Depakene i.v.
Solución inyectable
(Valproato de sodio)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada ml de SOLUCIÓN
contiene:
|
Ácido valproico
|
100 mg
|
|
EDTA
|
0.4 mg
|
|
Agua inyectable, c.s. 1
ml.
|
|
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Como alternativa intravenosa en
pacientes en quienes la administración por vía oral de otros productos de
valproato no es factible temporalmente, en las siguientes condiciones.
• Como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con crisis
parciales complejas que ocurren aisladamente o en asociación con otros tipos de
convulsiones.
• Como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con crisis de
ausencias simples o complejas, y como tratamiento adjunto en pacientes con
múltiples tipos de convulsiones que incluyen crisis de ausencias.
Ausencia simple se define
como un breve nublamiento del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada
por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos
detectables. Ausencias complejas es el término que se usa cuando están
presentes otros signos (véase Advertencias sobre insuficiencia hepática fatal).
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Su mecanismo de acción
preciso no ha sido establecido. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica
está relacionada con un aumento en las concentraciones cerebrales de ácido
gamma-aminobutírico (GABA).
Farmacocinética:
Biodisponibilidad: Dosis
equivalentes a valproato I.V. y productos orales resultarán en Cmáx y Cmín
equivalentes y en la exposición sistémica total al ion valproato. Sin embargo,
la proporción de absorción del ion val-proato puede variar con la formulación
utilizada; diferencias que deben ser de poca importancia clínica menor, bajo
las condiciones de “estado estable” alcanzadas tras el uso crónico en el
tratamiento de la epilepsia.
El
valproato semisódico en tabletas o el valproato de sodio para vía I.V.
(infusión para una hora), ambas en dosis de 250 mg, cada 6 horas, durante 18
días, en voluntarios masculinos, en el estado estable resultó en ABC, Cmáx,
Cmín equivalentes, al igual que después de la primera dosis. El Tmáx después
del valproato de sodio I.V. ocurrió hacia el final de la hora de infusión,
mientras que el Tmáx posterior a la dosis oral de valproato semisódico ocurrió
a las 4 horas aproximadamente. Debido a que la cinética del valproato no unido
es lineal, se puede asumir la bioequivalencia entre valproato semisódico y
valproato de sodio, a las dosis máximas recomendadas de 60 mg/kg/día. También
fueron equivalentes el ABC y la Cmáx resultantes de la administración de
valproato I.V. 500 mg como una sola infusión durante 1 hora y en una sola
dosis de 500 mg de ácido valproico en jarabe a 17 adultos masculinos sanos.
Los pacientes mantenidos con dosis
diarias de 750 mg o 4,250 mg de ácido valproico (en dosis divididas cada
6 horas) o sólo con valproato semisódico oral (n = 24), o con otro fármaco
antiepiléptico estabilizado (carbamazepina, n = 15; fenitoína, n = 11 o
fenobarbital, n =1) mostraron niveles plasmáticos comparables de ácido
valproico cuando se cambió del valproato semisódico oral al valproato de sodio
I.V. (infusión de 1 hora).
Distribución: La unión del
valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción
libre aumenta de aproximadamente 10% a la concentración de 40 mcg/ml, a 18.5%
al llegar a 130 mcg/ml de concentración. En ancianos la unión a proteínas se
reduce, así como en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas,
insuficiencia renal y por la presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido
acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar ciertos
fármacos unidos a las proteínas plasmáticas (por ejemplo, fenitoína,
carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (véase Interacciones medicamentosas y
de otro género).
Las concentraciones de valproato en
el líquido cerebrospinal (LCR) son cercanos a las concentraciones libres en
plasma (cerca de 10% de la concentración total).
Metabolismo: El valproato se
metaboliza casi totalmente en el hígado. En pacientes adultos, bajo
monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en la orina como
glucurónido. Otra vía metabólica secundaria pero importante es B-oxidación
mitocondrial, hasta 40% de la dosis. En general, menos de 15 a 20% de la dosis
es eliminada por otros mecanismos oxidativos y menos de 3% se elimina como tal,
por la orina.
La relación entre la dosis y la
concentración total de valproato es no lineal; la concentración aumenta
proporcionalmente con la dosis; en vez de ello, incrementa en menor extensión
debido a saturación de la unión a las proteínas plasmáticas. La cinética del
fármaco no unido (libre) es lineal.
Eliminación: El aclaramiento
plasmático promedio y el volumen de distribución para el total de valproato son
0.56 l/h/173 m2 y 11 l/h/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal
para el valproato en monoterapia después de 60 minutos de infusión intravenosa
de 1,000 mg fue de 16 ± 3.0 horas.
Los datos presentados se pueden aplicar
principalmente a los pacientes que no están tomando fármacos que afecten los
sistemas hepáticos de enzimas metabolizadoras. Por ejemplo, los pacientes que
toman antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital) pueden aclarar el valproato más rápidamente. Debido a esos
cambios en el aclaramiento del valproato, se debe intensificar el monitoreo de
las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzca o se
retire un antiepiléptico concomitante.
