Gemzar*
Solución inyectable
(Gemcitabina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada frasco ámpula contiene polvo con:
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Clorhidrato de gemcitabina
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200 mg y 1 g
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Descripción: El clorhidrato de gemcitabina es
un análogo de nucleósido que tiene actividad antitumoral.
La formulación clínica se suministra en una forma estéril
sólo para uso intravenoso. Los frascos de clorhidrato de gemcitabina contienen
200 mg o 1 g de gemcitabina (expresada en base libre) en forma de un material
estéril liofilizado. En adición al ingrediente activo, el frasco de GEMZAR* contiene los siguientes
ingredientes inactivos: manitol y acetato de sodio.
Se pueden haber agregado ácido
hidroclorhídrico y/o
hidróxido de sodio para ajustar el pH.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
Cáncer pulmonar de células no-pequeñas: La
gemcitabina está indicada sola o en combinación con cisplatino como tratamiento
de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas
localmente avanzado o metastásico.
Cáncer de páncreas: La gemcitabina está indicada como
tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático
localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina también está indicada para
pacientes con cáncer pancreático refractario a 5-FU.
Cáncer de vejiga: La gemcitabina está indicada para
el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga.
Cáncer de mama: La
monoterapia con gemcitabina, o en combinación con paclitaxel está indicada para
el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o
metastásico, no resecable, que ha recaído después de quimioterapia
adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una
antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.
La gemcitabina sola o en
combinaciones también ha mostrado tener actividad en cáncer avanzado del riñón,
tracto biliar, vesícula biliar y ovario.
La gemcitabina en combinación con cisplatino y/o
radioterapia ha mostrado actividad en cáncer de cérvix.
La gemcitabina ha mostrado
actividad en carcinoma pulmonar de células pequeñas avanzado y en cáncer
testicular refractario avanzado.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia:
Actividad citotóxica en modelos
de cultivo de células: La gemcitabina exhibe una especificidad por la fase
celular, destruyendo principalmente las células con síntesis activa de DNA
(fase S) y, en ciertas condiciones, bloqueando la progresión de las células a
través de la fase G1/S.
Metabolismo celular y mecanismo
de acción: La gemcitabina (dFdC) es metabolizada intracelularmente por las
cinasas de nucleósidos a los nucleósidos activos difosfato (dFdCDP) y
trifosfato (dFdCTP). La actividad citotóxica de la gemcitabina parece ser
debida a la inhibición de la síntesis del DNA mediante dos mecanismos de la
dFdCDP y la dFdCTP. En primer lugar, la dFdCDP inhibe a la ribonucleótido
reductasa, la cual es la única responsable de la catálisis de las reacciones
que generan a los desoxinucleósidos trifosfato para la síntesis de DNA. La
inhibición de esta enzima por la dFdCDP causa una reducción en las concentraciones
de los desoxinucleósidos en general, especialmente de la dCTP. En segundo
lugar, dFdCTP compite con la dCTP por la incorporación en el DNA
(autopotencialización). Así, la reducción en la concentración intracelular de
la dCTP potencia la incorporación de la dFdCTP al DNA. La épsilon polimerasa
del DNA es esencialmente incapaz de retirar a la gemcitabina y reparar las
cadenas de DNA en crecimiento. Una vez incorporada la gemcitabina al DNA, se
añade un nucleótido adicional a las cadenas
de DNA en crecimiento. Después de esta adición, hay prácticamente una
inhibición completa de la síntesis de DNA (terminación de la cadena
enmascarada). Después de su incorporación al DNA, la gemcitabina parece inducir
el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.
Farmacocinética: Gemcitabina
es rápidamente depurada del plasma, principalmente por metabolismo al
metabolito inactivo, 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU). Menos del 10% de
una dosis intravenosa se recupera en la orina como gemcitabina inalterada.
Gemcitabina y dFdU son los únicos compuestos que se encuentran en el plasma y
constituyen 99% de las substancias relacionadas con el medicamento que se
recuperan en la orina. La unión de gemcitabina a las proteínas plasmáticas no
es significativa.
Los análisis farmacocinéticos de
estudios de dosis únicas y múltiples en poblaciones mostraron que el volumen de
distribución es influido significativamente por el sexo. La depuración
sistémica es afectada por la edad y el sexo. Estos efectos ocasionan
diferencias en las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y en la velocidad
de eliminación (vida media) de la circulación sistémica.
