Humira
Solución inyectable
(Adalimumab)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada frasco de SOLUCIÓN para
inyección contiene:
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Adalimumab
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40 mg/0.8 ml (50 mg/ml)
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Agua para inyección, c.b.p. 0.8
ml
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Cada frasco de SOLUCIÓN para
inyección en jeringa prellenada contiene:
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Adalimumab
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40 mg/0.8 ml (50 mg/ml)
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Agua para inyección, c.b.p. 0.8
ml
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Adalimumab es un anticuerpo
monoclonal de inmunoglobulina (IgG1)
humana-recombinante que contiene sólo secuencias de péptidos humanos, con
especificidad para el factor de necrosis tumoral (TNF) y la secuencia de las
cadenas grande y kappa ligera de la IgG1
humana. No se une a la linfotoxina (TNF-beta).
Adalimumab es producido por
tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero.
Consiste de 1,330 aminoácidos y su peso molecular aproximado es de 148
kilodaltons.
La solución es estéril, sin
conservadores, clara e incolora, con un pH de 5.2.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Adalimumab está indicado para inhibir la progresión de
la artritis reumatoide activa en pacientes adultos, reducir los signos y
síntomas de la enfermedad activa, de moderada a severa, y mejorar la función
física.
Adalimumab puede ser utilizado solo
o en combinación con metotrexato u otros antirreumáticos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: Después de la administración subcutánea (S.C.) de
40 mg de adalimumab, en 59 sujetos adultos sanos, su absorción y distribución
fueron lentas, alcanzándose el pico máximo de concentración sérico cinco días
después de su administración. La biodisponibilidad promedio absoluta de
adalimumab fue 64%. La farmacocinética de una sola dosis de adalimumab se
determinó con dosis intravenosas en un rango de 0.25 a 10 mg/kg. El volumen de
distribución (VDss) fue de 0.4 a 6.0 l, lo que señala que se distribuye por
igual en líquidos vascular y extravascular. Se elimina lentamente con
depuración de 12 ml/h. La vida media de la fase terminal, en promedio, es de
dos semanas, con un rango de 10 a 20 días. La depuración y la vida media no cambiaron
en el rango de dosis estudiado; la vida media terminal fue similar después de
la administración I.V. o S.C. La concentración en el líquido sinovial de los
pacientes con artritis reumatoide (AR) fue de 31 a 96% de las concentraciones
plasmáticas.
Farmacocinética en estado
estable: La acumulación de adalimumab fue predecible con base en la t½
después de administración S.C. de 40 mg, una semana sí y otra no, en pacientes
con AR, con una concentración promedio en estado estable de 5 mcg/ml (sin
metotrexato (MTX) o con 8 a 9 mcg/ml con MTX, respectivamente). Los niveles
séricos de adalimumab en el estado estable se incrementan en proporción de la
dosis de 20, 40 y 80 mg cada semana alterna y cada semana en dosis S.C. En los
estudios a largo plazo de más de dos años, no hubo evidencias de cambios en la
depuración respecto al tiempo.
El análisis de la farmacocinética
en más de 1,200 pacientes revelaron que la coadministración de MTX tuvo un
efecto intrínseco sobre la depuración aparente de adalimumab. Asimismo, como se
esperaba hubo una tendencia hacia la depuración aparente más elevada con el
aumento del peso de los pacientes y ante la presencia de anticuerpos
anti-adalimumab. Además, se predijo una depuración aparente elevada en los
pacientes que recibieron dosis menores que las recomendadas y en los pacientes
con altas concentraciones de factor reumatoide o de PCR, ambas situaciones
carecen de importancia clínica.
Poblaciones especiales: La
edad pareció tener un efecto mínimo en la depuración del adalimumab, cuyo
promedio ajustado para la edad de pacientes entre 40 y
60 años y en los de 65 años o mayores, fueron de 0.33
y 0.30 ml/h/kg, respectivamente.
Adalimumab no ha sido estudiado en
los niños. No se observaron diferencias farmacocinéticas en relación con el
género, después de hacer las correcciones de peso corporal de los pacientes, ni
en relación con la raza. No hay datos disponibles en pacientes con
insuficiencia renal, hepática o ambas. La farmacocinética del adalimumab es
similar entre sujetos sanos y pacientes con AR.