Poblaciones especiales:
Neonatos: Los menores de dos
meses de edad tienen una habilidad muy reducida para eliminar el valproato,
respecto a niños mayores y a los adultos. Esta es una consecuencia de
aclaramiento reducido (debido a retraso en el desarrollo de glucuroniltransferasa
y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) y de
aumento en el volumen de distribución (en parte por disminución de unión a
proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños
menores de 10 días de edad fue de 10 a 67 horas, comparada con 7 a 13 horas en
niños mayores de dos meses.
Niños: Los pacientes
pediátricos (por ejemplo, entre tres meses y 10 años) tienen 50% más alto
aclaramiento, expresados por peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos.
Después de los 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se
aproximan a los de los adultos.
Ancianos: La capacidad de
los ancianos (entre 68 a 89 años) para eliminar el valproato está reducida
respecto a los adultos jóvenes (edad: 22 a 26 años). El aclaramiento intrínseco
se reduce por 39%; la fracción libre está reducida por 44%. Por tanto, la dosis
inicial debe reducirse en el anciano (véase Dosis y vía de administración).
Género: No hay diferencias
en el aclaramiento del fármaco libre (no unido) ajustado por área de superficie
corporal entre hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 l/h/173 m2, respectivamente).
Raza:
No se han estudiado los efectos de la raza sobre la cinética del valproato.
Enfermedad
hepática: Véase Contraindicaciones, advertencias.
La
enfermedad hepática impide la capacidad de eliminar valproato. En un estudio,
el aclaramiento del valproato libre se redujo en 50% en 7 pacientes con
cirrosis y en 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, comparados con 6 sujetos
sanos. En tal estudio, la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. La
enfermedad hepática se asocia con disminución de las concentraciones de
albúmina y de mayores fracciones de valproato libre (no unido) (2 a 2.6 veces
mayor). Por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser
equivocado, puesto que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente
elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones
totales pueden parecer normales.
Enfermedad
renal: Se ha informado de una ligera reducción (27%) de la eliminación del
valproato no unido, en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de
creatinina < 10 ml/min); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las
concentraciones de valproato cerca de 20%. Por tanto, parece que no es
necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos
pacientes, la unión a proteínas está sustancialmente reducida; por ello, el
monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a errores.
Niveles
plasmáticos y efecto clínico: Las relaciones entre concentraciones
plasmáticas y respuesta clínica no están bien documentadas. Un factor
contribuidor es la concentración no lineal, dependiente de la unión a
proteínas, del valproato, el cual afecta el aclaramiento del fármaco. Así, el
monitoreo del valproato sérico total no proporciona un índice confiable de la
fracción activa del valproato.
Por
ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas es
dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta desde cerca de 10 a
40 mcg/ml hasta 18.5% al llegar a 130 mcg/ml, de concentración. Ocurren
fracciones libres mayores a las esperadas en los ancianos, los pacientes
hiperlipidémicos y en aquellos con insuficiencia renal y hepática.
Epilepsia:
En la epilepsia, el rango terapéutico comúnmente se considera entre 50 a
100 mcg/ml de valproato total, si bien algunos pacientes pueden ser controlados
con menores o mayores concentraciones plasmáticas que las referidas.
Las
dosis equivalentes de valproato sódico y divalproato de sodio producen niveles
plasmáticos equivalentes del ion valproato (véase Farmacocinética y
farmacodinamia).
Los
estudios clínicos con valproato semisódico por vía oral en pacientes
epilépticos con crisis parciales complejas (CPC) han mostrado reducir la
incidencia de las CPC, ya sean solos o asociados con otros antiepilépticos.
CONTRAINDICACIONES: Valproato de sodio I.V. no
debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia
hepática significativa. Ni en sujetos con hipersensibilidad conocida al
valproato de sodio.
Advertencias:
Ha ocurrido la muerte en sujetos con insuficiencia hepática que recibieron
ácido valproico; usualmente, durante los primeros seis meses de tratamiento,
precedidas por síntomas inespecíficos; malestar, debilidad, letargia, edema
facial, anorexia y vómito; pérdida del control de convulsiones. Se requiere
control estrecho mediante pruebas de función hepática (PFH), antes de usar
valproato y luego a intervalos frecuentes, principalmente los seis primeros
meses. No se debe confiar sólo en PFH, ya que pueden no ser normales, y basarse
en datos clínicos y físicos.
Precaución especial en caso de
antecedentes de insuficiencia o enfermedad hepática: Uso de varios
anticonvulsivantes, niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos,
convulsiones severas y retraso mental, enfermedad cerebral orgánica. Los
menores de 2 años de edad tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad fatal.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Categoría
de embarazo D: El valproato de sodio puede tener efectos teratogénicos en
los productos de mujeres que lo toman durante el embarazo, de acuerdo con los
informes de malformaciones congénitas tras el uso de fármacos antiepilépticos
durante el embarazo, que son extensos para trimetadiona, parametadiona,
fenitoína y fenobarbital. Por tanto, los antiepilépticos sólo deben
administrarse a las mujeres embarazadas si son esenciales para el manejo de sus
convulsiones.
