Filatil®
Solución inyectable
(Filgrastim)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada frasco ámpula con
1 ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:
Filgrastim 300
µg.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Recuperación
de la neutropenia en pacientes con tratamiento mielosupresivo. FILATIL® es
un factor estimulador de granulocitos humano, producido por tecnología de DNA
recombinante, indicado para disminuir la incidencia de infecciones que se
presentan en pacientes con neoplasias no mieloides, recibiendo tratamiento con
quimioterapia citotóxica, asociada con gran incidencia de neutropenia severa y
fiebre.
Pacientes
con trasplante de médula ósea. FILATIL® está indicado para reducir la
duración de la neutropenia y las secuelas relacionadas con la misma. Se
recomienda una biometría hemática con diferencial para monitorizar la
recuperación de la médula ósea.
Pacientes
con neutropenia crónica severa. FILATIL® está indicado para administración
crónica, disminuye la incidencia y duración de la neutropenia como secuela
(fiebre, infecciones, úlceras orofaríngeas) en pacientes sintomáticos con
neutropenia congénita, neutropenia cíclica o neutropenia idiopática. Es
esencial una biometría hemática completa con diferencial y recuento
plaquetario, así como evaluación morfológica de la médula ósea antes del inicio
de la terapia con FILATIL®.
Pacientes
con diagnóstico de leucemia mielocítica Aguda (LMA), que actualmente están
recibiendo quimioterapia de inducción o de consolidación, con lo que disminuye
de manera importante el tiempo de recuperación de los neutrófilos.
Pacientes
con VIH y SIDA, que actualmente están siendo manejados con antivirales y
presentan neutropenia importante.
Para
disminuir la incidencia de infección, en aquellos pacientes que actualmente
están siendo tratados con terapias mielosupresoras y presentan neutropenia febril.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: FILATIL®
(factor estimulador de colonias de granulocitos rHu-G-CSF) es una proteína de
175 aminoácidos producidos por tecnología de ADN recombinante. Filgrastim es
producido en una cepa de E. coli; bacteria en la cual ha sido insertado
el gen del factor estimulador de colonias de granulocitos.
FILATIL®
tiene un peso molecular de 18,800 Da y una secuencia de aminoácidos idéntica a
la secuencia natural de aminoácidos específicos del ADN humano, excepto por la
adición de metionina en la región N-terminal necesaria para la expresión en E.
coli.
Factores estimulantes de colonias. Los factores
estimulantes de colonias son proteínas, las cuales actúan sobre células
hematopoyéticas por uniones con receptores específicos en la superficie de la
célula, estimulando la proliferación, diferenciación y activación celular en
fases terminales de la diferenciación celular.
El rHu-G-CSF es una línea
específica de factores estimulantes de colonias de granulocitos, la cual es
producida por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. El rHu-G-CSF
regula la producción de células progenitoras de neutrófilos, proliferación,
diferenciación y activación de éstos en las fases terminales de diferenciación,
incluyendo la expresión de algunas funciones asociadas con antígenos de
superficie. El rHu-G-CSF no es especie-específico y tiene mínimos efectos
directos in vivo e in vitro en la producción de células
hematopoyéticas que no sean neutrófilos.
Experiencia clínica. Se han
realizado múltiples estudios con filgrastim en donde se ha demostrado que la
administración de dosis única por vía oral, intravenosa, subcutánea o
intraperitoneal no ha demostrado respuesta tóxica significativa en ratones,
hámsters o monos; sin embargo, aunque no se han demostrado daños con dosis
únicas hasta por 3,450 µg/kg, si se han observado síntomas neurológicos en
monos con dosis de filgrastim de 1,150 µg/kg/día durante 18 días. Se observaron
muertes en 5 de 8 monos tratados y se asociaron con incrementos de 15 hasta 28 veces
superior a cuentas leucocitarias normales, encontrando infiltraciones
hemorrágicas en cerebro y cerebelo.
