Kaletra
Cápsulas y solución
(Liponavir/ritonavir)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada CÁPSULA contiene:
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Lopinavir
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133.3
mg
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Ritonavir
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33.3
mg
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Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
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Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:
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Lopinavir
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8 g
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Ritonavir
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2 g
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Vehículo, c.b.p. 100 ml.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KALETRA
(lopinavir/ritonavir) es una coformulación de liponavir y ritonavir. Lopinavir
es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. En la coformulación de
KALETRA, ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, que es realizado por el
CYP3A; por tanto, permite alcanzar niveles plasmáticos aumentados de lopinavir.
Lopinavir/ritonavir es un polvo de
color blanco a amarillento. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble
en isopropanol y prácticamente insoluble en agua.
Lopinavir/ritonavir está indicado
en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la
infección por VIH. Esta indicación se basa en el análisis de los niveles
plasmáticos del ARN del VIH y los conteos de células CD4 en un estudio controlado con
lopinavir/ritonavir, de 24 semanas de duración, y en estudios adicionales con
KALETRA, de 72 semanas de duración. Aún no se han publicado los resultados de
estudios que evalúan el efecto de lopinavir/ritonavir sobre el avance clínico
del VIH.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Microbiología:
Mecanismo de acción:
Lopinavir proporciona la actividad antiviral en KALETRA. Lopinavir es un
inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del
VIH impide la división de la poliproteína gag-pol, lo que genera la
producción de virus inmaduros, no infecciosos.
Actividad antiviral in vitro:
La actividad antiviral de lopinavir in vitro, contra cepas de VIH de
laboratorio clínicas, fue evaluada en líneas celulares linfoblásticas
infectadas agudamente y linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En
ausencia de suero humano, la CE50
promedio de lopinavir contra cinco cepas diferentes de laboratorio de
VIH-1 y una VIH-2 fue 19 nM y 25 nM, respectivamente. En ausencia y
presencia de suero humano al 50%, las CE50
promedio de lopinavir contra VIH-1IIIB
en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero
humano, la CE50 promedio de
lopinavir fue 6.5 nM contra diferentes aislados clínicos de VIH-1.
Resistencia: In vitro,
han sido seleccionados aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir.
El VIH-1 ha sido pasado in vitro, con lopinavir solo y con lopinavir +
ritonavir, en relaciones de concentración que representa el rango de
concentración plasmática observadas durante el tratamiento con KALETRA. Los
análisis genotípicos y fenotípicos de los virus seleccionados en estos pasajes,
sugieren que la presencia de ritonavir, a estas relaciones de concentración, no
influye de manera medible en la selección de virus resistentes a lopinavir.
Correlacionados genotípicos de
sensibilidad genotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros
inhibidores de proteasas: Se evaluó la actividad antiviral in vitro
de lopinavir contra 112 aislados clínicos obtenidos de pacientes en quienes
falló el tratamiento con uno o más inhibidores de proteasas. Cada uno de los
16/112 virus que revelaron un cambio mayor al 20% en la sensibilidad a
lopinavir, contenían mutaciones en el aminoácido 80, 84 o ambos, aminoácido 63,
aminoácido 54 y aminoácido 10, así como una mediana de 4 mutaciones (rango,
0-5) en los siguientes aminoácidos: 20, 24, 46, 53, 71, 73 y 90.
Dentro
del panel de 112 virus examinados, la mediana de la CE50 de lopinavir contra aislados con 0-3,
4-5, 6-7 y 8-10 mutaciones, en los aminoácidos anteriormente mencionados, fue
0.8, 2.6, 7.0 y 34.1 veces más alta que la CE50
contra VIH tipo salvaje, respectivamente.
Actividad antiviral de
lopinavir/ritonavir en pacientes en los cuales falló el tratamiento con otro
inhibidor de proteasa: La relevancia clínica de la sensibilidad reducida in
vitro a lopinavir ha sido examinada evaluando la respuesta virológica al
tratamiento con KALETRA, respecto al genotipo y fenotipo viral basal, en 56
pacientes con falla previa al tratamiento con múltiples inhibidores de
proteasas (estudio M98-957). La CE50
de lopinavir contra los 56 aislados virales basales, mostró un rango de 0.6 a
96 veces más alto que la CE50
contra VIH tipo salvaje. Después de 24 semanas de tratamiento con
lopinavir/ritonavir, efavirenz y dos inhibidores de transcriptasa inversa de
nucléosido, se observó respuesta virológica en 21/23 (91%), 13/15 (87%), 4/6
(67%), y
3/8 (38%) pacientes, con sensibilidad basal a lopinavir
< 4 veces, 4 a 20 veces, 20 a 40 veces y > 40 veces, respectivamente.
Además, se observó respuesta virológica en 20/21 (95%), 20/28 (69%), y 1/3
(33%) pacientes, con 0-5, 6-8 y 9-10 mutaciones en la proteasa del VIH,
respectivamente, a los siguientes aminoácidos: 10, 20, 24, 46, 53, 54, 63, 71,
73, 82, 84 y 90.
Selección de resistencia viral
durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir: En estudios fase II con 170
pacientes nuevos para tratamiento antirretroviral y experimentados sólo con
inhibidor de proteasa, aislados de tres pacientes con carga viral cuantificable
(> 400 copias/ml) después de tratamiento con KALETRA por ³ 12 semanas, presentaron sensibilidad
reducida a lopinavir en comparación con los aislados virales basales
correspondientes. La mediana de la CE50
de lopinavir, contra los tres aislados basales, fue 2.5 veces (rango, 0.7 a 5.2
veces) más alta que la CE50
contra VIH tipo salvaje y cada uno de estos tres aislados basales contenía
cuatro o más mutaciones en proteasa de VIH asociadas con resistencia a
inhibidores de proteasa. Después del tratamiento de los tres pacientes con
lopinavir/ritonavir, la mediana de CE50
de lopinavir se incrementó 33.6 veces (rango, 9.4 a 46.3 veces) comparada con
la del VIH tipo salvaje, y se observaron 1-3 mutaciones adicionales en los
aminoácidos 24, 33, 46, 54 y 71.
Resistencia cruzada: Se
dispone de poca información sobre resistencia cruzada de virus seleccionados
durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Dos aislados virales con
sensibilidad reducida > 20% a lopinavir después de falla virológica en el
estudio M97-765 permanecieron sensibles a saquinavir, mostraron mayor grado de
sensibilidad reducida a ritonavir, y continuaron demostrando una sensibilidad
reducida a indinavir aproximadamente 10 veces.
Farmacocinética: Las
propiedades farmacocinéticas de lopinavir coadministrado con ritonavir han sido
evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH; no se
observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir se
metaboliza por completo esencialmente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el
metabolismo de lopinavir; por tanto, incrementa los niveles plasmáticos de
lopinavir. A través de los estudios, la administración de lopinavir/ritonavir
400/100 mg, dos veces al día, produjo concentraciones plasmáticas promedio de
lopinavir, en estado de equilibrio, 15 a 20 veces más altas que las de ritonavir
en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menos
del 7% de aquellos obtenidos después de una dosis de ritonavir de 600 mg, dos
veces al día. La CE50 antiviral
de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces más baja que la de
ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de KALETRA se debe a lopinavir.