El
valproato de sodio aumenta la incidencia de defectos del tubo neural en madres
que lo reciben durante el primer trimestre del embarazo; en tales condiciones,
el riesgo estimado de espina bífida es de 1 a 2%. Asimismo, se han informado de
otras anomalías congénitas compatibles o incompatibles con la vida (por
ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y de otros
sistemas corporales), sin cantidad suficiente para estimar la incidencia.
Los
factores genéticos de la condición epiléptica misma pueden ser más importantes
a la contribución de la anomalía congénita que el tratamiento farmacológico,
por lo que la incidencia de anomalías congénitas no puede ser totalmente
considerada como una relación causa-efecto con el tratamiento antiepiléptico.
Los
pacientes que toman valproato de sodio pueden desarrollar trastornos de la
coagulación; si la madre tiene bajo fibrinógeno (por uso de antiepilépticos,
incluido el valproato de sodio) puede dar a luz a un producto con afibrinogenemia,
quien subsecuentemente morirá a causa de hemorragia. Si se usa el valproato
durante el embarazo, deberán monitorizarse cuidadosamente los parámetros de la
coagulación.
Se ha
informado de insuficiencia hepática, que lleva a la muerte, de recién nacidos e
infantes cuya madre consumía valproato de sodio.
Los
efectos teratogénicos también se han demostrado en animales, desde aumento de
su frecuencia hasta retraso en su crecimiento intrauterino y la muerte en
ratones, ratas, conejos y monos, tras la exposición prenatal al valproato de
sodio; una de las anomalías más comunes es la del sistema musculosquelético y
defectos del cierre del tubo neural durante periodos susceptibles de desarrollo
embriogénico; en el periodo organogénico
produce malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso en el
crecimiento de las crías; asimismo, se han informado déficits conductuales. Las
concentraciones y dosis a las que se han expuesto a los animales preñadas son
de 230 ng/ml, 340 ng/ml (2.3 y 3.4 veces el límite del rango terapéutico
humano) y 200 y 350 mg/kg/día (50% y dos veces mayor que la dosis máxima diaria
humana con base en mg/m2).
Si se
usa valproato de sodio durante el embarazo, o si la paciente se llegase a
embarazar mientras toma el fármaco, se debe informar a la paciente, a sus
familiares o a ambos, de los riesgos potenciales para el feto.
Los
antiepilépticos no deben descontinuarse súbitamente en pacientes en quienes se
está tratando de controlar convulsiones mayores debido a la fuerte posibilidad
de precipitar “estado epiléptico” con hipoxia y riesgo fatal; si no es el caso,
se debe considerar descontinuar el fármaco antes o después del embarazo. Sin
embargo, no se puede predecir confiadamente que aun convulsiones menores
carecen de riesgo para el embrión o el feto en desarrollo.
Como
parte de los estudios de rutina en mujeres embarazadas que reciben valproato,
se deben considerar las pruebas para detectar defectos del tubo neural y de
otros defectos.
Madres lactando: El
valproato se excreta en la leche materna, en una concentración de 10% respecto
a la
concentración en el plasma; se desconoce qué efecto pudieran producir en el
infante lactante. Se debe tener precaución cuando se administre el valproato de
sodio a las mujeres en periodo de lactancia.
Advertencias: Debido a informes de trombocitopenia,
inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y parámetros de
coagulación anormales (por ejemplo, bajo fibrinógeno) se recomienda realizar la
cuenta de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento, y
a intervalos periódicos después, así como antes de cualquier cirugía electiva.
La evidencia de hemorragia, magulladuras o un trastorno de
hemostasia/coagulación, es una indicación para la reducción de la dosis de
valproato de sodio o para suspender su uso.
Se ha informado de hiperamonemia, con o sin letargia o coma,
en ausencia de pruebas de función hepática anormales, con más frecuencia que la
hiperamonemia sintomática, que demanda mayor frecuencia de monitoreo; si
ocurren síntomas clínicos significativos, el tratamiento con valproato de sodio
debe ser modificado o de plano suspendido.
Ya que el valproato de sodio puede interactuar con fármacos
inductores enzimáticos, administrados concurrentemente, se deben determinar
periódicamente las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos durante el
inicio del tratamiento conjunto (véase Precauciones e Interacciones
medicamentosas y de otro género).
Los niños menores de dos años de edad tienen un riesgo
considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal. No se ha
determinado la seguridad del valproato de sodio inyectable en niños de esta
edad. Por tanto, si se toma la decisión de utilizarlo en ellos, deberá hacerlo
con extrema precaución y como único agente. Se deben sopesar los beneficios de
la inyección contra los riesgos. Por arriba de dos años de edad, la experiencia
en la epilepsia ha señalado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal
disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente de mayor
edad.