Adalimumab se une específicamente
al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y neutraliza su función biológica
al bloquear su interacción con los receptores de superficie celular p55 y p75
para el TNF. El TNF es una citosina natural que está implicada en la respuesta
inflamatoria y las respuestas de inmunidad normales. En los pacientes con
artritis reumatoide (AR) se encuentran niveles elevados de TNF en el líquido
sinovial, y juega un papel importante tanto en la inflamación patológica como
en la destrucción de la articulación, dos característica relevantes de la AR.
Adalimumab también modula las
respuestas que están inducidas o reguladas por TNF, incluyendo los cambios en
los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración de los
leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 y ICAM-1, con una CI50 de 1-2 X10 –10M).
Después de iniciar el tratamiento
se induce una rápida disminución en los niveles de los reactantes en la fase
aguda de la inflamación (proteína C reactiva, (PCR) y la velocidad de
sedimentación de los eritrocitos (VSE) y las citocinas séricas (IL-6) comparado
con los valores basales en los pacientes con AR. También disminuyeron los
niveles séricos de las metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que
producen la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago. A
menudo los pacientes con AR experimentan anemia leve a moderada y disminuye la
cantidad de linfocitos, así como elevación de los neutrófilos y de las
plaquetas. Los pacientes tratados con adalimumab por lo general muestran
mejoría en estos signos hematológicos de inflamación crónica.
La CE50 está en el rango de 0.8 a 1.4 mcg/ml y se obtuvo por
modelaje farmacocinético/farmacodinámico.
Adalimumab se ha valorado en más de
2,330 pacientes con AR, moderada a severa, de 18 años de edad o mayores, y
algunos fueron tratados por más de 36 meses, en quienes otras medidas
terapéuticas habían fallado a uno pero no a más de cuatro antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (por ejemplo, hidroxicloroquina, oro inyectado u
oral, azatioprina, D-penicilamina, sulfazalasina), o bien que el MTX haya
tenido eficacia insuficiente en dosis de 12.5 a 25 mg (10 mg, si eran
intolerantes al MTX), cada semana y cuya dosis permaneció constante entre 10 y
25 mg cada semana.
Los pacientes tuvieron 6 o más
articulaciones inflamadas y 9 o más articulaciones hipersensibles, con
diagnóstico de AR de acuerdo con los criterios de ACR. Se les administró
adalimumab S.C., en dosis de 20, 40 u 80 mg, o placebo, cada semana alterna durante
24 semanas; o adalimumab una semana y la otra placebo, estudio armada. O bien
se incluyeron pacientes sin falla previa al tratamiento, en grupos que
recibieron placebo, adalimumab 20 mg cada semana, durante 52 semanas, y otro
grupo que recibió 40 mg cada semana alterna y placebo la otra semana; este
estudio continuó por un periodo adicional abierto de un año.
En esos estudios se ha tenido
eficacia mayor que el placebo de acuerdo con la mejoría en los criterios ACR
20, a las 24 ó 26 semanas, retardando la progresión de la enfermedad.
CONTRAINDICACIONES:
Adalimumab no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida
al adalimumab o a cualquiera de sus excipientes.
PRECAUCIONES
GENERALES: Se han informado de la aparición de infecciones serias,
sepsis e incluso de muertes con el uso de los antagonistas de TNF-alfa
incluyendo adalimumab.
Muchas de las infecciones serias en
los pacientes han ocurrido en aquellos que utilizan de manera concomitante
tratamiento inmunosupresor que, en adición a su artritis reumatoide, les puede
predisponer a las infecciones.
Se ha observado tuberculosis en los
pacientes tratados con antagonistas de TNF-alfa, incluyendo el adalimumab.
No se debe iniciar el tratamiento
con adalimumab en los pacientes con infecciones activas incluyendo las
infecciones crónicas o localizadas, hasta que tales infecciones sean
controladas.
Otras infecciones oportunistas han
sido reportadas en pacientes tratados con adalimumab.