La depuración sistémica de la
gemcitabina varía de
30 l/h/m2 a aproximadamente 90
l/h/m2.
En los tiempos de infusión recomendados,
la vida media varía de 32 a 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo.
CONTRAINDICACIONES: La gemcitabina está contraindicada en los
pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga.
PRECAUCIONES GENERALES:
Advertencias: Se ha
demostrado que la prolongación del tiempo de infusión y el aumento en la
frecuencia de la dosificación aumentan la toxicidad. La gemcitabina puede
suprimir la función de la médula ósea manifestada por leucopenia,
trombocitopenia y anemia.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso durante el embarazo: Debe
evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres embarazadas debido al riesgo
potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han
mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros
efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o
el desarrollo perinatal y postnatal.
Uso durante la lactancia: Debe
evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres en periodo de lactancia debido al
riesgo potencial para el niño.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Datos de estudios clínicos:
Hematológicas y sistema
linfático: Debido a que la gemcitabina es un supresor de la función de la
médula ósea, es probable el desarrollo de anemia, leucopenia y trombocitopenia
a consecuencia de su administración.
Gastrointestinales: Las
alteraciones en las pruebas de función hepáticas son muy frecuentes, pero son
usualmente leves, no progresivas y raras veces requieren la suspensión del
tratamiento. Se han reportado náuseas y náuseas acompañadas de vómito
frecuentemente. Este evento adverso rara vez limita la dosis y es fácilmente
manejable con los antieméticos convencionales. Con frecuencia se han reportado
diarrea y estomatitis.
Renales: Se han reportado
con frecuencia proteinuria y hematuria leves (véase datos después de la
comercialización. Sistema genitourinario).
Piel y anexos: Se ha
observado con frecuencia erupción cutánea, en ocasiones asociada a prurito. La
erup-
ción es habitualmente leve. Se ha reportado con frecuencia alopecia
(habitualmente pérdida mínima de cabello).
Respiratorias: Se ha reportado disnea con frecuencia.
Rara vez se ha reportado broncospasmo después de la infusión de gemcitabina.
Gemcitabina no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al
medicamento. Con poca frecuencia se ha reportado neumonitis intersticial (véase
Datos después de la comercialización. Respiratorios).
Generales: Los síntomas semejantes a la influenza son
muy frecuentes; fiebre, cefalea, escalofrío, mialgias, astenia y anorexia son
los síntomas reportados más frecuentemente. También se ha reportado con
frecuencia tos, rinitis, malestar y sudación como síntomas aislados. La fiebre
y la astenia también han sido reportados como síntomas aislados.
Hipersensibilidad: Se ha reportado reacción
anafilactoide muy rara vez. Se ha reportado toxicidad por radiación (Véase
Interacciones medicamentosas).
Cardiovascular: Se ha reportado edema/edema
periférico con frecuencia. Se han reportado algunos casos de hipotensión.
Datos después de la comercialización:
Respiratorios: Rara vez se
han reportado efectos pulmonares, algunos graves (como edema pulmonar,
neumonitis intersticial, o síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva
del adulto (SIRPA)) en asociación con gemcitabina. La etiología de estos
efectos se desconoce. Si se presentara alguno de dichos efectos, se debe
considerar suspender el tratamiento con gemcitabina. La instalación temprana de
medidas de soporte puede ayudar a aminorar el efecto.
Sistema genitourinario: Un cuadro clínico consistente
con el síndrome urémico-hemolítico (SUH) se ha reportado muy rara vez en
pacientes que recibieron gemcitabina.
La gemcitabina debe suspenderse de inmediato a los primeros
signos o evidencias de anemia microangiopática hemolítica como pueden ser una
disminución rápida de la hemoglobina con trombocitopenia concomitante,
elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno de urea
sanguíneo, o DHL. La insuficiencia renal puede no ser reversible aun con la suspensión
del tratamiento y pudiera llegar a requerirse diálisis.
Cardiovascular: Se ha reportado insuficiencia
cardiaca muy rara vez.
Se han reportado arritmias, predominantemente de naturaleza
supraventricular.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Radioterapia:
Concomitante (administrada junta o con menos de 7 días de
diferencia): Con base en los resultados de los estudios preclínicos y de
los estudios clínicos, gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante.