Absorción:
En un estudio farmacocinético en sujetos VIH-positivos (n = 21), sin
restricción en la dieta, la dosificación múltiple con lopinavir/ritonavir
400/100 mg, cada 12 horas, durante 3 a 4 semanas, produjo una concentración
plasmática máxima promedio ± de lopinavir (Cmáx) de 9.6 ± 4.4 µg/ml. El ABC de
lopinavir, durante un intervalo de dosificación de 12 horas, tuvo un promedio
de 82.8 ± 44.5 µg•h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de
lopinavir coformulado con ritonavir, en humanos.
Efectos de los alimentos sobre
la absorción oral: Las cápsulas y la solución de lopinavir/ritonavir
coformulado, fueron bioequivalentes bajo condiciones de no ayuno (comidas
moderadas en grasa). La administración de una dosis única de 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir cápsulas junto con una comida moderada en grasa (500 a 682
kcal, 22.7 a 25.1% de calorías derivadas de grasa), se asoció con un incremento
promedio de 48% y 23% en el ABC y la Cmáx de lopinavir, respectivamente, con
relación a los valores en ayunas. Para la solución de lopinavir/ritonavir, los
incrementos correspondientes, en el ABC y la Cmáx de lopinavir, fueron 80 y
54%, respectivamente. La administración de lopinavir/ritonavir con una comida
rica en grasa (872 kcal, 55.8% derivadas de grasa) incrementó el ABC y la Cmáx
de lopinavir 96 y 43%, respectivamente, para las cápsulas; y 130 y 56%,
respectivamente, para la solución. Para aumentar la biodisponibilidad y
minimizar la variabilidad, lopinavir/ritonavir se debe tomar junto con los
alimentos.
Distribución: En estado de
equilibrio, lopinavir se une aproximadamente en 98 a 99% a las proteínas
séricas; la proteína de unión de alta afinidad es la glucoproteína alfa-1-ácida
(AAG). En estado de equilibrio, la unión de lopinavir a las proteínas permanece
constante en el rango de concentraciones observadas después de 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir, dos veces al día, y es similar entre sujetos sanos y
VIH-positivos.
Metabolismo: Experimentos in
vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir sufre
metabolismo hepático oxidativo, principalmente por el sistema del citocromo
P-450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Como es un potente inhibidor
del CYP3A, entonces inhibe el metabolismo de lopinavir e incrementa sus niveles
plasmáticos. Un estudio con lopinavir marcado con 14C en humanos mostró que 89% de la radiactividad en
plasma, después de una dosis única de 400/100 mg de KALETRA, fue debida al fármaco
original. En el hombre se han identificado por lo menos 13 metabolitos
oxidativos de lopinavir. El par epimérico 4-oxo y 4-hidroximetabolito son los
principales metabolitos con actividad antiviral, pero comprenden sólo
cantidades mínimas de la radiactividad total en el plasma. Ritonavir ha
mostrado inducir las enzimas metabólicas, lo que resulta en la inducción de su
propio metabolismo y probablemen-
te la inducción del metabolismo de lopinavir. Las concentraciones predosis de
lopinavir declinan con el tiempo durante la dosificación múltiple, y se
estabilizan aproximadamente después de 10 a 14 días.
Eliminación: Después de una
dosis de 400/100 mg de 14C-lopinavir/ritonavir,
aproximadamente 10.4 ± 2.3% y 82.6 ± 2.5% se puede encontrar en la orina y las
heces, respectivamente. Lopinavir sin cambios corresponde a 2.2% y 19.8% en la
orina y las heces, respectivamente. Después de dosificación múltiple, menos del
3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. La vida media
efectiva promedio (pico a valle) de lopinavir, en un intervalo de dosificación
de 12 horas, es de 5 a 6 horas, y la depuración aparente (CL/F) de lopinavir
oral es de 6 a 7 l/h.
Poblaciones especiales:
Sexo, raza y edad: No se ha
estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes ancianos. No
se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad o el
sexo en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas
debidas a la raza.
Pacientes
pediátricos: La farmacocinética de lopinavir/ritonavir ha sido estudiada en
un total de 12 pacientes pediátricos, con rango de edad entre 6 meses a 12
años. ABC, Cmáx y Cmín en estado de equilibrio del ABT-378 fueron 72.6 ± 31.1
µg•h/ml, 8.16 ± 2.94 y 3.35 ± 2.14 µg•h/ml, respectivamente, después de
lopinavir/ritonavir 230/
57.5 mg/m2 cada 12 horas (n =
15) y fueron 116.4 ± 57.1 µg•h/ml, 12.45 ± 5.77 y 6.53 ± 4.57 µg/ml,
respectivamente, después de 300/75 m2
cada 12 horas produjo concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las
obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día. Las
cápsulas y la solución de lopinavir/ritonavir son bioequivalentes bajo
condiciones de no ayuno.
Insuficiencia renal: No se
ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes con
insuficiencia renal; sin embargo, ya que la depuración renal de lopinavir es
mínima, no se espera una disminución en la depuración corporal total en
pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática:
Lopinavir/ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado.
KALETRA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática (véase
Precauciones).
CONTRAINDICACIONES:
Lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
conocida a cualquiera de sus componentes.
Lopinavir/ritonavir no debe ser
coadministrado conjuntamente con fármacos cuya depuración es altamente
dependientes de CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocian
con eventos graves que amenazan la vida. La rifampicina no se debe
coadministrar porque las grandes disminuciones en las concentraciones de
lopinavir pueden disminuir significativamente su efecto terapéutico. Estos
fármacos se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
Fármacos que no deben ser coadministrados con KALETRA
|
|
Fármaco dentro de
|
|
|
la clase que no
|
|
Clase de fármaco
|
debe ser coadministrado
|
|
Benzodiazepinas
|
Midazolam, triazolam
|
|
Derivados del Ergot
|
Ergotamina,
dihidroergotamina
|
|
Neurolépticos
|
Pimozida
|
|
Agentes que actúan
sobre
|
Cisaprida
|
|
la motilidad
intestinal
|
|
|
Antihistamínico
|
Astemizol, terfenadina
|
PRECAUCIONES
GENERALES: Se recomienda no ingerirlo en ayunas; los alimentos en
general y más con grasas moderadas, aumentan su absorción, por tanto, su
eficacia. No consuma otros medicamentos por autoprescripción, debido a posibles
interacciones; siga las instrucciones de su médico al respecto.
Diabetes
mellitus/hiperglucemia: Durante la vigilancia posmercadeo en pacientes
infectados por VIH que
reciben tratamiento con inhibidores de proteasa, se ha informado diabetes
mellitus de inicio reciente, exacerbación de diabetes mellitus preexistente o
hiperglucemia. Algunos pacientes requieren inicio o ajuste en las dosis de
insulina o hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En
algunos casos, ha ocurrido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que
suspendieron el tratamiento con inhibidor de proteasa, la hiperglucemia
persistió en algunos casos. Como estos eventos han sido informados
voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimativos
de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento
con inhibidores de proteasa y otros eventos.
