Lucrin
Lucrin depot
3.75 mg, 7.5 mg, 11.25 mg
Solución inyectable
Manejo de la endometriosis
y miomatosis uterina y tratamiento
paliativo del cáncer de próstata
(Acetato de leuprolide)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada ml de SOLUCIÓN contiene:
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Acetato de leuprolide
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5 mg
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Vehículo, c.b.p. 1 ml.
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Cada frasco ámpula en la presentación DEPOT contiene:
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Microesferas liofilizadas
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estériles de
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acetato de leuprolide
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3.75 mg
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7.5 mg
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11.25 mg
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Ampolleta con
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diluyente para
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inyección
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2.0
ml
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1.5
ml
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2.0
ml
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Descripción:
LUCRIN DEPOT 3.75 mg para la administración mensual del acetato de
leuprolide, LUCRIN DEPOT 11.25 mg para la administración y LUCRIN para la
administración diaria de acetato de leuprolide es un nonapéptido sintético
análogo natural de la hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH o LH-RH),
el análogo posee mayor potencia que la hormona natural.
Efectos
endocrinos en animales machos: Se han reportado estudios en animales machos
del efecto del acetato de leuprolide sobre los niveles hormonales y órganos
reproductores normales.
Los
animales recibieron dosis subcutáneas de 0.002 a 100 mcg una, dos o tres veces
diarias por periodos de 160 días.
El
tratamiento con el fármaco redujo el peso de los testículos, próstata y
vesículas seminales. Los niveles de HL y HFS por lo general aumentan. El número
de los receptores de H.L. y las células de Leydig fue reducido, lo que indica
un efecto directo sobre las gónadas.
Efecto
sobre los tumores prostáticos en animales: El tratamiento con acetato de
leuprolide disminuye los niveles de testosterona en animales macho, y suprime
el crecimiento de los tumores mamarios dependientes de estrógenos en hembras
alimentadas con el cancerígeno demetilbenzantraceno. En animales machos fueron
estudiados los efectos de la droga en tumores de próstata
angrógeno-dependientes. Las ratas implantadas con
tumores prostáticos recibieron dosis subcutáneas de 1 a 1,000 mcg o dos veces
al día por 20 días o 12 semanas, el crecimiento del tumor fue retardado y la
sobrevida se incementó y los testículos, la próstata y las vesículas seminales
disminuyeron. La inhibición constante de las gonadotropinas lleva a estados de
menopausia, andropausia o castración química.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El acetato de
leuprolide está indicado en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata
avanzado. Cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos no está
indicada o el mismo paciente la rechace. En ensayos clínicos la seguridad y
eficacia de LUCRIN solución y LUCRIN DEPOT
3.75 mg, 7.5 mg y 11.25 mg no difieren entre sí.
Está
indicado en endometriosis por un periodo de 6 meses, LUCRIN puede ser usado
como una terapia única o como adyuvante de la cirugía.
Está
indicado en fibromatosis uterina por periodos hasta de 6 meses, la terapia
puede ser preparatoria de la miomectomía o histerectomía o puede proporcionar
alivio sintomático a las mujeres perimenopáusicas que no aceptan la cirugía.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA: En la rata, el acetato de leuprolide es inicialmente
70 a 80 veces más potente que la GnRH natural. Sin embargo, con la
administración repetida inhibe la producción de testosterona y estradiol,
causando involución de los órganos de la reproducción y sus anexos.
Muchos tumores prostáticos, así como la próstata normal y
otros órganos del aparato reproductivo del macho son andrógeno-dependientes.
En humanos, la administración repetida de acetato de
leuprolide disminuye los niveles de andrógenos y estrógenos y da como resultado
la supresión de la esteroidogénesis, ovárica y testicular, este efecto es
reversible al suprimirse el fármaco.
Esta es una alternativa de tratamiento para los tumores
prostáticos hormonodependientes, así como de la fibrosis uterina y
endometriosis que son dependientes de hormonas.
Estudios realizados en humanos mostraron que la
administración de acetato de leuprolide resulta en un aumento inicial en los
niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y la hormona
foliculostimulante (FSH), conduciendo a un incremento transitorio en los
niveles de esteroides gonadales (testosterona y dehidrotestosterona en
hombres; estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas).