En dosis repetidas de filgrastim
se han encontrado resultados atribuibles al mismo (por ejemplo, incremento de
cuenta de células blancas, incremento en la circulación de neutrófilos
fragmentados e incremento del radio mieloide/eritroide relacionado con la
dosis).
En todas las especies el examen
histológico de hígado y bazo revelan la evidencia de granulopoyesis extramedular
en proceso, e incremento en el peso del bazo, todo esto relacionado con la
dosis. Se encontró también un incremento en la concentración de fosfatasa
alcalina sérica producida como reflejo del incremento de la actividad de osteoblastos
y osteoclastos.
Todos los cambios observados en la
clínica o la química sanguínea son completamente reversibles en un periodo de 4
a 5 semanas después de suspender el tratamiento.
Efectos farmacológicos de FILATIL®.
Diversos estudios han demostrado que en pacientes con diagnóstico de
neoplasias malignas, la administración de filgrastim, incrementa los
neutrófilos circulantes en dosis de 70 µg/kg/día. Este incremento fue observado
después de la administración de filgrastim por vía intravenosa (1-70
µg/kg/día, 2 veces por día), subcutánea (1-3 µg/kg/día, en una sola dosis) o
por infusión continua (3-11 µg/kg/día).
Al suspender el tratamiento con
filgrastim, el recuento de neutrófilos regresa a niveles basales en la mayoría
de los casos, en un periodo de cuatro días. Los neutrófilos aislados, demuestran
in vitro una capacidad fagocítica y quimiotáctica normal.
La cuenta absoluta de monocitos
reporta un incremento en relación con la dosis administrada, sin embargo el
porcentaje de monocitos en la cuenta diferencial permanece dentro de límites
normales. En todos los estudios realizados, la cuenta de basófilos y
eosinófilos no se modifica y se encuentra dentro de los límites normales.
Incremento en la cuenta de linfocitos después de la administración de
filgrastim, se ha reportado en sujetos con algún tipo de neoplasias malignas o
sujetos clínicamente sanos.
En diversos estudios clínicos se
ha demostrado la presencia de promielocitos y mieloblastos, generalmente
durante la recuperación de neutrófilos después de esquemas de quimioterapia; de
la misma manera, se ha observado incremento en la granulación de granulocitos,
así como neutrófilos hipersegmentados; tales cambios son transitorios, no se
asocian con secuelas clínicas y no necesariamente se encuentran asociados al
desarrollo de una infección.
Farmacocinética. La absorción y eliminación de
filgrastim, sigue el modelo farmacocinético de primer orden, sin una aparente
dependencia de la concentración. Una correlación lineal positiva ocurre entre
la administración parenteral y la concentración en suero y el área bajo la
curva (ABC) de los tiempos de concentración.
La infusión intravenosa continua de filgrastim, en dosis de
20 µg/kg en 24 horas, resulta en la concentración sérica media de 56 ng/ml. La
administración subcutánea de 3.45 µg/kg y 11.5 µg/kg resultan en una
concentración máxima en suero de 4 y 49 ng/ml, respectivamente dentro de 2 a 8
horas.
La vida media de eliminación en sujetos normales, o con
diagnóstico de cáncer fue de aproximadamente 3.5 horas. Los rangos de
filtración fueron en promedio de 0.5-0.7 ml/min/kg. Dosis parenteral única o
dosis intravenosas diarias en un periodo de 14 días, resultan en una vida media
comparable. Las vidas medias fueron similares en la administración intravenosa
(231 minutos después de dosis de 34.5 µg/kg) y subcutánea (210 minutos después
de dosis de 3.45 µg/kg). La infusión continua por 24 horas a dosis de 20 µg/kg
en un periodo de 11 a 20 días, producen concentraciones séricas constantes, sin
evidencia de acumulación de la droga en el periodo investigado.