Los niños pequeños, en especial aquellos que reciben
fármacos inductores enzimáticos, requerirán mayores dosis de mantenimiento para
obtener las concentraciones de ácido valproico totales y libres deseadas.
La variabilidad en los límites de la fracción libre limita
la utilidad clínica del monitoreo de la concentración plasmática total de ácido
valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños
debe considerar los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a
proteínas plasmáticas.
No se identificaron aspectos importantes respecto a la
seguridad en ensayos clínicos con 24 pacientes entre 2 y 17 años de edad, que
recibieron valproato de sodio inyectable, ni en 19 pacientes > 65 años de
edad.
La toxicología básica y las
manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas recién nacidas y
jóvenes (4 y 14 días de edad, respectivamente) son similares a las observadas
en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, adicionalmente se han encontrado
alteraciones renales en las jóvenes y alteraciones renales con displasia
retinal en las recién nacidas, con dosis de 240 mg/kg/día
(equivalente a la dosis máxima diaria humana con base en mg/m2). Tales anomalías no se observaron con
90 mg/kg/día (40% de la dosis humana con mg/m2).
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos
adversos que induce la inyección de valproato de sodio incluyen a los
observados con formas orales del mismo. La forma inyectable, por lo general, ha
sido bien tolerada en ensayos clínicos realizados en voluntarios adultos
masculinos y en pacientes epilépticos, en dosis de 125 a 6,000 mg (dosis
total/día).
Un total
de 2% de pacientes discontinuaron el tratamiento con valproato de sodio
inyectable debido a eventos adversos, siendo los más comunes (2 casos cada uno)
náusea/vómito y amilasa elevada. Otros, que llevaron a la suspensión del uso
del fármaco fueron: alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de
inyección y marcha anormal. El mareo y el dolor en el sitio de inyección fueron
observados con mayor frecuencia con una velocidad de infusión de 100 mg/min que
a velocidades de hasta 33 mg/min. A velocidad de 200 mg/min, el mareo y la
percepción del sabor ocurrieron con mayor frecuencia que a 100 mg/min. La
velocidad máxima de infusión estudiada fue de 200 mg/min.
Los eventos adversos informados por al menos 0.5% de todos
los sujetos/pacientes en los ensayos clínicos con valproato de sodio inyectable
se muestran, en resumen, en la tabla 3.
Tabla
3
Eventos adversos
reportados durante estudios con
valproato de sodio inyectable
|
Sistema
corporal/evento
|
n = 463
|
|
Cuerpo como un
todo
|
|
|
Dolor torácico
|
1.7%
|
|
Cefalea
|
4.3%
|
|
Inflamación en el
sitio de inyección
|
0.6%
|
|
Dolor en el sitio de
inyección
|
2.6%
|
|
Reacción en el sitio
de inyección
|
2.4%
|
|
Dolor (inespecífico)
|
1.3%
|
|
Cardiovascular
|
|
|
Vasodilatación
|
0.9%
|
|
Dermatológico
|
|
|
Sudación
|
0.9%
|
|
Sistema digestivo
|
|
|
Dolor abdominal
|
1.1%
|
|
Diarrea
|
0.9%
|
|
Náusea
|
3.2%
|
|
Vómito
|
1.3%
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
Mareo
|
5.2%
|
|
Euforia
|
0.9%
|
|
Hiperestesia
|
0.6%
|
|
Nerviosismo
|
0.9%
|
|
Parestesia
|
0.9%
|
|
Somnolencia
|
1.7%
|
|
Temblor
|
0.6%
|
|
Respiratorio
|
|
|
Faringitis
|
0.6%
|
|
Sentidos
especiales
|
|
|
Percepción del sabor
|
1.9%
|
Epilepsia:
Crisis parciales complejas: Con base en ensayos
controlados con placebo, del tratamiento adjunto para el tratamiento de las
crisis parciales complejas (CPC), por lo general el divalproato de sodio fue
bien tolerado, con la mayoría de eventos adversos calificados de severidad leve
a moderada.
La intolerancia fue la principal razón para la
discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%)
comparado con los pacientes tratados con placebo (1%).