Lopinavir/ritonavir
es metabolizado principalmente por el hígado. Por tanto, se debe tener
precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con alteración de la
función hepática.
Resistencia/resistencia
cruzada: Se han observado grados variables de resistencia cruzada entre
inhibidores de proteasa. El efecto del tratamiento con lopinavir/ritonavir
sobre la eficacia de inhibidores de proteasa administrados subsecuentemente
está bajo investigación.
Hemofilia: Ha habido
informes de aumento de sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y
hermartrosis, en pacientes con hemofilia tipos A y B tratados con inhibidores
de proteasa. En algunos pacientes fue administrado factor VIII adicional. En
más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de
proteasa fue continuado o reiniciado. No se ha establecido una relación causal
entre el tratamiento con inhibidor de proteasa y estos eventos.
Redistribución
de grasa: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal
incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de
búfalo), enflaquecimiento periférico, aumento de los senos y “apariencia
cushingoide”, en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. El
mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son desconocidas actualmente.
No se ha establecido una relación causal.
Elevaciones
de los lípidos: El tratamiento con lopinavir/ritonavir ha producido
incrementos en la concentración de colesterol total y triglicéridos. La
determinación de triglicéridos y colesterol se debe realizar antes de iniciar
el tratamiento con lopinavir/ritonavir y a intervalos periódicos durante la
terapia. Los trastornos de los lípidos deben ser manejados como es apropiado
clínicamente (véase Precauciones).
Otras
interacciones farmacológicas potencialmente significativas: Para
información adicional sobre in-
teracciones farmacológicas potenciales con lopinavir/ritonavir e inhibidores de
la HMG-CoA reductasa.
Pancreatitis:
Se han informado casos de pancreatitis en pacientes tratados con
lopinavir/ritonavir, si bien no se ha establecido una relación causa-efecto. Se
detectaron elevaciones asintomáticas de la amilasa mayores a dos veces el
límite superior normal en un número similar de pacientes tratados con
lopinavir/ritonavir o nelfinavir en un estudio clínico.
Información
para los pacientes: Está disponible un inserto para información del
paciente en el empaque (IPP) para lopinavir/ritonavir.
Se le
debe decir a los pacientes que las disminuciones sostenidas en el ARN del VIH
en plasma han sido asociadas con un riesgo reducido de progresión a SIDA y
muerte. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico mientras
estén utilizando lopinavir/ritonavir. Se debe aconsejar a los pacientes que
tomen lopinavir/ritonavir y otra terapia antirretroviral concomitante todos los
días como se les ha prescrito. Lopinavir/ritonavir siempre debe ser utilizado
en combinación con otros antirretrovirales.
Los
pacientes no deben alterar la dosis o suspender el tratamiento sin consultar a
su médico. Si se olvida una dosis de lopinavir/ritonavir, los pacientes deben
tomar la dosis tan pronto como sea posible y luego retornar a su esquema normal
de tratamiento. Sin embargo, si se salta una dosis el paciente no debe duplicar
la siguiente dosis.
Se debe
informar a los pacientes que lopinavir/ritonavir no cura la infección por VIH y
que ellos pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas u otras
complicaciones asociadas con la enfermedad por VIH. Se desconocen en este
momento los efectos a largo plazo de lopinavir/ritonavir. Se debe decir a los
pacientes que actualmente no hay datos que demuestren que el tratamiento con
lopinavir/ritonavir puede reducir el riesgo de transmitir VIH a otros a través
del contacto sexual.
Lopinavir/ritonavir
puede interactuar con algunos fármacos; por tanto, se debe aconsejar a los
pacientes que informen a sus médicos el uso de cualquier otro medicamento de
prescripción, de venta libre, o productos de hierbas, especialmente hierba de
San Juan.
Los
pacientes que toman didanosina deben hacerlo una hora antes o dos horas después
de tomar lopinavir/ri-
tonavir.
A los
pacientes que reciben sildenafil se les debe advertir que ellos pueden estar en
mayor riesgo de eventos adversos asociados a sildenafil incluyendo hipotensión,
cambios visuales y priapísmo, y deben informar rápidamente cualquiera de estos
síntomas a su médico.
Las
pacientes que reciben anticonceptivos hormonales, a base de estrógenos, deben
ser instruidas para que utilicen medidas anticonceptivas adicionales o alternas
durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir.
Lopinavir/ritonavir se debe
administrar con los alimentos para aumentar la absorción. Se debe informar a
los pacientes que puede ocurrir redistribución o acumulación de grasa corporal
en pacientes que reciben terapia antirretroviral incluyendo inhibidores de
proteasa y que la causa y los efectos a largo plazo sobre la salud de estas
condiciones se desconoce en este momento.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Categoría
B en embarazo: Lopinavir en combinación con ritonavir en una relación 2:1,
no produjo efecto sobre la fertilidad en ratas con las dosis máximas
administradas del medicamento, las cuales fueron comparables o ligeramente
superiores a las dosis terapéuticas recomendadas.
No se
observaron malformaciones relacionadas con la administración de
lopinavir/ritonavir a conejas o ratas preñadas. La toxicidad sobre el
desarrollo se observó en ratas (resorción temprana, viabilidad fetal
disminuida, disminución del peso corporal total, incidencia aumentada de
variaciones esqueléticas y retardos de la osificación esquelética) y con
dosificación materna a dosis equivalentes a aproximadamente 73% para lopinavir
y 185% para ritonavir, de la dosis terapéutica recomendada.
No se
observó toxicidad sobre desarrollo en conejos con dosificación tóxica materna
de aproximadamente 56% para lopinavir y 105% para ritonavir, en relación con la
dosis terapéutica recomendada.
No hay
estudios adecuados y bien controlados en la mujer embarazada. Como los estudios
de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana,
lopinavir/ritonavir sólo se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios
potenciales claramente superan los riesgos potenciales.
Riesgo
antirretroviral en embarazo: Para monitorizar los resultados
maternos-fetales de mujeres emba-
razadas expuestas a lopinavir/ritonavir, se ha establecido un Registro
Antiviral en Embarazo. Los médicos están invitados a registrar a las pacientes
llamando al 1-800-258-4263.
Madres
lactantes: El Centro para Control y Prevención de enfermedades recomienda
que las madres infectadas con VIH no alimenten a sus niños con leche materna
para evitar el riesgo de transmisión posnatal de VIH. En razón del potencial de
transmisión del VIH y los posibles efectos adversos de lopinavir/ritonavir, se
debe instruir a las madres para que no amamanten a sus hijos si ellas están
recibiendo lopinavir/ritonavir. Estudios en ratas han demostrado que lopinavir
se secreta en la leche. Se desconoce si lopinavir se secreta en la leche
humana.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Lopinavir/ritonavir
ha sido estudiado en 326 pacientes como tratamiento de combinación, en estudios
clínicos fase II/III. El evento adverso más común asociado al tratamiento con
lopinavir/ritonavir fue diarrea, la cual generalmente fue de severidad leve a
moderada.
La
frecuencia de suspensión del tratamiento, asignado aleatoriamente, debido a
eventos adversos fue 89.0% en los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir y
88.4%
en los tratados con nelfinavir en el estudio M98-863. En este estudio, los
eventos que condujeron a suspensión del tratamiento con lopinavir/ritonavir
incluyeron cefalea (17.8%); dolor abdominal (10.1%); diarrea (18.0%) y náuseas
(12.4%).
