de 2,940 mg/kg.
Se han efectuado estudios sobre la
toxicidad crónica por vía oral de la carbidopa durante un año en monos y 96
semanas en ratas, empleando dosis de 25 a 135 mg/kg/día.
En los monos no se observó ningún
efecto relacionado con el medicamento, y entre ratas hubo algunos casos de
flacidez en todos los grupos de dosificación.
El promedio de peso de los riñones
de las ratas fue significativamente mayor en el grupo de dosificación más
elevada que en el grupo testigo correspondiente, aunque no se encontró ninguna
alteración macroscópica ni microscópica a la que se pudiera atribuir esa
diferencia.
No hubo ningún cambio histológico
debido al tratamiento. En el estudio de 96 semanas en ratas, la carbidopa no
influyó en el tipo ni en la frecuencia de las neoplasias observadas.
En perros, la carbidopa produjo deficiencia de pirodoxina,
que se puedo prevenir mediante la coadministración de esta última.
Excepto por esa deficiencia de pirodoxina en los perros, la
carbidopa no ha mostrado los patrones de toxicidad asociados con las
hidracinas.
La administración oral de carbidopa y levodopa en tres
proporciones distintas a monos durante 54 semanas y a ratas durante 106 semanas
mostró que los efectos físicos principales eran debidos a la actividad
farmacológica de ambos compuestos. Las dosificaciones estudiadas fueron
(carbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día. La dosificación de 10/20
mg/kg/día no tuvo ningún efecto físico aparente.
Los monos que recibieron 10/50 ó 10/100 mg/kg/día
presentaron hiperactividad, que se prolongó durante 32 semanas en los de la
dosificación más alta.
Con la dosificación de 10/50 mg/kg/día la hiperactividad fue
disminuyendo a medida que avanzaba el estudio, y no se observó después de la
14a. semana.
La dosificación de 10/100/kg/día provocó incordinación
muscular y debilidad hasta la 22a. semana. Los estudios anatomopatológicos no
revelaron ningún cambio morfológico.
Las ratas recibieron 10/50 y 10/100 mg/kg/día mostraron una
disminución de la actividad normal y adoptaron posturas anormales. La
dosificación más alta provocó sialorrea, y el aumento de peso corporal fue más lento.
Los estudios anatomopatológicos revelaron una hipertrofia muy ligera de las
células de los ácidos de las glándulas submaxilares de dos ratas que habían
recibido 10/
100 mg/kg/día durante 26 semanas.
A las 54 y a las 106 semanas no se observó ningún cambio
histomorfológico con ninguna de las dosificaciones.
La hipertrofía de las células de los ácidos de las glándulas
salivales ha sido observada en ratas tratadas con dosis mayores de la
combinación durante periodos más cortos o con levodopa sola.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
en lugar fresco y seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Producto que pertenece
al grupo III.
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al alcance de los niños. Su venta requiere receta
médica, la cual podrá surtirse hasta por tres
ocasiones, con vigencia de 6 meses.
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