Tabla
4
Eventos adversos
informados por ³ 5% de pacientes
tratados con divalproato de sodio durante ensayos
controlados acerca del tratamiento conjunto para
convulsiones parciales complejas
|
Sistemas
|
DVP* (%)
|
Placebo (%)
|
|
corporales/eventos
|
(n = 77)
|
(n = 70)
|
|
Cuerpo total
|
|
|
|
Cefalea
|
31
|
21
|
|
Astenia
|
27
|
7
|
|
Fiebre
|
6
|
4
|
|
Sistema
gastrointestinal
|
|
|
|
Náusea
|
48
|
14
|
|
Vómito
|
27
|
7
|
|
Dolor abdominal
|
23
|
6
|
|
Diarrea
|
13
|
6
|
|
Anorexia
|
12
|
0
|
|
Dispepsia
|
8
|
4
|
|
Constipación
|
5
|
1
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
Somnolencia
|
27
|
11
|
|
Temblor
|
25
|
6
|
|
Mareo
|
25
|
13
|
|
Diplopía
|
16
|
9
|
|
Ambliopía/visión
borrosa
|
12
|
9
|
|
Ataxia
|
8
|
1
|
|
Nistagmo
|
8
|
1
|
|
Labilidad emocional
|
6
|
4
|
|
Pensamiento anormal
|
6
|
0
|
|
Amnesia
|
5
|
1
|
|
Sistema
respiratorio
|
|
|
|
Síndrome gripal
|
12
|
9
|
|
Infección
|
12
|
6
|
|
Bronquitis
|
5
|
1
|
|
Rinitis
|
5
|
4
|
|
Otros
|
|
|
|
Alopecia
|
6
|
1
|
|
Pérdida de peso
|
6
|
0
|
* DVP = Divalproato de sodio
En la tabla 5 se enlistan eventos adversos que surgen
durante el tratamiento y que fueron informados por
³ 5% de pacientes en el grupo con la dosis más alta de divalproato de
sodio y en quienes la incidencia fue mayor para el grupo con la dosis más baja,
en ensayos como monoterapia de convulsiones parciales complejas. Puesto que,
durante la primera parte del ensayo, los pacientes habían sido titulados en
retirada de otro fármaco antiepiléptico, no es posible en muchos casos
determinar en qué casos los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos
al divalproato de sodio solo, o a la combinación del divalproato de sodio y
otros fármacos antiepilépticos.
Tabla
5
Eventos adversos
informados por ³ 5% de pacientes
en el
grupo con dosis alta, en los ensayos controlados de
divalproato de sodio en monoterapia para convulsiones
parciales complejas1
|
Sistema
corporal/
|
Dosis alta (%)
|
Dosis baja (%)
|
|
evento
|
(n = 131)
|
(n = 134)
|
|
Cuerpo como un
todo
|
|
|
|
Astenia
|
21
|
10
|
|
Sistema
digestivo
|
|
|
|
Náusea
|
34
|
26
|
|
Diarrea
|
23
|
19
|
|
Vómito
|
23
|
15
|
|
Dolor
abdominal
|
12
|
9
|
|
Anorexia
|
11
|
4
|
|
Dispepsia
|
11
|
10
|
|
Sistema
hemolinfático
|
|
|
|
Trombocitopenia
|
24
|
1
|
|
Equimosis
|
5
|
4
|
|
Metabólico/nutricional
|
|
|
|
Aumento
de peso
|
9
|
4
|
|
Edema
periférico
|
8
|
3
|
|
Sistema
nervioso
|
|
|
|
Temblor
|
57
|
19
|
|
Somnolencia
|
30
|
18
|
|
Mareo
|
18
|
13
|
|
Insomnio
|
15
|
9
|
|
Nerviosismo
|
11
|
7
|
|
Amnesia
|
7
|
4
|
|
Nistagmo
|
7
|
1
|
|
Depresión
|
5
|
4
|
|
Sistema
respiratorio
|
|
|
|
Infección
|
20
|
13
|
|
Faringitis
|
8
|
2
|
|
Disnea
|
5
|
1
|
|
Piel y anexos
|
|
|
|
Alopecia
|
24
|
13
|
|
Sentidos
especiales
|
|
|
|
Visión borrosa
|
8
|
4
|
|
Tinnitus
|
7
|
1
|
1 Cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en ³ 5% de pacientes en el grupo con dosis alta
y una incidencia igual o mayor en el grupo con dosis baja.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron
informados en proporción > 1% y < 5% en 358 pacientes tratados con
divalproato de sodio, en los ensayos controlados, por convulsiones parciales
complejas:
Cuerpo total: Dolor de espalda, dolor torácico y
malestar; cardiovascular: Taquicardia, hipertensión y palpitaciones; digestivo:
Hiperfagia, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis y abscesos
periodontales; hemolinfático: Petequias; metabólico/nutricional: Aumento
de TGO y TGP; musculosquelético: Mialgia, contracciones, artralgias,
calambres en las piernas y miastenia; nervioso: Ansiedad, confusión,
trastornos del lenguaje, marcha anormal, parestesia, hipertonía,
incoordinación, sueños anormales y trastornos de personalidad; respiratorio:
Sinusitis, aumento de tos, neumonía y epistaxis; piel y anexos: Salpullido,
prurito y piel seca; sentidos especiales: Percepción del sabor, visión
borrosa, trastornos en la audición, sordera y otitis media; urogenital: Incontinencia
urinaria, dismenorrea, amenorrea y frecuencia urinaria.
Otra población de pacientes: Eventos adversos de
otros estudios con epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes.
Gastrointestinal: Al iniciar la terapia, náusea,
vómito e indigestión, son transitorios y rara vez se requiere suspender el
tratamiento. Diarrea, calambres abdominales, constipación, anorexia con algo de
pérdida de peso, hiperorexia con aumento de peso. El uso de una forma de
liberación retardada oral de divalproato de sodio puede reducir los efectos
gastrointestinales.