Los
eventos adversos clínicos, relacionados con el medicamento, de intensidad
moderada a severa en ³ 2% de pacientes
tratados con terapia de combinación, que incluyó lopinavir/ritonavir hasta por
24 semanas y hasta por 72 semanas, se presentan en la tabla 2.
Tabla 2
Porcentaje
³ 2% de pacientes con eventos
adversos de intensidad moderada a severa que emergen con el tratamiento
|
|
Pacientes ya tratados
|
|
|
con inhibidores
|
|
Pacientes nuevos para tratamiento antirretroviral
|
de proteasa
|
|
|
Estudio M97-863
|
Estudio M98-720
|
Estudio M97-765
|
|
|
(24 semanas)
|
(72 semanas)
|
(72 semanas)
|
|
|
KALETRA 400/100 mg
c/8 h +
|
Nelfinavir 750 mg
|
KALETRA
|
KALETRA c/12 h
|
|
|
d4T+ 3TC
|
c/8 h + d4T
+ 3TC
|
c/12 h +
d4T + 3TC
|
+ nevirapina + NRTIs
|
|
|
(n = 326)
|
(n = 327)
|
(n = 100)
|
(n = 70)
|
|
Generales
|
|
|
|
|
|
Dolor
abdominal
|
3.1%
|
2.4%
|
1%
|
0%
|
|
Astenia
|
3.4%
|
2.8%
|
7%
|
5.7%
|
|
Cefalea
|
2.5%
|
1.8%
|
7%
|
1.4%
|
|
Dolor
|
0.3%
|
0%
|
2%
|
1.4%
|
|
Sistema
digestivo
|
|
|
|
|
|
Heces normales
|
0%
|
0.3%
|
8%
|
4.3%
|
|
Diarrea
|
13.8%
|
14.4%
|
22%
|
22.9%
|
|
Dispepsia
|
1.5%
|
0.3%
|
3%
|
0%
|
|
Flatulencia
|
0.6%
|
0.9%
|
3%
|
0%
|
|
Trastornos
|
|
|
|
|
|
gastrointestinales
|
|
|
|
|
|
Náuseas
|
6.4%
|
4%
|
15%
|
4.3%
|
|
Vómitos
|
2.1%
|
2.4%
|
5%
|
1.4%
|
|
Trastornos
|
|
|
|
|
|
metabólicos
|
|
|
|
|
|
y
nutricionales
|
|
|
|
|
|
Lipodistrofia
|
0.3%
|
0%
|
1%
|
4.3%
|
|
Sistema
|
|
|
|
|
|
musculosquelético
|
|
|
|
|
|
Mialgia
|
0.3%
|
0.6%
|
0%
|
2.9%
|
|
Sistema
nervioso
|
|
|
|
|
|
Insomnio
|
1.5%
|
1.2%
|
2%
|
0%
|
|
Piel y faneras
|
|
|
|
|
|
Rash
|
0.6%
|
1.2%
|
3%
|
2.9%
|
1 Incluye
eventos adversos al menos posiblemente relacionados con el medicamento en
estudio de relación desconocida.
2 Incluye datos de eventos adversos del grupo de
dosis I (200/100 mg y 400/100 mg dos veces al día) y grupo de dosis II (400/100
mg y 400/200 mg). Dentro de los grupos de dosificación, ocurrió náusea moderada
a severa de relación probable/posible, desconocida con KALETRA a una frecuencia
más alta a la dosis de 400/200 mg comparada con la dosis de 400/100 mg en el
grupo II.
3 Incluye datos de eventos adversos de niveles de
dosis de 400/100 mg y 400/200 mg.
* Representa
un valor entre 0 y 2%.
Los eventos adversos clínicos relacionados con el
medicamento de intensidad moderada a severa en ³
2% de pacien-
tes tratados con terapia de combinación que incluía lopinavir/ritonavir hasta
por 24 semanas (estudio M98-940) se presentan en la tabla 3.
Tabla 3
Porcentaje
³ 2% de pacientes pediátricos
con eventos adversos
de intensidad moderada a severa que emergen con el tratamiento
|
|
Pacientes nuevos para tratamiento antirretroviral
|
Pacientes experimentados en terapia antirretroviral
|
|
|
KALETRA 300/75 mg c/12 h + d4T + 3TC
|
KALETRA 300/75 mg/m²
c/12 h + nevirapina + NRTI
|
|
|
(n = 44)
|
(n = 56)
|
|
Eventos
adversos
|
|
|
|
Cuerpo total
|
|
|
|
Lesión accidental
|
6 (13.6%)
|
7 (12.5%)
|
|
Fiebre
|
10 (22.7%)
|
14 (25.0%)
|
|
Infección
|
21 (47.7%)
|
17 (30.4%)
|
|
Infección viral
|
2 (4.5%)
|
8 (14.3%)
|
|
Sistema
digestivo
|
|
|
|
Diarrea
|
13 (29.5%)
|
11 (19.6%)
|
|
Gastroenteritis*
|
11 (25.0%)
|
3 (5.4%)
|
|
Vómito
|
8 (18.2%)
|
19 (33.9%)
|
|
Sistema
respiratorio
|
|
|
|
Incremento de tos
|
14 (31.8%)
|
18 (32.1%)
|
|
Faringitis
|
25 (56.8%)
|
21 (37.5%)
|
|
Rinitis
|
10 (22.7%)
|
15 (26.8%)
|
|
Piel y faneras
|
|
|
|
Eccema
|
10 (22.7%)
|
6 (10.7%)
|
|
Rash
|
6 (13.6%)
|
11 (19.6%)
|
|
Sentidos
especiales
|
|
|
|
Conjuntivitis
|
10 (22.7%)
|
6 (10.7%)
|
|
Otitis media
|
14 (31.8%)
|
13 (23.2%)
|
|
Percepción del
sabor*
|
13 (29.5%)
|
3 (5.4%)
|
*
Indica una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos
experimentados.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Lopinavir/ritonavir
es un inhibidor de la isoenzima CYP3A, del P-450, in vitro e in vivo.
La coadministración de KALETRA y fármacos metabolizados principalmente por
CYP3A, y que tienen alto metabolismo de primer paso, parecen ser los más
susceptibles a grandes incrementos (> 3 veces) en el ABC (por ejemplo,
bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de HMG-CoA reductasa,
inmunosupresores y sildenafil), al aumentar sus concentraciones plasmáticas e
incrementar y prolongar sus efectos terapéuticos y adversos; por ejemplo, los
de sildenafil: hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada.
No se
recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir con lovastatina o
simvastatina. Se debe tener precaución si los inhibidores de proteasa del VIH,
incluyendo lopinavir/ritonavir, son utilizados concomitantemente con otros
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que también son metabolizados por la vía
del CYP3A4; por ejemplo, atorvastatina o cerivastatina. Se puede incrementar el
riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis cuando los inhibidores de proteasa
del VIH, incluyendo lopinavir/ritonavir, se utilizan en combinación con estos
fármacos.