Sin embargo, la administración continua de acetato de
leuprolide resulta en la disminución de los niveles de esteroides sexuales; en
el hombre, reduce la testosterona a niveles prepuberales o de castración. En la
mujer premenopaúsica reduce los estrógenos a niveles posmenopáusicos.
Estos cambios hormonales ocurren alrededor del mes de
iniciada la terapia a dosis recomendadas y son reversibles al suprimir el
fármaco.
Los niveles de castración fueron demostrados en pacientes
con cáncer de próstata avanzado por periodos por arriba de tres años.
El acetato de leuprolide no es activo administrado por vía
oral, la biodisponibilidad administrado por vía subcutánea es comparable a la
de la administración intravenosa.
No ha sido determinada la farmacocinética de LUCRIN en
pacientes con deterioro renal o hepático.
Posterior a la administración de una dosis de LUCRIN DEPOT
3.75 mg en pacientes con cáncer de próstata, la dosis de 3.75 mg por vía
subcutánea o intramuscular proporciona un promedio de concentración en plasma
de acetato de leuprolide al final del mes de 0.7 ng/ml y 1.0 ng/ml
respectivamente; esto no es ninguna indicación de acumulación del medicamento.
Después
de la administración única de LUCRIN DEPOT 11.25 mg se observó un rápido
aumento de la concentración de acetato de leuprolide. Tres horas después de la
inyección se vio un efecto pico plasmático promedio de 21.82 (± 11.24) ng/ml.
Entre los 7 y 14 días se alcanzó un nivel estable. A la cuarta semana la concentración
plasmática de leuprolide fue de 0.26 (± 0.1) ng/ml, después declinó a una
concentración plasmática promedio de 0.17 ± 0.08 ng/ml a las 12 semanas.
En un
estudio de pacientes con cáncer de próstata en estadío D, el metabolismo,
distribución y excreción de acetato de leuprolide no fueron completamente
determinados. Tampoco se ha determinado su farmacocinética en pacientes con
insuficiencia renal o hepática.
Toxicidad:
Estudios de toxicidad aguda han demostrado que la DL50 de acetato de leuprolide
administrado por vía subcutánea excede los 100 mg/kg en ratas y ratones. Los
animales tratados mostraron disminución en su actividad, disnea y rascado
excesivo.
Ratas macho que recibieron 1 mg/kg/día por siete días
mostraron atrofia testicular progresiva. Ningún otro efecto fue observado.
Cuando las ratas machos y hembras recibieron 1-4 mg/kg/día por vía subcutánea
por tres meses, el peso de próstata, vesículas seminales, ovarios, útero y
vagina disminuyó y mostraron atrofia, mientras el peso de las suprarrenales
aumentó; ningún efecto adverso fue observado. En monos Rhesus se
administró de 1 a 4 mg/kg/día vía subcutánea por tres meses y se observó
reducción en el peso de los testículos, próstata, vesículas seminales, útero y
vagina.
Ratas que recibieron de 10 a 3,000 mg/kg/día vía subcutánea
por tres meses mostraron a dosis dependiente, reacciones y daño en la piel, en
el sitio de la inyección. Se presentó atrofia de los órganos reproductores e
hipertrofia a hiperplasia de la hipófisis. Cinco de los 10 ratones macho a los
que se les dio 600 mg/kg/día murieron; la dosis más alta tolerada en el ratón
fue 60 mg/kg/día.
En un estudio en ratas a 2 años, a las que se les dio 0.6 a
4.0 mg/kg/día vía subcutánea y ratones que recibieron 0.6 ó 6.0 mg/kg/día vía
subcutánea, se observaron costras, inflamación y pérdida de pelo en el sitio de
la inyección y disminución del peso en los órganos reproductores y (en ratas)
hipertrofia, hiperplasia y adenomas en la hipófisis.
CONTRAINDICACIONES: LUCRIN
está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de
leuprolide o nanapéptidos similares, se han reportado casos de anafilaxia con
LUCRIN DEPOT.
LUCRIN y LUCRIN DEPOT 3.75 mg y 11.25 mg está contraindicado
en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben dicho
medicamento. Su administración en animales gestantes produjo anormalidades
fetales, aumento de mortalidad y disminución del peso fetal; esto es
consecuencia lógica por las alteraciones de los niveles hormonales producidos
por el fármaco. En la mujer embarazada, existe la posibilidad de ocurrir aborto
espontáneo.