SNC: Efectos sedantes, más comúnmente por tratamiento
de combinación, que se abate al reducir los otros antiepilépticos. Temblor
(dosis-respuesta), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía,
asterixis, “manchas ante los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia,
vértigo e incoordinación. Coma, en casos raros, solo o en combinación con fenobarbital.
Encefalopatía, con o sin fiebre; hiperamonemia, sin evidencia de disfunción
hepática o niveles plasmáticos inapropiados. La mayoría de los pacientes se
recuperaron con mejoría notable de los síntomas, al discontinuar el fármaco.
Atrofia cerebral reversible y demencia.
Dermatológicos: Caída de
pelo transitoria, salpullido cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado,
eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica
(rara vez).
Psiquiátricos:
Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad,
hostilidad y deterioro conductual; musculosquelético: debilidad; hematológico:
trombocitopenia y alteración del tiempo de sangrado, petequias, magulladuras,
hematoma, epistaxis y hemorragia franca (véase Precauciones); linfocitosis
relativa, macrolitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia,
incluyendo a la macrocítica con o sin deficiencia de fosfatos, supresión de
médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, porfiria aguda intermitente.
Hepático:
Elevación menor de TGO, TGP y LDH, son frecuentes y dosis-respuesta.
Aumento de bilirrubina y cambios anormales entre otras PFH.
Endocrino: Menstruación irregular, amenorrea
secundaria, crecimiento de los senos, galactorrea e hinchazón de glándula
parótida. Pruebas de función tiroidea normal y ovario poliquístico, sin haber
establecido una relación causa y efecto.
Otros: Pancreatitis, hiperamonemia, hiponatremia y
secreción inapropiada de HAD; síndrome de Fanconi; disminución de concentraciones
de creatinina, hiperglucemia; enuresis e infección del tracto urinario; caída
de pelo, dolor ótico; edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo,
aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea y
fiebre.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de
las enzimas hepáticas, en particular las que aumentan la glucuroniltransferasa,
pueden aumentar el aclaramiento del valproato, hasta el doble con fenitoína,
carbamazepina y fenobarbital (o primidona). En los pacientes con monoterapia el
valproato tendrá mayor vida media y mayores concentraciones, respecto de los
que reciben politerapia antiepiléptica.
En contraste, fármacos que inhiben las isoenzimas del
citocromo P-450 (ejemplo, antidepresores), pueden tener poco efecto sobre el
aclaramiento del valproato, porque la oxidación mediada por el citocromo P-450
microsomal es una vía metabólica relativamente menor y secundaria del
valproato, respecto a la glucuroconjugación y a la b-oxidación.
Por tanto, cuando en el tratamiento deba introducirse
o suspenderse algún inductor enzimático, se debe extremar el monitoreo del
valproato y fármacos concomitantes.
Interacciones informadas: Acetaminofén, cimetidina y
ranitidina, clozapina, haloperidol, litio, etinilestradiol, no tienen
interacciones.
Alcohol: Valproato puede potenciar la actividad depresora
del SNC, del alcohol.
Amitriptilina/nortriptilina: El valproato reduce 21%
el aclaramiento de amitriptilina y disminuye 34% el de nortriptilina.
Antiácidos (160 mEq): No interfieren con la absorción
del valproato de sodio.
Ácido acetilsalicílico: Reduce la unión a proteínas
(aumenta 4 veces la fracción libre) e inhibe el metabolismo del valproato de sodio.
Carbamazepina (CBZ) Carbamazepina-10,
11-epóxido (CBZ-E): La coadministración de valproato de sodio y CBZ,
reduce 17% los niveles séricos de CBZ e incrementa hasta 45% los de CBZ-E.
Clorpromacina: Aumenta
en 15% los niveles plasmáticos mínimos del valproato.
Clonazepam: Puede
inducir estados de ausencia en pacientes con historia de convulsiones tipo
crisis de ausencia.
Diazepam: Es
desplazado por valproato de sus sitios de unión a la albúmina plasmática ( 90% la fracción libre) e inhibe su
metabolismo (reduce el aclaramiento 25% y 20% el volumen de distribución). Sin
embargo, no modifica su vida media.
Etosuximida: El
valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida.
Felbamato: Aumenta
35% la concentración máxima del valproato; se requiere reducir la dosis de
valproato cuando sea necesaria esta combinación.
Lamotrigina: Su
vida media aumenta de 26 a 70 horas con el valproato; si se requiere la
combinación, se debe reducir la dosis de lamotrigina.
Lorazepam: Valproato
reduce 17% el aclaramiento de lorazepam.
Fenobarbital: Valproato
inhibe el metabolismo de fenobarbital, aumenta 50% la cantidad de dosis
eliminada tal cual. Ocurre severa depresión del SNC, con o sin elevación sérica
significativa del fenobarbital o del valproato. Requiere monitoreo neurológico
estrecho. Ajústese la dosis del barbitúrico en función de su concentración.