No se
recomienda el uso concomitante de lopinavir/ritonavir y la hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) o productos que contengan hierba de San Juan. Se espera que la
coadministración de inhibidores de proteasa, incluyendo lopinavir/ritonavir,
con la hierba de San Juan disminuya sustancialmente las concentraciones de
inhibidor de proteasa y puede generar niveles subóptimos de lopinavir/ritonavir
y conducir a pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA o
a la clase de inhibidores de proteasa.
In
vitro, lopinavir/ritonavir es un inhibidor débil del CYP2D6; por tanto, a
la dosis recomendada no es probable que produzca interacciones farmacológicas
clínicamente significativias. KALETRA no inhibe CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,
CYP2B6 o CYP1A2, cuando se usa en concentraciones clínicamente relevantes.
In
vivo, lopinavir/ritonavir ha mostrado inducir su propio metabolismo e
incrementar la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las
enzimas del citocromo P-450 y por glucuronidación. Se podría esperar que los
fármacos que inducen la actividad de CYP3A incrementen la biotransformación de
lopinavir/ritonavir, produciendo concentraciones plasmáticas más bajas de
lopinavir y ritonavir.
Los
estudios de interacción farmacológica fueron realizados con lopinavir/ritonavir
y otros fármacos que probablemente pueden ser coadministrados y algunos
fármacos utilizados comúnmente como sondas para interacciones farmacocinéticas.
Los efectos de la coadministración de lopinavir/ritonavir sobre el ABC, Cmáx y
Cmín están resumidos en la tabla 4 (efecto de otros fármacos sobre lopinavir) y
la tabla 5 (efecto de lopinavir/ritonavir sobre otros fármacos). No se
presentan los efectos de otros
fármacos sobre ritonavir ya que ellos generalmente se correlacionan con los
observados con lopinavir (si las concentraciones de lopinavir están
disminuidas, las concentraciones de ritonavir están disminuidas) a menos que se
indique de otro modo en las notas al pie de las tablas. Para información con
respecto a recomendaciones clínicas, véase tabla 8 en Precauciones.
Lopinavir/ritonavir
es metabolizado por el CYP3A. La co-administración de lopinavir/ritonavir y los
fármacos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas
de lopinavir/ritonavir y reducir sus efectos terapéuticos. Aunque no se ha
observado con la administración concomitante de ketoconazol, la
coadministración de lopinavir/ritonavir y otros fármacos que inhiben el CYP3A
puede incrementar las concentraciones plasmáticas de KALETRA.
Agentes anti-VIH:
Nucleósidos inhibidores de la
transcriptasa inversa (NRTI):
Estavudina y lamivudina: No
se observó ningún cambio en la farmacocinética de lopinavir y ritonavir cuando
KALETRA fue administrado solo o en combinación con estavudina y lamivudina.
Didanosina:
Se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto,
didanosina se debe administrar una hora antes o dos horas después de
lopinavir/ritonavir (administrar con los alimentos).
Zidovudina
y abacavir: Lopinavir/ritonavir induce glucuronidación, por tanto, KALETRA
tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y
abacavir. Se desconoce el significado clínico de esta potencial interacción.
Interacciones
no nucleósidos de la transcriptasa Inversa (NRTI):
Neviparina:
No se observó ningún cambio en la farmacocinética de lopinavir y
ritonavir cuando KALETRA se administró con neviparina y dos nucleósidos
inhibidores de transcriptasa reversa, comparados con datos históricos de
lopinavir/ritonavir administrado solo o con estavudina y lamivudina.
Efavirenz:
Cuando se utilizó en combinación con efavirenz y dos nucleósidos inhibidores de
la transcriptasa inversa, en pacientes que habían experimentado múltiples
inhibidores de proteasa, el incremento en la dosis de ALVURAN de 33.3%, desde
400/100 mg (3 cápsulas) cada 12 horas hasta 533/133 mg (4 cápsulas) cada 12
horas, produjo concentraciones plasmáticas similares de lopinavir en
comparación con datos históricos de lopinavir/ritonavir 400/100, cada 12 horas.
Delavirdina:
Delavirdina tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas
de lopinavir y ri-
tonavir.
Inhibidores
de proteasa (PI):
Amprenavir:
Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de amprenavir mediado por el
CYP3A. Con base en los resultados farmacocinéticos de sujetos sanos, amprenavir
750 mg, cada 12 horas, administrado con lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12
horas, puede producir una similar ABC, más baja Cmáx y más alta Cmín, en
comparación con datos históricos de amprenavir 1200 mg cada 12 horas.
Indinavir:
Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de indinavir mediado por el
CYP3A. Con base en los resultados farmacocinéticos en voluntarios sanos,
indinavir 600 mg cada 12 horas, administrado con lopinavir/ritonavir 400/100 mg
cada 12 horas, puede producir una similar ABC, más baja Cmáx y más alta Cmín en
comparación con los datos históricos de indinavir 800 mg cada 8 horas.
Nelfinavir:
Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de nelfinavir mediado por el
CYP3A. Con base en los resultados farmacocinéticos en voluntarios sanos,
nelfinavir 750 mg cada 12 horas, administrado con lopinavir/ritonavir 400/100
mg cada 12 horas, puede producir ABC, Cmáx y Cmín similares o más altos de
fármaco total (nelfinavir + metabolito activo M8), en comparación con los datos
históricos de nelfinavir 750 mg tres veces al día.
Ritonavir:
Cuando se coadministró con ritonavir adicional 100 ó 200 mg dos veces al día,
el ABC de lopinavir se incrementó < 50% y 100% y Cmín se incrementó
< 50% y 30%, respectivamente, en comparación con lopinavir/ritonavir 400/100
mg cada 12 horas.
Saquinavir:
Lopinavir/ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir mediado por el
CYP3A. Con base en los resultados farmacocinéticos en voluntarios sanos,
saquinavir 800 mg cada 12 horas, administrado con lopinavir/ritonavir 400/100
mg cada 12 horas, puede producir una similar o más alta ABC, y más altas Cmáx y
Cmín, en comparación con los datos históricos de saquinavir 1,200 mg t.i.d.
Nota:
Efavirenz induce la actividad del CYP3A y, por tanto, tiene el potencial de
disminuir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de proteasa
cuando se usa en combinación con lopinavir/ritonavir.
Otros
fármacos: Los estudios de interacción farmacológica no revelan
interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y
pravastatina. Con base en los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan
interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre
lopinavir/ritonavir y fluvastatina, dapsona, trimetroprim/sulfametoxazol,
claritromicina, azitromicina, eritromicina, itraconazol (dosis £ 200 mg/día) o fluconazol.
Otras
interacciones farmacológicas potencialmente significativas: Otros
medicamentos que son sustratos, inhibidores e inductores de CYP3A, podrían
tener interacciones potenciales cuando se coadministran con
lopinavir/ritonavir.
Antiarrítmicos:
Las concentraciones de amiodarona, bepridil, lidocaína (sistémica) y
quinidina se pueden incrementar cuando se coadministran con
lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución y se recomienda monitorizar las
concentraciones terapéuticas cuando sea factible.
Anticoagulantes:
Las concentraciones de warfarina se pueden afectar cuando se coadministra
con lopinavir/ritonavir. Se recomienda monitorizar el INR (International
Normalized Ratio).