En un solo estudio, en donde se
administró gemcitabina a una dosis de 1,000 mg/m2 hasta por seis semanas consecutivas en forma concomitante
con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas, se observó toxicidad significativa en la forma de mucositis grave que
potencialmente ponía en peligro la vida, especialmente esofagitis y neumonitis,
en pacientes que recibieron altos volúmenes de radioterapia (volúmenes medios
de tratamiento de 4,795 cm3..
Los estudios realizados
posteriormente han sugerido que es posible administrar gemcitabina a dosis
menores con radioterapia concomitante con toxicidad predecible, como en un
estudio de fase II en cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Se administraron dosis de radiación torácica de 66 Gy con
gemcitabina (600 mg/m2, en cuatro
ocasiones) y cisplatino (80 mg/m2,
2 veces) durante 6 semanas.
El régimen óptimo para la administración segura de
gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación, no se ha determinado aún.
Secuencial (administrada con más de 7 días de
diferencia): La información disponible no indica ningún incremento en la
toxicidad con la administración de gemcitabina en pacientes que recibieron
radiación previa, diferente a la de la radiación. Los datos sugieren que la
gemcitabina puede iniciarse después de que los efectos agudos de la radiación
se han resuelto o cuando menos una semana después de la radiación.
La información disponible no indica ningún incremento en la
toxicidad de la terapia con radiación después de la exposición a gemcitabina.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS
DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los pacientes bajo tratamiento con
gemcitabina se requiere el monitoreo del recuento de plaquetas, leucocitos y
granulocitos antes de cada dosis. Es necesario considerar la suspensión o la
modificación de la terapia si se detecta una depresión de la médula inducida
por la droga (véase Dosis y vía de administración). Se deben evaluar en forma
periódica con estudio de laboratorio las funciones renal y hepática.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis: No se han realizado estudios a largo
plazo en animales para evaluar su potencial carcinogénico.
Mutagénesis: Se ha producido daño citogénico por
gemcitabina en un ensayo in vivo.
La gemcitabina indujo mutación adelantada in vitro en
un ensayo de linfoma en ratón (L5178Y).
Efectos sobre la fertilidad: La
gemcitabina causa una hipoespermatogénesis reversible, dependiente de la dosis
y del esquema de administración en ratones machos. Aunque los estudios en
animales han mostrado efecto sobre la fertilidad masculina, no se han observado
efectos sobre la fertilidad femenina.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La gemcitabina debe administrarse sólo por
vía intravenosa.
Uso combinado:
Adultos:
Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: Se han
investigado dos esquemas de combinación de gemcitabina con cisplatino. Uno de
los esquemas comprende un ciclo de tres semanas y el otro de cuatro semanas.
En el esquema de 3 semanas, gemcitabina debe administrarse
por vía intravenosa a 1,250 mg/m2
durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en
cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la
toxicidad experimentada por el paciente.
En el esquema de 4 semanas, gemcitabina debe administrarse
por vía intravenosa a 1,000 mg/m2
durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis en
cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la
toxicidad experimentada por el paciente.
Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de gemcitabina
es de 1,000 mg/m2 administrada
en una infusión durante 30 minutos, en los días 1,8 y 15 de cada ciclo de 28
días. Cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 70 mg/m2 en el día 1, después de la infusión de
gemcitabina, o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro
semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo
ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el
paciente. Un estudio clínico mostró mayor mielosupresión cuando el cisplatino
se utilizó en dosis de 100 mg/m2.
Cáncer de mama: Gemcitabina en combinación con
paclitaxel se recomienda utilizando paclitaxel (175 mg/m2) administrado en el día 1 como infusión
intravenosa, en aproximadamente 3 horas, seguida de gemcitabina (1,250 mg/m2) como una infusión de 30 minutos en los
días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un
mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el
paciente.
Los pacientes deben tener una cuenta absoluta de
granulocitos de cuando menos 1,500 (x106/l)
antes de iniciar la combinación de gemcitabina + paclitaxel.
Uso como agente único:
Adultos:
Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: La dosis
recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2,
administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos. Esta debe ser repetida
una vez a la semana por tres semanas, seguidas de un periodo de descanso de
una
semana. Este ciclo de cuatro semanas deberá ser repetido posteriormente. La
dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de
la toxicidad experimentada por el paciente.
Cáncer de páncreas: La dosis recomendada de
gemcitabina es de 1,000 mg/m2,
administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos una vez a la semana
hasta un máximo de siete semanas, seguida de un periodo de descanso de una
semana.