Como la primidona es biotransformada a fenobarbital, lo anterior es aplicable
a ella.
Fenitoína: Es desplazada por valproato de su unión a
la albúmina plasmática (aumenta 60% la fracción libre) e inhibido su
metabolismo. Ajuste la dosis de fenitoína a la situación clínica.
Rifampicina: Aumenta 40% el
aclaramiento del valproato. Se requiere ajustar la dosis de rifampicina.
Tolbutamida
y warfarina: El valproato aumenta 20-50% la fracción libre de la tolbutamida
y hasta 33% la de warfarina; se requiere precaución y monitoreo mediante
pruebas de coagulación.
Zidovudina:
Valproato reduce 38% el aclaramiento de la zidovudina, pero no afecta su
vida media.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Debido a que valproato de sodio es eliminado en la orina en parte como un
ceto-metabolito, puede llevar a una falsa interpretación de la prueba de cetona
en la orina.
Han
habido informes de alteración en las pruebas de función tiroidea asociadas con
valproato de sodio; se ignora su significado clínico.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis:
Luego de su administración oral de 80 y 170 mg/kg/día a ratas y ratones
durante dos años, se observó una variedad de neoplasmas, un incremento
estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos
y en la tendencia a desarrollar adenomas pulmonares benignos. El significado de
estos hallazgos, para los seres humanos, es desconocido.
Mutagénesis:
El valproato de sodio no produjo mutaciones en la prueba de Ames in
vitro, tampoco produjo efectos letales dominantes en ratones ni aumentó la frecuencia
de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo, en
ratas. En niños epilépticos que recibían valproato de sodio, se observó un
incremento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas (ICH), pero
no se observó en los adultos. Hay algunas evidencias de que el incremento en la
frecuencia de ICH puede estar asociado con la epilepsia. Se desconoce el
significado biológico de un aumento en la frecuencia de ICH.
Fertilidad:
Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, jóvenes y adultos,
mostraron que el valproato de sodio reduce la espermatogénesis y produce
atrofia testicular en dosis de 400 mg/kg/día o más, o de 150 mg/kg/día o más,
respectivamente. Tales dosis son equivalentes a 1.4 veces la dosis diaria
máxima humana con base a mg/m2,
respectivamente. Estudios de fertilidad del segmento I, en ratas, han mostrado
que dosis de hasta 350 mg/kg/día (la dosis diaria máxima humana con base en
mg/m2), durante 60 días no
afecta la fertilidad. Se desconoce cómo afecta el valproato de sodio al
desarrollo testicular, a
la producción de espermas y a la fertilidad en los seres humanos.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El valproato de
sodio inyectable es sólo para uso intravenoso; no se ha estudiado su uso por
más de 14 días; se debe cambiar a la vía oral tan pronto como sea factible
clínicamente.
El
valproato de sodio en inyección se debe dar en infusión durante 60 minutos (a
no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, si bien
es necesario monitorear las concentraciones en plasma y hacer ajustes de dosis.
La
ampolleta se debe inspeccionar visualmente en busca de material particulado y
decoloración antes de la administración, cuando la solución y el recipiente lo
permita.
Lineamientos
para la administración: La infusión rápida se asocia con aumento de eventos
adversos. No se ha estudiado la infusión en menos de 60 minutos o mayor de 20
mg/min.
La
inyección se debe diluir con al menos 50 ml de diluyente compatible. La
porción que no se use debe desecharse.
Exposición
inicial al valproato de sodio:
Crisis
parciales complejas (para adultos y niños de 10 años o mayores):
Monoterapia
(tratamiento inicial): Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5
a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene,
generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la
respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se
encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml).
La probabilidad de trombocitopenia
aumenta significativamente en concentraciones plasmáticas de valproato por
arriba de 110 mcg/ml en mujeres y de 135 mcg/ml en hombres. Los beneficios de
mejorar el control de las convulsiones con dosis más altas debe sopesarse
contra la posibilidad de mayor incidencia de reacciones adversas.
Conversión
a monoterapia: Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10
mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene,
generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la
respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se
encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml). No hay recomendaciones
respecto a la seguridad de usar el valproato a dosis > 60 mg/kg/día. Ordinariamente,
se debe disminuir la dosificación del antiepiléptico concomitante (AEC) en 25%
cada dos semanas. La reducción debe iniciarse al principiar el uso del
divalproato de sodio; o retrasarse una o dos semanas si hay la sospecha de que
con la reducción ocurran convulsiones. La rapidez y la duración de la retirada
del AEC pueden ser altamente variables, y se debe monitorear estrechamente a
los pacientes durante este periodo, acerca del aumento en la frecuencia de las
convulsiones.
Tratamiento
adjunto: El valproato de sodio debe agregarse al régimen del paciente en 10
a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta
clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60
mg/kg/día; si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles
plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a
100 mcg/ml).
Si la
dosis diaria total excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.