Anticonvulsivantes: Carbamazepina, fenobarbital y
fenitoína son inductores del CYP3A y pueden disminuir las concentraciones
plasmáticas de lopinavir.
Bloqueadores de los canales de calcio: Los agentes
dihidropiridínicos (por ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pueden
aumentar sus concentraciones cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir.
Agentes reductores del colesterol: Se espera que se incrementen
las concentraciones de cerivastatina, lovastatina y simvastatina cuando se
coadministran con lopinavir/ritonavir (véase Precauciones).
Corticosteroides: Dexametasona induce la CYP3A y
puede disminuir las concentraciones plasmáticas de
lopinavir.
Agentes para la disfunción eréctil: Se espera que las
concentraciones de sildenafil se incrementen sustancialmente cuando se
coadministra con lopinavir/ritonavir (véase Precauciones).
Preparaciones herbales: La hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) o los productos que contienen Hierba de San Juan pueden
disminuir sustancialmente las concentraciones de lopinavir (véase
Precauciones).
Inmunosupresores: Las concentraciones de ciclospo-
rina y tacrolimus pueden incrementarse cuando se coadministran con lopinavir/ritonavir.
Se recomienda el monitoreo de la concentración terapéutica.
Tabla 4
Interacciones farmacológicas establecidas:
alteración en la dosis o el régimen recomendado en los estudios
de interacción farmacológica (véase Farmacología clínica para magnitud de la
interacción, tablas 1 y 2)
|
|
Efecto sobre la
|
|
|
Nombre del fármaco
|
concentración
|
Comentario clínico
|
|
Atorvastatina
|
Atorvastatina
|
Utilizar la dosis más baja posible con monitoreo
cuidadoso o considerar un
|
|
|
|
inhibidor alternativo de HMG-CoA reductasa, como
pravastatina o fluvasta-
|
|
|
|
tina, en combinación con KALETRA.
|
|
Disulfiram/metronidazol
|
|
La solución de KALETRA contiene alcohol, lo cual
puede producir reacción
|
|
|
|
disulfirámica cuando se coadministra con
disulfiram u otros fármacos que
|
|
|
|
producen esta reacción (por ejemplo,
metronidazol).
|
|
Efavirenz
|
¯ Lopinavir
|
Aumente la dosis de KALETRA a 533/133 mg (4
cápsulas) cada 12 horas
|
|
|
|
durante la coadministración de efavirenz.
|
|
Inhibidor de proteasa del
|
Amprenavir
|
No ha establecido la dosis apropiada de la
combinación con respecto a
|
|
VIH
|
Indinavir
|
seguridad y eficacia (véase Precauciones,
interacciones farmacológicas,
|
|
|
Nelfinavir
|
agentes anti-VIH, para discusión específica sobre
interacciones
|
|
|
Saquinavir
|
farmacocinéticas de los inhibidores de proteasa
del VIH).
|
|
Ketoconazol
|
Ketoconazol
|
No se recomiendan dosis altas de ketoconazol (>
200 mg/día).
|
|
Metadona
|
¯ Metadona
|
Puede ser necesario incrementar la dosis de
metadona
|
|
|
|
durante la administración concurrente de KALETRA.
|
|
Nevirapina
|
Lopinavir
|
Aumentar la dosis de KALETRA a 533/133 mg (4
cápsulas) c/12 horas por
|
|
|
|
día durante la coadministración con nevirapina en
pacientes tratados con
|
|
|
|
varios inhibidores de la proteasa.
|
|
Anticonceptivos orales
|
¯ Etinilestradiol
|
Se deben utilizar medidas anticonceptivas
alternativas o adicionales cuando
|
|
|
|
se coadministren anticonceptivos orales (con base
en estrógenos) y
|
|
|
|
KALETRA.
|
|
Rifabutina
|
Rifabutina
|
Se recomienda reducción de la dosis de rifabutina
usual de 300 mg/día
|
|
|
|
cuando se administra con KALETRA. Puede ser
necesaria una reducción
|
|
|
|
adicional de la dosificación.
|
|
Rifampicina
|
¯ Lopinavir
|
No
se debe coadministrar rifampicina con KALETRA porque disminuciones
|
|
|
|
grandes
en la concentración de lopinavir puede disminuir significativamente
|
|
|
|
el
efecto terapéutico (véase Contraindicaciones).
|
Tabla 5
Interacciones farmacológicas: parámetros farmacocinéticos para lopinavir
en presencia del fármaco coadministrado
(véase Precauciones, para modificaciones recomendadas en la dosis o el régimen)
|
Fármaco co-
|
|
KALETRA
|
|
Cambio porcentual en los parámetros
|
|
administrado
|
Dosis
|
(dosis)
|
n
|
farmacocinéticos
de lopinavir (IC 90%)
|
|
|
|
|
|
Cmáx
|
ABC
|
Cmín
|
|
Amprenavir1
|
450 mg c/12 h
|
400/100 mg
|
12
|
0.89
|
0.85
|
0.83
|
|
|
por 5 días
|
c/12 h por 22
|
|
|
|
|
|
|
|
días
|
|
|
|
|
|
|
750 mg c/12 h
|
|
10
|
(0.83,
0.95)
|
0.81,
9.90)
|
(0.74,
0.89)
|
|
|
por 5 días
|
|
|
|
|
|
|
Atorvastatina
|
20 mg c/24 h
|
400/100 mg
|
12
|
0.90
|
0.90
|
0.92
|
|
|
por 4 días
|
c/12 h por 14 días
|
|
(0.78,
3.06)
|
(0.74,
1.42)
|
(0.78,
1.10)
|
|
Efavirenz2,3
|
600 mg c/6 h
|
400/100 mg
|
11,
|
0.97
|
0.81
|
0.61
|
|
|
por 9 días
|
c/12 h por 9 días
|
7*
|
(0.78, 1.22)
|
(0.64, 1.03)
|
(0.38, 0.97)
|
|
Ketoconazol
|
200 mg dosis
|