CONTRAINDICACIONES: FILATIL®,
se encuentra contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a
productos derivados de E.coli, o a cualquier componente del producto.
Reacciones de tipo alérgico han sido reportadas en < 1%
de 4,000 pacientes tratados con filgrastim. Estas reacciones han sido
caracterizadas por síntomas sistémicos, envolviendo cuando menos dos sistemas
orgánicos:
1. Los
principales síntomas se producen en piel: rash, urticaria, edema facial.
2. Aparato
respiratorio: sibilancias y disnea.
3. Sistema
cardiovascular: hipotensión y taquicardia.
Algunas reacciones ocurren en la exposición inicial durante
los primeros 30 minutos después de la administración de filgrastim, ocurriendo
más frecuentemente en pacientes que lo reciben por vía intravenosa.
La resolución de los síntomas ocurre en la mayoría de los
casos después de la administración de antihistamínicos, esteroides,
broncodilatadores y/o epinefrina. Los síntomas son recurrentes en más de la
mitad de los pacientes que son tratados nuevamente.
PRECAUCIONES GENERALES:
Generales: Uso simultáneo de quimioterapia y radiaciones.
La seguridad y eficacia de FILATIL® dado simultáneamente con quimioterapia
citotóxica no han sido establecidas. Por la sensibilidad potencial de las
células mieloides en rápida división a la quimioterapia citotóxica, no utilizar
FILATIL®, en un periodo de 24 horas antes de iniciada la quimioterapia o 24
horas después de finalizada la misma.
La eficacia de FILATIL®, no ha sido evaluada en pacientes
que reciben quimioterapia y radiaciones. El uso simultáneo de radiaciones y
quimioterapia debe ser evitado.
Potencial de crecimiento. FILATIL®, es un factor de
crecimiento que estimula principalmente a los neutrófilos, sin embargo, la
posibilidad de que actúe como factor de crecimiento en cualquier clase de
tumor, particularmente neoplasias mieloides, no debe ser excluido.
Por la posibilidad de crecimiento de cualquier clase de
tumor, deben tomarse las precauciones necesarias durante el uso de este
medicamento en cualquier neoplasia con características mieloides.
Leucocitosis. En pacientes
en tratamiento con quimioterapia mieloabrasiva, se han encontrado cuentas de
células blancas de 100,000/mm³ o mayores en aproximadamente 2% de pacientes en
tratamiento con filgrastim en dosis de 5 µg/kg/día, sin embargo, no se han
reportado efectos secundarios. Con la intención de evitar potenciales
complicaciones debido a la excesiva leucocitosis, se recomienda una biometría
hemática completa antes de iniciar el tratamiento con o en la mitad del ciclo.
Otros. En diversos estudios realizados, la mayoría de
los efectos secundarios se observan generalmente como resultado de la
quimioterapia citotóxica. Debido a las posibilidades de recibir dosis elevadas
de quimioterapia, el paciente tiene un riesgo mayor de presentar
trombocitopenia, anemia y consecuencias no hematológicas. Se recomienda el
monitoreo regular de hematócrito y recuento plaquetario, teniendo cuidado al
administrar FILATIL®, junto con otros medicamentos que pudieran disminuir el
número de plaquetas.
En pacientes sépticos que reciben
tratamiento, el médico debe tener cuidado debido a la posibilidad de
desarrollar síndrome de insuficiencia respiratoria, causado por el influjo de
neutrófilos al sitio de inflamación.
Ha habido reportes raros de
vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim, siendo en la mayoría
de moderada a severa.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Aún no se han realizado
estudios clínicos que permitan valorar los efectos del FILATIL®, durante el
embarazo y la lactancia.
Resultados obtenidos de estudios
realizados en animales de experimentación no recomiendan su uso en mujeres
durante el embarazo o la lactancia.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
En pacientes con quimioterapia
mieloabrasiva.. Pacientes tratados con altas dosis de filgrastim (20-100
µg/kg/día) administrado por vía intravenosa y menos frecuentemente en pacientes
tratados con dosis menores administrado por vía subcutánea, han reportado la
presencia de dolor muscular, que cede al tratamiento con analgésicos no
esteroides.