En un
estudio de tratamiento adjunto de convulsiones parciales complejas en pacientes
que recibían ya sea carbamazepina o fenitoína, además del valproato de sodio,
no se requirió ajustar la dosis de los dos primeros; sin embargo, ya que el
valproato tiene interacciones con estos y otros AEC, se recomienda determinar las
concentraciones plasmáticas de AEC desde el inicio del tratamiento.
Otra
población de pacientes:
Crisis
de ausencia simples y complejas: La dosis inicial que se recomienda es de
15 mg/kg/día, aumentando 5 a 10 mg/kg/día cada semana hasta controlar las convulsiones
o hasta que los efectos colaterales eviten seguirlo aumentando. La dosis máxima
recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria excede 250 mg, se debe
administrar en dosis divididas.
No se ha
establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones
séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas
terapéuticas en la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia estarán en
el rango de 50 a 100 mcg/ml. Algunos pacientes se controlarán con concentraciones
menores y otros, a mayores (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Conforme
aumenta la dosis de valproato de sodio, se pueden afectar las concentraciones
de fenobarbital y fenitoína (véase Precauciones).
Los otros
antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en los pacientes en quienes
el fármaco se administre para prevenir convulsiones mayores, debido a la fuerte
posibilidad de precipitar status epilepticus, con hipoxia y riesgo para
la vida.
Tratamiento de
reemplazo: Cuando se cambia de productos orales de valproato, la dosis
diaria total de valproato de sodio inyectable debe ser equivalente al producto
oral (véase Farmacocinética y farmacodinamia) y debe ser administrado en
infusión durante 60 minutos (pero no a más de 20 mg/min), con la misma
frecuencia que los productos para vía oral, aunque puede ser necesario el
monitoreo de las concentraciones plasmáticas y el ajuste de dosis. El monitoreo
debe ser estrecho en aquellos pacientes que reciben dosis cercana a la máxima
recomendada (60 mg/kg/día), en particular los que sí reciben fármacos
inductores enzimáticos. Si la dosis total excede 250 mg, se deben dar en
régimen dividido.
Sin embargo, la equivalencia mostrada entre valproato de
sodio inyectable y en formas orales (divalproato de sodio) en el estado
estable, sólo se evaluó en un régimen de cada seis horas. Se desconoce qué
sucede si la inyección de valproato de sodio se da con menor frecuencia (2 a 3
veces al día), con niveles por debajo de los que resultan de la dosis oral dada
en el mismo régimen; por tanto, si se administra valproato de sodio inyectable
2 ó 3 veces al día, se requerirá un monitoreo estrecho de los niveles
plasmáticos.
Dosificación general:
Advertencias:
Dosificación en
ancianos: Debido al incremento en el aclaramiento del valproato no unido,
se debe reducir la dosis inicial; la dosis terapéutica debe lograrse con base
en la respuesta clínica.
Eventos adversos
relacionados con la dosis: La frecuencia de eventos adversos (en particular
la elevación de enzimas hepáticas y la trombocitopenia) pueden ser en relación
con la dosis. La posibilidad de trombocitopenia se aumenta significativamente
con las concentraciones de valproato ³
110 mcg/ml (mujeres) y ³ 135 mcg/ml
hombres (véase Precauciones).
Compatibilidad y
estabilidad: Valproato de sodio es físicamente compatible y químicamente
estable en las siguientes soluciones parenterales, por lo menos 24 horas,
cuando se almacena en recipientes de vidrio o de Polivinil Cloruro (PVC) a
temperatura ambiente controlada, 15 a 30°C.
– Dextrosa
(5%) inyección, USP.
– Cloruro
de sodio (0.9%) inyección, USP.
– Ringer
lactato inyección, USP.
Los viales de valproato de
sodio deben almacenarse a temperatura ambiente entre 15 a 30°C. No contiene
preservativos. La porción no utilizada en el recipiente debe desecharse.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis con valproato de sodio puede
producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. Se han informado casos
fatales; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato
tan altos como 2,120 mcg/ml. Como la fracción libre está aumentada, recuerde
que la hemodiálisis más hemoperfusión la pueden remover. El beneficio del
vómito y del lavado gástrico varía con el tiempo transcurrido desde la
ingestión. Aplíquense las medidas generales de soporte, en particular para
mantener el flujo urinario adecuado.
Se ha
informado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC producidos
por valproato, la que también puede revertir sus efectos antiepilépticos.
Información
para los pacientes: Ya que el valproato de sodio puede producir depresión
del SNC, en especial cuando se combina con otros depresores del SNC (como el
alcohol), se debe evitar involucrarse en actividades que impliquen riesgo, como
conducir automóviles o manejar maquinaria peligrosa.
PRESENTACIÓN: El valproato de sodio,
inyección, equivalente a 100 mg de ácido valproico por ml; es una solución
clara e incolora en viales con 5 ml, de una sola dosis; disponible en charolas
de 10 viales.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar
fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Producto perteneciente al grupo IV.
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica.
ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.
Reg. Núm. 514M99, S. S. A. IV
JEAR-107741/R99