400/100 mg
|
12
|
0.89
|
0.87
|
0.75
|
|
|
única
|
c/12 h por 16 días
|
|
(0.80, 0.99)
|
(0.75, 1.00)
|
(0.55, 1.00)
|
|
Nevirapina
|
200 mg c/24 h
|
400/100 mg
|
5,
|
0.95
|
0.99
|
1.02
|
|
|
por 14 días, 200 mg
|
c/12 h por 20 días
|
9*
|
(0.71, 1.25)
|
(0.74, 1.32)
|
(0.68, 1.53)
|
|
|
c/12 h por 6 días
|
|
|
|
|
|
|
|
7 ó 4 mg c/24 h
|
|
|
|
|
|
|
|
por 2 semanas;
|
300/5 mg/m2
|
12,
|
|
0.78
|
0.45
|
|
|
c/12 h por 1
|
c/12 h por 3
|
15*
|
0.86
|
(0.56, 1.09)
|
(0.25, 8.81)
|
|
|
semana
|
semanas
|
|
(0.64, 0.16)
|
|
|
|
Pravastatina
|
20 mg c/24 h
|
400/100 mg
|
12
|
0.98
|
0.95
|
0.88
|
|
|
por 4 días
|
c/12 h por 14 días
|
|
(0.89, 1.08)
|
(0.85, 1.05)
|
(0.77, 1.02)
|
|
Rifabutina
|
150 mg c/24 h
|
400/100 mg
|
14
|
1.08
|
1.17
|
1.20
|
|
|
por 10 días
|
c/12 h por 20 días
|
|
(0.97, 1.19)
|
(1.04, 1.32)
|
(0.96, 1.65)
|
|
Rifampicina
|
600
mg c/24 h
|
400/100
mg
|
22
|
0.45
|
0.25
|
0.01
|
|
|
por
10 días
|
c/12
h por 20 días
|
|
(0.40, 0.51)
|
(0.21, 0.24)
|
(0.01, 0.02)
|
Tabla 6
Interacciones farmacológicas: parámetros
farmacocinéticos para medicamentos coadministrados en presencia de KALETRA
(véase Precauciones, para alteraciones recomendadas en la dosis o el régimen)
|
Fármaco co-
|
|
KALETRA
|
|
Cambio porcentual en
los parámetros
|
|
administrado
|
Dosis
|
(dosis)
|
n
|
farmacocinéticos del
medicamento coadministrado (IC 90%)
|
|
|
|
|
|
Cmáx
|
ABC
|
Cmín
|
|
Amprenavir1
|
450 mg c/12 h
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
0.32
|
0.56
|
1.93
|
|
|
por 5 días
|
por 22 días
|
|
|
|
|
|
|
750 mg c/12 h
|
|
10
|
0.45
|
0.82
|
2.64
|
|
|
por 5 días
|
|
|
|
|
|
|
Atorvastatina
|
20 mg c/24 h
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
4.67
|
5.88
|
2.28
|
|
|
por 4 días
|
por 14 días
|
|
(3.35, 6.51)
|
(4.69, 7.37)
|
(1.91, 2.71)
|
|
Efavirenz
|
600 mg c/6 h
|
400/100 mg c/12 h
|
11,
|
0.91
|
0.84
|
0.84
|
|
|
por 9 días
|
por 9 días
|
12*
|
(0.72, 1.15)
|
(0.62, 1.15)
|
(0.58, 1.20)
|
|
Etinilestradiol
|
35 mg c/24 h
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
0.59
|
0.58
|
0.42
|
|
|
por 21 días
|
por 14 días
|
|
(0.52, 0.66)
|
(0.54, 0.62)
|
(0.36, 0.49)
|
|
|
(Ortho Novum)
|
|
|
|
|
|
|
Indinavir2
|
600 mg dosis
|
400/100 mg c/12 h
|
11
|
0.45
|
0.81
|
2.93
|
|
|
única
|
por 10 días
|
|
|
|
|
|
Ketoconazol
|
200 mg dosis única
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
1.13
|
3.04
|
ND
|
|
|
|
por 16 días
|
|
(0.91, 1.40)
|
(2.44, 3.79)
|
|
|
Metadona
|
5 mg dosis única
|
400/100 mg c/12 h
|
11
|
0.55
|
0.47
|
ND
|
|
|
|
por 10 días
|
|
(0.48, 0.64)
|
(0.42, 0.53)
|
|
|
Nelfinavir3
|
750 mg dosis única
|
400/100 mg c/12 h
|
5
|
0.57
|
1.14
|
1.11
|
|
|
|
por 11 días
|
|
|
|
|
|
Metabolito M8
|
|
|
|
ND
|
2.67
|
ND
|
|
Nevirapina
|
200 mg c/24 h
|
400/100 mg c/12 h
|
5,
|
1.05
|
1.08
|
1.15
|
|
|
por 14 días, 200 mg
|
por 20 días
|
6*
|
(0.72, 1.32)
|
(0.72, 1.64)
|
(0.71, 1.86)
|
|
|
c/12 h por 6 días
|
|
|
|
|
|
|
Noretindrona
|
1 mg c/24 h por
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
0.84
|
0.83
|
0.68
|
|
|
21 días (Ortho
|
por 14 días
|
|
(0.75, 0.94)
|
(0.73, 0.94)
|
(0.54, 0.85)
|
|
|
Novum)
|
|
|
|
|
|
|
Pravastatina
|
20 mg c/24 h
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
1.26
|
1.33
|
ND
|
|
|
por 4 días
|
por 14 días
|
|
(0.87, 1.83)
|
(0.91, 1.94)
|
|
|
Rifabutina
|
300 mg c/24 h
|
400/100 mg c/12 h
|
12
|
2.12
|
3.03
|
4.90
|
|
|
por 10 días,
|
por 10 días
|
|
(1.59, 2.38)
|
(2.79, 3.30)
|
(3.18, 5.76)
|
|
|
luego 150 mg c/24 h
|
|
|
|
|
|
|
|
por 10 días
|
|
|
|
|
|
|
Rifampicina
|
600 mg c/24 h
|
400/100 mg c/12 h
|
22
|
0.45
|
0.25
|
0.01
|
|
|
por 10 días
|
por 20 días
|
|
(0.40, 0.51)
|
(0.21, 0.24)
|
(0.01, 0.02)
|
|
Saquinavir
|
800 mg dosis única
|
400/100 mg c/12 h
|
11
|
1.25
|
1.20 a 2.64
|
3.55
|
|
|
|
por 10 días
|
|
|
|
|
1 Comparación
con datos históricos para amprenavir 1,200 mg cada 12 horas.
2 Extrapolación de los datos de dosis única de
indinavir a 600 mg cada 12 horas, comparación con datos históricos para
indinavir 800 mg cada 8 horas.
3 Extrapolación de datos de dosis única de
nelfinavir a 750 mg cada 12 horas, comparación con datos históricos para
nelfinavir 1,250 mg cada 12 horas.
4 Extrapolación de datos de dosis única de
saquinavir a 800 mg cada 12 horas; comparación con datos históricos para saquinavir
SGC 1,200 mg cada 8 horas.
* Diseño
de grupos paralelos; las entradas son pacientes que recibían combinación y
régimen de control, respectivamente.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los porcentajes de pacientes
tratados con terapia combinada (lopinavir/ritonavir) que presentaron
alteraciones de laboratorio de grado 3 a 4, se presentan en la tabla 7.