Los ciclos subsecuentes deben consistir de inyecciones
semanales por tres semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. La
dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de
la toxicidad experimentada por el paciente.
Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de gemcitabina
es de 1,250 mg/m2 administrada
en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28
días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada
ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad
experimentada por el paciente.
Cáncer de mama: La dosis
recomendada de gemcitabina es de 1,000 a 1,200 mg/m2 administrada en una infusión durante 30 minutos, en los
días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe
entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede
reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.
Vigilancia, modificaciones de la dosis, métodos de
terminación del tratamiento: Los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina
deben ser evaluados antes de cada dosis mediante una biometría hemática
completa que incluya leucocitos, granulocitos y cuenta de plaquetas. Si se
detecta toxicidad hematológica, la dosis con gemcitabina puede ser reducida o
suspendida de acuerdo con el siguiente cuadro:
Guías
para reducción de dosis
|
Recuento absoluto
|
Recuento de
|
|
|
de granulocitos
|
plaquetas
|
Porcentaje
|
|
(x 106/l
|
|
(x 106/l)
|
de la dosis
|
|
> 1,000
|
y
|
> 100,000
|
100
|
|
500-1000
|
o
|
50,000-100,000
|
75
|
|
< 500
|
o
|
< 50,000
|
Suspender la
|
|
|
|
|
dosis
|
El examen físico y la revisión de las funciones renal y
hepática deben realizarse en forma periódica para detectar toxicidad no
hematológica. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo
debe realizarse con base en la severidad de la toxicidad experimentada por el
paciente. Las dosis deben suspenderse hasta que se resuelva la toxicidad de
acuerdo con el criterio del médico. La gemcitabina se puede administrar en
forma ambulatoria.
Pacientes ancianos: No existen evidencias que
sugieran que el ajuste de la dosis en el paciente anciano sea diferente al
ajuste recomendado para el resto de los pacientes.
Pacientes con deterioro renal y hepático: La
gemcitabina debe administrarse con precaución en pacientes con función renal o
hepática alterada. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro
renal o hepático significativo. La insuficiencia renal de leve a moderada
(filtración glomerular de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto consistente
y significativo sobre la farmacocinética de gemcitabina.
Niños: La gemcitabina no ha sido estudiada en niños.
Instrucciones de uso y manejo: El único diluente
aprobado para la reconstitución del clorhidrato de gemcitabina estéril en polvo
es el cloruro de sodio al 0.9% para inyección, sin preservativos. Debido a
consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina una vez
reconstituida es de 40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40
mg/ml puede producir disolución incompleta y debe evitarse.
Para su reconstitución, añada por lo menos 5 ml de solución
de cloruro de sodio al 0.9% para inyección al frasco de 200 mg o por lo menos
25 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% al frasco de 1 g. Agite para
disolver.
La cantidad apropiada de la droga puede ser administrada en
la forma anterior o diluida aún más, con solución de cloruro de sodio al 0.9%.
Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados
visualmente para determinar la presencia de partículas o decoloración antes de
su administración, en la medida en que la solución o el recipiente lo permitan.
Es necesario observar los procedimientos de manipulación y disposición
apropiados para los oncolíticos. Se han publicado normas estrictas al respecto.
No existe un acuerdo general sobre la necesidad o idoneidad de los
procedimientos recomendados. No se ha estudiado la compatibilidad de
gemcitabina con otros medicamentos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen antídotos
conocidos para la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis
tan elevadas como de 5.7 g/m2
mediante infusión I.V. a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas con una
toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el paciente
debe ser evaluado con recuentos sanguíneos apropiados y
de ser necesario, debe recibir terapia de soporte.
PRESENTACIONES:
Caja con frasco ámpula con 200 mg o 1 g de clorhidrato de
gemcitabina liofilizado para solución inyectable.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Los frascos de gemcitabina deben almacenarse a
temperatura ambiente. Las soluciones de gemcitabina reconstituidas son estables
por 24 horas a temperatura ambiente. Las soluciones de gemcitabina
reconstituida no deben ser refrigeradas, ya que pueden cristalizarse.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
La administración de
este medicamento durante
el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de
los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.
Fabricado por:
Eli Lilly and Company, E.U.A.
Acondicionado y distribuido por:
Eli Lilly y Compañía de
México,
S. A. de C. V.
Reg. Núm.
079M97, S. S. A.
GEAR-03361200699/RM2003
CDS020403 -
IFD26AGO98