ADVERTENCIAS:
Cáncer de próstata: Se han reportado casos aislados
de agudización de los síntomas durante las primeras semanas de tratamiento con
análogos LH-RH.
La acentuación de síntomas pueden contribuir a parálisis con
o sin complicaciones fatales.
Para pacientes de alto riesgo, el médico debe considerar
iniciar la terapia con LUCRIN de dosis diaria, durante dos primeras semanas
para facilitar la suspensión del tratamiento si esto fuera necesario. Los
pacientes con lesiones vertebrales metastásicas, obstructivas del tracto
urinario, deben ser observados estrechamente durante las primeras semanas de
tratamiento.
Endometriosis/fibrosis uterina: Durante la fase
temprana del tratamiento los esteroides sexuales pueden elevarse por el efecto
fisiológico de la droga; por consiguiente, puede ser observado un incremento en
los síntomas y signos clínicos durante los primeros días del tratamiento, pero
éstos desaparecerán al continuar la terapia a dosis adecuadas.
LUCRIN DEPOT 11.25 mg está indicado únicamente para uso en
hombre adultos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En madres lactando no se conoce si el
acetato de leuprolide (suspensión depot) se excreta en la leche humana, sin
embargo LUCRIN y LUCRIN DEPOT 3.75 mg y 11.25 mg no deberán administrarse a
madres lactando.
Cuando se les administró a
conejas con seis días de gestación dosis de 0.00024 a 0.0024 y 0.024 mg/kg/
(1/600 a 1/6 de la dosis en humanos) LUCRIN DEPOT 3.75 mg y 11.25 mg produjo, a
dosis respuesta, aumento de anormalidades mayores en los fetos. Estudios
similares en ratas fallaron en demostrar un aumento de malformaciones fetales.
Hubo un aumento de la mortalidad fetal y disminución en el peso con las dos
dosis altas de LUCRIN DEPOT 3.75 mg y 11.25 mg en conejos y ratas (0.024
mg/kg). Los efectos en la mortalidad de los fetos de las ratas es una
consecuencia lógica de las alteraciones en los niveles hormonales que se
alcanzan con este fármaco. Por tanto, existe la posibilidad de que ocurra
aborto espontáneo si la droga es administada durante el embarazo (véase
Contraindicaciones).
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Durante la primera semana de tratamiento la exacerbación
de los síntomas puede ocurrir y los niveles hormonales se elevan por arriba de
la línea basal. Si esto ocurriera podrían presentarse trastornos neurológicos
temporales (véase Advertencias). En los estudios clínicos realizados, las
reacciones adversas fueron reportadas como posibles o probables relacionadas
con el fármaco. En los estudios realizados los médicos reportaron 5% o más de los atribuibles al fármaco.
Aparato cardiovascular: Edema. Aparato gastrointestinal:
náusea, vómito. Sistema esdócrino: disminución del tamaño testicular,
bochornos, sudor, impotencia. Sistema nervioso central y periférico: dolor
generalizado. Sistema respiratorio: disnea. Varios: atenia. También se
presentaron con menor incidencia arritmias cardiacas, mialgias, insomnio,
ginecomastia, anorexia, diarrea, disminución de la libido, dolor óseo,
parestesisas, dermatitis, reacciones locales en el sitio de la inyección,
crecimiento de pelo, dolor testicular, vaginitis, molestias articulares,
nerviosismo y aumento de peso. Durante estudios de vigilancia se ha informado
disnea.
Uso en cáncer prostático: La potencial exacerbación
de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una
preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o
hematuria, las que si se gravan pueden conducir a problemas neurológicos como
debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o agravamiento de
los síntomas urinarios.
En investigación clínica en pacientes con cáncer prostático
o pubertad precoz y estudios de farmacovigilancia, se informaron las
siguientes reacciones adversas como posibles, probables o relación desconocida:
Generalmente la muerte es difícil de determinar en pacientes con cáncer
prostático avanzado. Se excluyen las reacciones consideradas como no relacionadas
con el medicamento.