En estudios aleatorizados, doble
ciego, con administración de placebo o controles, y pacientes en quimioterapia
tratados con filgrastim, a dosis de 4 a 8 µg/kg/día demostraron que no hay
reacciones adversas serias que pongan en peligro la vida del paciente.
Elevaciones reversibles
espontáneas de ácido úrico, lactato deshidrogenasa o fosfatasa alcalina ocurren
en 27-58% de pacientes bajo tratamiento aplicado después de la quimioterapia
citotóxica; generalmente los incrementos fueron de ligeros a moderados.
Disminuciones transitorias de la presión sanguínea (< 90/60 mmHg), las
cuales no requieren de tratamiento médico fueron reportadas en pacientes en
estudios clínicos.
No hay evidencia en el desarrollo
de anticuerpos o respuestas disminuidas al tratamiento con FILATIL®, aún en
pacientes con tratamientos prolongados utilizando aplicaciones diarias y hasta
durante 2 años.
Pacientes con trasplante de
médula ósea. En estudios clínicos, los efectos adversos más comunes
reportados en pacientes bajo tratamiento con quimioterapia citotóxica
intensiva, previo trasplante de médula ósea con grupos control, incluyen:
estomatitis, náusea, vómito, generalmente de intensidad leve a moderada y
fueron considerados como no relacionados.
En pacientes sometidos al
trasplante de médula ósea en tratamiento con filgrastim, se encontraron los
siguientes efectos secundarios considerados como más frecuentemente
relacionados con el tratamiento asociados y reportados con menor frecuencia en los
grupos controles:
|
Efecto secundario
|
Filgrastim
(%)
|
Placebo
(%)
|
|
Náusea
|
10
|
4
|
|
Vómito
|
7
|
3
|
|
Hipertensión
|
4
|
0
|
|
Rash
|
12
|
10
|
Ninguno de estos efectos secundarios fueron relacionados con
el uso de filgrastim.
Los efectos adversos reportados ocurrieron en un bajo
porcentaje de pacientes y fueron considerados de ligeros a moderados.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado evaluaciones de interacciones
con otros medicamentos o de otro género. Drogas las cuales puedan potenciar la
liberación de neutrófilos, como el litio, deben ser usadas con precaución
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Biometría hemática completa
debe realizarse antes del inicio de la quimioterapia y en intervalos regulares
durante la terapia con FILATIL®.
La duración de la neutropenia severa se reduce y es seguida
por una recuperación acelerada en las cuentas de neutrófilos. Por lo tanto, un
monitoreo regular de las cuentas de células blancas, particularmente en el
tiempo de la recuperación posquimioterapia, es recomendado con el interés de
evitar una excesiva leucocitosis.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Pacientes con diagnóstico de
cáncer recibiendo quimioterapia mieloabrasiva. La dosis inicial recomendada
es de 5 µg/kg/día, administrada como inyección única diaria por vía subcutánea
o por infusión intravenosa (15-30 minutos). Biometría hemática completa y
cuenta plaquetaria deben realizarse antes de iniciar el tratamiento con
FILATIL® y revisarlas frecuentemente durante el tratamiento. En caso de ser
necesario, los incrementos en la dosis serán de 5 µg/kg en cada ciclo de
quimioterapia, de acuerdo a la duración y a la severidad de la disminución de
cuenta total de neutrófilos.
Se recomienda no aplicar FILATIL®
24 horas antes
del inicio de la quimioterapia, ni 24 horas después de finalizada.
Debe administrarse diariamente por
un periodo mayor de dos semanas, hasta que la cuenta total de neutrófilos haya
alcanzado 10,000/mm³ después de la neutropenia ocasionada por la quimioterapia
citotóxica.