Al igual que con otros
antagonistas del TNF-alfa, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente
respecto a infecciones antes, durante y después del tratamiento con adalimamub,
incluyendo tuberculosis que ha aparecido durante los ensayos clínicos, con
todas las dosis de adalimumab estudiadas, observándose un aumento en la
incidencia de reactivaciones particularmente cuando se usan dosis mayores que
las recomendadas. Todos los pacientes se recuperaron después del tratamiento
antimicobacteriano estándar.
Durante los ensayos clínicos no
hubieron muertes debidas a la tuberculosis. Antes de iniciar el uso de
adalimumab, todos los pacientes deben ser evaluados en busca de una infección
tuberculosa latente o activa, mediante historia clínica apropiada, así como
acerca de un tratamiento inmunosupresor previo o concurrente, así como la
realización de pruebas apropiadas, por ejemplo, radiografías de tórax o la
prueba de la tuberculina, de acuerdo con las recomendaciones locales.
Si se diagnostica una tuberculosis
activa, no se debe iniciar el uso de adalimumab, y si es una tuberculosis
latente, se debe iniciar la profilaxis antituberculosa adecuada antes de
iniciar el tratamiento con adalimumab. Asimismo, se debe advertir a los
pacientes de que busquen la ayuda del médico si presentan signos o síntomas
sugestivos de que ocurre una infección tuberculosa, por ejemplo, tos
persistente, pérdida de peso, agotamiento, fiebre moderada.
Los pacientes que desarrollan una
nueva infección mientras están bajo tratamiento con adalimumab, deben ser
monitoreados estrechamente. Se debe descontinuar la administración de
adalimumab si los pacientes desa-
rrollan una nueva infección seria hasta que ésta sea controlada. Los médicos
deben tener precaución cuando
consideren utilizar adalimumab en los pacientes con historia de infecciones
recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer los pacientes
a las infecciones.
En raros casos se han asociado a
los antagonistas de TNF-alfa, incluido el adalimumab, con la exacerbación de
los síntomas clínicos, la evidencia radiográfica o ambos, de enfermedad
desmielinizante. Los prescriptores deben tener precaución al considerar el uso
de adalimumab en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso
central, preexistentes o de reciente inicio.
No se han
informado de reacciones alérgicas serias tras la administración subcutánea de
adalimumab durante los ensayos clínicos. Asimismo, durante éstos, no fue común
la asociación de adalimumab con reacciones alérgicas no serias.
En
estudios poscomercialización reacciones importantes como anafilaxia han sido
reportadas después de la administración de adalimumab, en forma rara. Si
ocurriese una reacción anafiláctica o cualquier otra reacción alérgica seria,
adalimumab debe ser descontinuada inmediatamente e iniciar las medidas
terapéuticas apropiadas.
No hay evidencias de que adalumimab
cause depre-
sión de la hipersensibilidad tardía, depresión de los niveles de
inmunoglobulinas o cambio en el número de efectores de células T o B ni de las
celulas NK, monocitos/macrófagos y neutrófilos.
Algunos
pacientes han recibido vacunas contra neumococo mientras que recibían
tratamiento con adalimumab y MTX; la mayoría de los pacientes fueron capaces de
emitir una respuesta inmune efectiva de células B a la vacuna de polisacáridos
de neumococos. Ya que no hay muchos datos disponibles, no se recomienda la
administración concurrente de vacunas “vivas”, junto con adalimumab.
No se ha
establecido su seguridad ni su eficacia en pacientes pediátricos.
Durante
los ensayos clínicos, no se observaron diferencias globales en cuanto a la
seguridad ni a la eficacia entre los sujetos jóvenes y los ancianos de entre 65
y 75 años de edad; sin embargo, no se puede descartar que algunos ancianos
tengan una mayor sensibilidad.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
Se ha realizado un estudio de toxicidad del desarrollo perinatal
embriofetal en monos cynomolgus, en dosis de hasta 100 mg/kg (266 veces
el ABC del humano, cuando se administran 40 mg, S.C., con MTX cada semana, o
373 veces cuando se administran 40 mg S.C. sin MTX) y ha revelado que no hay
evidencias de daños al feto debidas al adalimumab. Sin embargo, no hay estudios
adecuados ni bien controlados en las mujeres embarazadas.