Cardiovascular: Edema (12.5). Gastrointestinal:
náuseas y vómito (5.4%). Endocrino: reducción del tamaño testicular (5.4%),
bochornos y sudación (58.9%), impotencia (5.4%). S.N.C. y periférico: dolor
generalizado (7.1%). Respiratorio: disnea (5.4%). Misceláneos: astenia (5.4%).
Otras reacciones observadas en menos del 5% incluyen:
Arritmia cardíaca, anorexia, ginecomastia, crecimiento del pelo, diabetes,
aumento de peso, aumento de ácido úrico.
Ureginecológos: Los niveles de estradiol pueden
aumentar durante las primeras semanas después de la inyección inicial, pero
después descienden a los niveles basales. Este aumento transitorio de estradiol
puede estar asociado con un empeoramiento temporal de los signos y síntomas.
Endometriosis: Informes de reacciones posibles o
probables presentes en 5% o más de los pacientes:
Cardiovascular:
Edema (7.0%). Gastrointestinal: náuseas y vómito (13.0%), alteraciones
gastrointestinales (7.0%). Endocrino: bochornos (84%), dolor o sensibilidad
mamaria (6.0%), disminución de la libido (11%), efectos androgénicos (13%),
acné (10%), musculosquelético (8.0%). SNC y periférico: depresión (22%),
cefalea (32%), mareos (11%), dolor generalizado (19%). Alteraciones
neuromusculares (7.0%), parestesias (7.0%). Tegumentos: reacciones cutáneas
(10%). Sistema urogenital: vaginitis (28%). Misceláneos: cambio de peso (13%),
disfunción hepática y trastornos menstruales.
Fibrosis
uterina: Reacciones diferentes a las ya discretas en el caso de la
endometriosis: edema (11.1%), náuseas y vómito (7.9%), bochornos (82.5%),
alteraciones articulares (14.3%), cefalea (25.4%), depresión (12.7%), insomnio
(9.5%), dolor generalizado (7.9%), reacciones locales de la piel (7.9%),
vaginitis (14.3%) y astenia (12.7%).
Durante estudios de
farmacovigilancia se ha informado disnea, reacción en el sitio de inyección:
dolor, inflamación, abscesos estériles, induración, hematoma.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos
de interacción de medicamentos; sin embargo, como el acetato de leuprolide es
un péptido que se degrada principalmente por peptidasas y no por enzimas del
citocromo P-450, y su unión a proteínas plasmáticas es de 46%, no se espera que
ocurran interacciones.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como es de anticiparse, cuando
se inducen estados menopáusicos farcacológicos se observan cambios en la
relación HDL/LDL en ambos grupos tratados, pero la implicación clínica de estos
cambios en esta población de pacientes, por periodos cortos de tratamiento, no
está clara.
Una elevación aislada de la TGOS se observó en ambos grupos
de pacientes tratados con LUCRIN y danazol.
Hubo un aumento significativo, pero no relacionado a la
dosis, de adenomas de islotes pancreáticos en hembras y adenomas de células
intersticiales testiculares en machos (la mayor incidencia en el grupo de dosis
baja).
La respuesta al acetato de leuprolide deberá monitorearse,
midiendo los niveles séricos de testosterona y fosfatasa ácida. En la mayoría
de los pacientes durante la primera semana los niveles de testosterona se
elevan por arriba de la línea de base, descendiendo posteriormente a los
niveles de la linea basal o por abajo, al final de la segunda semana. Se
alcanzan niveles de castración entre la semana dos a cuatro, una vez logrado
esto, se mantienen por largo tiempo mientras se siga administrando el
medicamento. Ocurrieron elevaciones transitorias de la fosfatasa alcalina en
etapas tempranas del tratamiento.
Ginecología: Como la pérdida de densidad del hueso
puede anticiparse como parte natural de la menopausia, también puede esperarse
que ocurra con la medicación que induce estados hipoestrogénicos.
La pérdida de la densidad ósea que se presentó es reversible
después de completar el tratamiento de 6 meses con el acetato de leuprolide.
No existen datos disponibles de mujeres que recibieron el
medicamento por periodos más largos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis, mutagénesis, infertilidad: En un
estudio realizado en ratas y ratones por dos años para valorar la
carcinogenicidad, se observó que la administración en ratas a dosis-respuesta
produjo hiperplasia benigna y adenomas benignos de la pituitaria, 24 meses de
administración con el medicamento a dosis altas por vía subcutánea (0.6 a 4
mg/kg).