Tabla 7
Anomalías
de laboratorio grado 3-4 reportadas en ³
2% de pacientes adultos
|
|
|
Pacientes nuevos para tratamiento antirretroviral
|
|
Pacientes ya tratados con
|
|
|
|
|
|
agentes antirretrovirales
|
|
|
|
Estudio M98-863 (24 semanas)
|
Estudio M97-720 (72 semanas)
|
Estudio M97-765 (72 semanas)
|
|
|
|
KALETRA 400/100 mg c/12 h +
|
Nelfinavir 750 mg
|
KALETRA
|
KALETRA c/12 h²
|
|
Variable
|
Límite1
|
d4T+ 3TC
|
c/8 h +
d4T + 3TC
|
c/12 h1 + d4T + 3TC
|
+ nevirapina + NRTI
|
|
Química
|
Alto
|
|
|
|
|
|
Glucosa
|
> 250 mg/dl
|
1.6%
|
0.6%
|
3%
|
4.3%
|
|
Ácido úrico
|
> 12 mg/dl
|
1.3%
|
0.3%
|
3%
|
1.4%
|
|
TGO/ASAT
|
> 5* LSN
|
0.6%
|
2.2%
|
8%
|
8.7%
|
|
TGP/ALAT
|
> 5* LSN
|
1%
|
2.5%
|
7%
|
14.5%
|
|
GGT
|
> 5* LSN
|
NA
|
NA
|
3%
|
27.5%
|
|
Colesterol
|
> 300 mg/dl
|
6.7%
|
2.8%
|
14%
|
27.5%
|
|
Total
triglicéridos
|
> 750 mg/dl
|
5.1%
|
0.9%
|
12%
|
24.6%
|
|
Amilasa
|
> 2* LSN
|
1.9%
|
1.9%
|
4%
|
4.3%
|
|
Química
|
Bajo
|
|
|
|
|
|
Fósforo
|
|
|
|
|
|
|
Inorgánico
|
> 1.5 mg/dl
|
0%
|
0%
|
0%
|
2.9%
|
|
Hematología
|
Bajo
|
|
|
|
|
|
Neutrófilos
|
0.75 x 109/l
|
0.6%
|
0.6%
|
3%
|
1.4%
|
1 LSN
= Límite superior del rango normal; NA = No aplicable.
2 Incluye los datos de laboratorio clínico del
grupo posológico l (200/100 mg y 400/100 mg c/12 horas) y del grupo II (400/100
mg y 400/200 mg c/12 horas).
3 Incluye los datos de laboratorio clínico de los
brazos de 400/100 mg y 400/200 mg c/12 horas.
Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con
terapia combinada incluyendo lopinavir/ritonavir con anomalías de laboratorio
grado 3 a 4 se presentan en la tabla 8.
Tabla 8
Anormalidades
de laboratorio grados 3-4 informadas
en ³ 2% de los pacientes
pediátricos
|
|
|
KALETRA
|
|
Variable
|
Límite
|
c/12 horas + RTI
|
|
Química
|
Alto
|
|
|
Bilirrubina total
|
> 2.9 x
LSN
|
3%
|
|
TGP/ALAT
|
³ 10 x LSN
|
2%
|
|
Colesterol total
|
> 300 mg/dl
|
2%
|
|
Amilasa
|
> 2.5 x LSN
|
4%
|
|
Química
|
Bajo
|
|
|
Sodio
|
< 130 mEq/l
|
3%
|
|
Hematología
|
Bajo
|
|
|
Recuento
|
< 50 109/l
|
4%
|
|
plaquetario
|
|
|
|
Neutrófilos
|
<
0.40 x 109l
|
2%
|
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis
y mutagénesis: No se han completado los estudios de carcinogénesis a largo
plazo de lopinavir/ritonavir en sistemas animales. Sin embargo, no se encontró
que lopinavir fuera mutagénico o clastogéni-
co en una serie de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo la
evaluación de mutación inversa bacteriana de Ames, utilizando S. typhimurium
y E. coli, el ensayo de linfo-
ma de ratón, la prueba de micronúcleos de ratón y la evaluación de aberración
cromosómica en linfocitos humanos.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Adultos:
La dosis recomendada de lopinavir/ritonavir es de 3 cápsulas (400/100 mg)
cada 12 horas, tomado con los alimentos.
Pacientes
pediátricos: La dosis recomendada de lopinavir/ritonavir es 300/75 mg/m2 cada 12 horas tomado con los alimentos,
hasta una dosis máxima de 400/100 mg cada 12 horas.
Cuando
sea posible, se debe administrar la dosis utilizando una jeringa de
dosificación oral calibrada.
Regímenes recomendados
de administración en pediatría
|
Área de superficie
|
Dosis diaria cada
|
|
corporal (m2)
|
12 horas (300/75 mg/m2)
|
|
0.25
|
0.9 ml (75/18.75 mg)
|
|
0.5
|
1.9 ml (150/37.5 mg)
|
|
0.75
|
2.8 ml (225/56.25 mg)
|
|
1.00
|
3.8 ml (300/75 mg)
|
|
1.25
|
4.7 (375/93.75 mg)
|
|
1.3
|
5 ml
(400/100 mg)
|
Los perfiles de seguridad y farmacocinética de
lopinavir/ritonavir en pacientes pediátricos menores de 6 meses no han sido
establecidos.
En pacientes infectados con VIH con edades de 6 meses a 12
años, el perfil de eventos adversos vistos durante un estudio clínico fue
similar al de los pacientes adultos. Se encuentra en curso la evaluación de la
actividad antiviral de lopinavir/ritonavir en pacientes pediátricos en estudios
clínicos.
Uso geriátrico: Estudios clínicos de
lopinavir/ritonavir no incluyeron número suficiente de pacientes de 65 años o
más para determinar si ellos responden de forma diferente a los sujetos más
jóvenes.
Otra experiencia clínica informada no ha identificado
diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes más
jóvenes.
En general, la selección de la dosis para un paciente
anciano debe hacerse con precaución, usualmente comenzando en el nivel bajo del
rango de dosis, considerando la frecuencia mayor de función cardiaca, renal o
hepática disminuida, y la presencia de enfermedad concomitante o tratamiento
con otros fármacos.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La
experiencia humana con sobredosis aguda con lopinavir/ritonavir es limitada. El
tratamiento de la sobredosis con lopinavir/ritonavir debe consistir en medidas
generales de soporte que incluyan monitoreo de los signos vitales y observación
del estado clínico del paciente. No hay antídoto específico para sobredosis con
lopinavir/ritonavir. Si está indicado, se puede obtener la eliminación del
fármaco no absorbido mediante emesis o lavado gástrico. También puede
utilizarse la administración de carbón activado para ayudar a remover el
fármaco no absorbido. Como lopinavir/ritonavir tiene alta unión a las
proteínas, la diálisis probablemente no es benéfica para una eliminación
significativa del medicamento.
PRESENTACIONES:
KALETRA (lopinavir/ritonavir) cápsulas
de color naranja de gelatina blanda. La cápsula contiene 133.3 mg de
lopinavir/33.3 mg de ritonavir en presentación de frascos con 180 cápsulas,
cada uno.
KALETRA (lopinavir/ritonavir) solución
amarillo claro o amarillo oro se presenta en frasco de dosis múltiples de
160 ml con un vasito dosificador graduado.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Las
cápsulas de gelatina blanda se almacenan entre 2°C-8°C (36°F y 46°F) hasta que
sean entregadas al paciente. No se requiere refrigeración si son utilizadas
dentro de los siguientes 42 días y almacenadas por debajo de 25°C (77°F).
Almacenar
KALETRA solución entre 2°C-8°C (36°F y 46°F) hasta que sea entregada al paciente.
No se requiere refrigeración si se utiliza dentro de los siguientes 42 días y
se almacena por debajo de 25°C (77°F).
Evitar
la exposición al calor excesivo.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Hecho por:
Abbott Laboratories, U.S.A.
Importado y distribuido por:
ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
Regs. Núms. 497M2000 y 556M2000, S. S. A. IV
KEAR-206991/R2000 y DEAR-03361200150/RM2003