Debido a
que los estudios de reproducción y desarrollo en animales no siempre son
predictores de la respuesta humana, y como tampoco hay datos clínicos de
adalimumab en la mujer embarazada, éste no debe ser utilizado durante el
embarazo, a menos que sea absolutamente necesario.
Se debe
advertir a las mujeres en posibilidad de embarazarse, de que no lo hagan
mientras estén utilizando adalimumab. Tampoco hay datos acerca del efecto de
adalimumab durante el trabajo de parto y el alumbramiento. Asimismo, se
desconoce si adalimumab se elimina a través de la leche materna, o si es
absorbido después de su ingestión.
Debido a
que muchos fármacos y las inmunoglobulinas son excretadas a través de la leche
materna, y debido al potencial del adalimumab de producir reacciones adversas
serias a los infantes que están siendo alimentados al seno materno, de debe
decidir si se suspende la amamantación o si se descontinua el medicamento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Adalimumab se ha estudiado en 2,334 pacientes en estudios
clínicos controlados y a largo plazo, de 6 y 12 meses y más. Tal población tuvo
una edad promedio de 54.5 años, 77% eran mujeres, 91% caucásicos y tenían una
artritis reumatoide moderada o severa.
La mayoría de los pacientes
recibieron la dosis de 40 mg cada tercer semana.
La proporción de pacientes que
abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas fue de 6.6% para
adalimumab y de 4.2% para el placebo.
Otros
suspendieron el tratamiento por falta de eficacia (2.4%) o por retiro del
consentimiento (1.9%).
Los
eventos adversos relacionados con el uso de adalimumab, clínicamente y por
estudios de laboratorio, fueron:
Muy común (> 1/10): Dolor
en el sitio de inyección.
Comunes (> 1/100 £ 1/10): Disminución de hemoglobina,
hiperlipidemia, cefalea, mareos, infecciones de vías respiratorias superiores
(rinitis, sinusitis, bronquitis, aumento de la tos, neumonía), náusea, diarrea,
dolor de garganta, rash, prurito, herpes simple; infecciones del tracto
urinario; pruebas de laboratorio anormales, astenia, síndrome gripal, dolor
abdominal, infección; reacción en el sitio de inyección con hemorragia,
erupción, eritema, comezón e hinchazón, leves que por lo general no necesitan
descontinuar el medicamento.
Poco comunes (> 1/1000 £ 1/100): Granulocitopenia, aumento en el
tiempo de coagulación, presencia de anticuerpos antinucleares, leucopenia,
linfadenopatía, linfocitosis, reducción de la cuenta de plaquetas, púrpura;
hipercolesterolemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento del BUN,
hiperuricemia, edema periférico, aumento de peso, aumento de
creatinfosfocinasa, cicatrización anormal, hipocaliemia, aumento de la
deshidrogenasa láctica; además, depresión, somnolencia,
insomnio, agitación; asimismo, parestesias, tremor; trastornos oculares,
otitis media, perversión del sabor, visión borrosa, ojo seco, trastornos
auditivos, dolor ocular; hipertensión, vasodilatación, dolor torácico, migraña;
equimosis; faringitis, disnea, trastornos pulmonares, asma; pruebas de
funcionamiento hepático anormales, aumento de SGPT y SGOT, úlceras bucales,
esofagitis, vómito, dispepsia, constipación, trastornos dentales, gastritis,
moniliasis oral, disfagia, estomatitis ulcerativa; trastornos cutáneos, herpes
zoster, salpullido maculopapular, trastornos ungueales, piel seca, alopecia,
dermatitis micótica, urticaria, nódulos cutáneos, úlceras en la piel, eccema,
hematomas subcutáneo; artralgia, calambres musculares, trastornos articulares;
moniliasis vaginal, hematuria y reacciones alérgicas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Cuando adalimumab se administró a 21 pacientes bajo tratamiento estable con
MTX, no hubieron cambios estadísticamente significativos en los perfi-
les de concentraciones séricas de MTX.