En ratones el acetato de leuprolide a dosis tan altas como
60 mg/kg por un periodo de dos años, no induce tumores o anormalidades de la
pituitaria. En pacientes tratados con acetato de leuprolide por más de tres
años con dosis tan altas como 10 mg/día, y por dos años con dosis tan altas
como 20 mg/día, no se demostraron anormalidades en la pituitaria.
Mutagenicidad: Estudios
realizados con acetato de leuprolide en sistemas bacterianos y mamíferos no
mostraron evidencia de mutagenicidad. Estudios clínicos y farmacológicos en
pacientes tratados con acetato de leuprolide y análogos similares, mostraron
total reversión de la supresión en la fertilidad cuando fue suspendido el
medicamento, después de una administración continua por un periodo superior las
24 semanas. No existen estudios clínicos terminados con acetato de leuprolide
en niños para evaluar la reversión de la supresión de la fertilidad.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
LUCRIN solución:
La dosis recomendada es de 1 mg
(0.2 ml) administrado una vez al día por inyección subcutánea. El sitio de la
inuyección debe ser variada periódicamente. Léase instructivo de aplicación
incluido en el “Kit”.
LUCRIN DEPOT:
La administración deberá hacerse bajo la supervisión del médico, la dosis
recomendada de LUCRIN DEPOT 3.75 mg son 3.75 mg en el tratamiento de cáncer
prostático: 3.75 mg para fibrosis uterina y endometriosis.
La dosis recomendada de LUCRIN DEPOT 11.25 mg, tres meses
(11.25 mg) es de 11.25 mg, administrado como inyección única subcutánea o
intramuscular, cada tres meses.
LUCRIN DEPOT 11.25 mg está
indicado únicamente para uso en hombres adultos.
Las
microesferas liofilizadas deben ser reconstituidas y administradas mensualmente
como una sola inyección intramusclar o subcutánea. Léase el instructivo de
aplicación incluido en la caja.
Aunque la
solución ha mostrado ser estable durante las 24 horas siguientes a la
reconstitución, y puesto que el producto no contiene un conservador, se debe
desechar la suspensión si no se usó inmediatamente. Como con otros fármacos
administrados parenteralmente se debe cambiar periódicamente el sitio de la
inyección. Se
debe conservar el frasco ámpula de LUCRIN DEPOT y la ampolleta del diluyente a
temperatura.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: La administración subcutánea en ratas de 250 a
500 veces la dosis humana recomendada, con base en el peso corporal, resultó en
disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de
inyección. No hay evidencia, actualmente, de que haya contraparte clínica de
este fenómeno. En los primeros ensayos clínicos con dosis subcutánea diaria de
acetato de leuprolide, en pacientes con cáncer prostático, tan altas como 20
mg/día hasta por dos años, no causaron efectos adversos diferentes de los
observados con la dosis de 1 mg/día.
PRESENTACIONES:
LUCRIN solución:
El paquete completo contiene: frasco ámpula de 2.8 ml con 5 mg/ml de leuprolide
en solución, 14 jeringas estériles, 28 torundas con alcohol, un manual y un
instructivo para aplicación.
LUCRIN
DEPOT 3.75 mg: El paquete completo contiene: frasco ámpula de 3.75 mg de
acetato de leuprolide liofilizado, una ampolleta con 2 ml de diluyente, aguja
estéril calibre 22, dos torundas con alcohol, un manual y un instructivo para
su aplicación.
LUCRIN
DEPOT 11.25 mg: El paquete complete contiene: frasco ámpula de 11.25 mg
de acetato de leuprolide liofilizado, una ampolleta con 2 ml de diluyente,
aguja estéril calibre 22, dos torundas con alcohol, un manual y un instructivo
para su aplicación.
Para la
reconstitución del polvo de LUCRIN DEPOT
3.75 mg y LUCRIN DEPOT 11.25 mg, no se debe usar otro diluyente diferente al
que se presenta en el empaque.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
en un lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura
exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica.
ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
Regs. Núms. 443M89 y 468M90, S. S. A. IV
CEAR-105558/RM99 y GEAR-300727/RM98