La duración de la terapia con
FILATIL® necesaria para atenuar la neutropenia que haya ocasionado la
quimioterapia dependerá del potencial mielosupresor del régimen de
quimioterapia empleado.
La terapia deberá suprimirse si la
cuenta total de neutrófilos sobrepasa los 10,000/mm³ después de la disminución
esperada ocasionada por la quimioterapia citotóxica.
Pacientes con diagnóstico de
cáncer que reciben transplante de médula ósea. La dosis recomendada de
FILATIL® después de trasplante de médula ósea es de 10 µg/kg/día dada como
infusión intravenosa durante ± 15 horas, o por vía subcutánea.
Para pacientes sometidos a
trasplante, la primera dosis debe administrarse cuando menos 24 horas después
de la quimioterapia citotóxica o de la infusión de médula ósea. Durante el
periodo de recuperación de neutrófilos, la dosis diaria debe ser titulada
contra la respuesta en la cuenta de neutrófilos como sigue:
|
Cuenta absoluta
|
FILATIL®
|
|
de neutrófilos (ANC)
|
ajuste
de dosis
|
|
Cuando ANC >
1,000/mm3
|
Reducir a 5 mg/kg/día
|
|
durante 3 días
consecutivos:
|
|
|
entonces
|
|
|
Si ANC permanece >
1,000/mm3
|
Suspender el tratamiento
|
|
por más de tres días
|
|
|
consecutivos.
|
|
|
Si
ANC disminuye a < 1,000/mm3
|
Reiniciar a 5 mg/kg/día
|
|
Si ANC disminuye
a < 1,000/mm3 en cualquier
momento durante el tiempo de administración de 5 mg/kg/día FILATIL®
debe incrementarse a 10 mg/kg/día, y
se debe continuar con los pasos anteriores
|
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Para evitar
el riesgo potencial de leucocitosis, se recomienda que la terapia con FILATIL®
sea suspendida si ANC sobrepasa 10,000/mm³ después de que la neutropenia
inducida por la quimioterapia haya ocurrido. Dosis mayores que incrementen ANC
a más de 10,000/mm³ pueden no resultar en beneficios clínicos adicionales.
La dosis máxima tolerada no ha
sido determinada. La eficacia ha sido demostrada a dosis de 4 a 8 µg/kg/día, determinada
en pacientes con quimioterapia no mieloabrasiva.
La dosis para pacientes con
trasplante de médula ósea fue determinada por encima de 138 µg/kg/día sin
demostrar efectos tóxicos. En pacientes tratados con FILATIL® recibiendo
quimioterapia mieloabrasiva, cuentas de células blancas se han reportado por
encima de 10,000/mm³ en menos del 5% de la población estudiada, pero no se ha
asociado con ningún efecto clínico secundario.
PRESENTACIONES: Caja con 1 y 5 frascos ámpula que contienen
300 µg de filgrastim en 1 ml de solución inyectable. Utilizar únicamente una
dosis por frasco ámpula.
Eliminar la solución no
utilizada. No guardar para usar posteriormente en otra aplicación.
Clave CBSS Núm. 5432.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: La solución con
FILATIL® debe ser almacenada en refrigeración a una temperatura entre 2º a 8 °C
(36º-46°F). No debe congelarse. Evite la agitación. Antes de su aplicación,
FILATIL® debe estabilizarse a temperatura ambiente. Cualquier ámpula olvidada a
temperatura ambiente por más de 24 horas deberá eliminarse. Para su
administración parenteral el frasco ámpula debe ser inspeccionado para
eliminarlo en caso de presentar material precipitado o aparición de coloración.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje
al alcance de los niños. No se administre
durante el embarazo ni en la lactancia.
Consérvese en refrigeración entre 2 a 8°C.
PROBIOMED, S. A. de C. V.
Reg. Núm.
101M2001, S. S. A.
CEAR-403158/R2001