En
contraste, después de una o de varias dosis de MTX, se reduce la depuración
aparente de adalimumab en 29% y 44%, respectivamente.
Parece no
ser necesario ajustar las dosis de adalimumab ni de MTX cuando se usan
conjuntamente, lo cual se deriva de los estudios clínicos.
No se han
evaluado otras interacciones en los estudios farmacocinéticos formales. Sin
embargo, en los ensayos clínicos no se observaron interacciones entre
adalimumab y otros antirreumáticos (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida
y sales de oro parenterales), glucocorticoides, salicilatos, analgésicos y
antiinflamatorios no esteroideos.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
No se sabe que exista interferencia entre adalimumab y pruebas de laboratorio.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han
realizado los estudios a largo plazo con adalimumab para evaluar su potencial
carcinogénico ni sus efectos sobre la fertilidad.
No se han
observado efectos clastogénicos en la prueba de micronúcleos de ratón in
vivo, ni efectos mutagéni-
cos en la prueba de Ames (con Salmonella-Escherichia coli).
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de
adalimumab recomendada para los pacientes adultos
con artritis reumatoide es de 40 mg cada tercer semana, en una sola dosis vía
subcutánea. De manera simultánea se pueden seguir utilizando metotrexato,
glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos,
analgésicos y otros antirreumáticos, durante el tratamiento con adalimumab.
Algunos
pacientes que no consumen de manera concomitante metotrexato, pueden obtener un
beneficio adicional de incrementar la frecuencia de dosificación de adalimumab
a 40 mg cada semana.
Adalimumab
debe ser utilizado bajo la guía y supervisión de un médico. Los pacientes
pueden autoinyectarse adalimumab si el médico determina que ello es apropiado,
después del entrenamiento adecuado sobre la técnica de inyección, realizando un
seguimiento médico como sea apropiado. Los sitios de autoinyección incluyen el
muslo y el abdomen, los cuales deben ser rotados.
Las siguientes inyecciones nunca
deben aplicarse en áreas de la piel donde haya dolor, abrasiones, hiperemia o
callosidades.
Las soluciones para inyección deben
ser inspeccionadas visualmente en busca de material particulado o decoloración
antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo
permitan.
Adalimumab no debe ser mezclado en
la misma jeringa
o en el vial con cualquier otro medicamento. Cualquier cantidad del producto
sobrante o no utilizado debe eliminarse.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha
establecido la dosis máxima de adalimumab tolerada por los seres humanos, ni se
han observado dosis límites de la toxicidad durante los ensayos clínicos, en
estos se han administrado dosis hasta de 10 mg/kg a los pacientes sin evidencia
de dosis límites de intoxicación.
En casos de sobredosis se
recomienda que el paciente sea monitorizado por cualquier signo o síntoma de
reacciones o efectos adversos e instituir inmediatamente el tratamiento
sintomático apropiado.
PRESENTACIONES:
La solución para inyección está conformada por 40 mg de adalimumab en 0.8 ml de
solución estéril para administración parenteral, en:
Para uso del paciente: Una
caja de cartón con un blister con una jeringa prellenada de una sola dosis de
40 mg, y una torunda con alcohol.
Una caja de cartón que contiene dos
blisters, cada uno con una jeringa prellenada de 40 mg y una torunda con
alcohol.
Para el hospital y los
trabajadores de la salud: Caja de cartón que contiene un blister con una
jerin-
ga prellenada y guarda la aguja, y una torunda con alcohol.
Vial: Caja con un blister
con un vial, una jeringa vacía estéril para inyección, en bolsa y dos torundas
con al-
cohol.
El vial está cubierto por un tapón
de hule, fijado con aros de aluminio y sello desprendible.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese entre 2 y 8°C en un refrigerador,
colocando el vial o la jeringa fuera del empaque de cartón.
No permita que se congele.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Se requiere receta
médica. No se debe congelar.
No se utilice después de su fecha de caducidad.
No se deje al alcance de los niños.
ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 195M2003, S. S. A. IV
AEAR-03361202226/R2004
