Madopar®
Comprimidos
(Levodopa y benseracida)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada COMPRIMIDO contiene:
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Levodopa
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100 mg
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Clorhidrato de benseracida
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equivalente a
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25
mg
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de benseracida
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Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: MADOPAR® está indicado para el tratamiento de
pacientes parkinsonianos.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: La dopamina,
que actúa como un neurotransmisor en el cerebro, no está presente en cantidades
suficientes en los ganglios basales de los pacientes parkinsonianos. La terapia
de reemplazo se realiza por administración de levodopa, el precursor metabólico
inmediato de la dopamina, dado que la sustancia posterior tiene una habilidad
muy limitada para cruzar la barrera hematoencefálica.
Después de la administración, la
levodopa es rápidamente descarboxilada a dopamina tanto en los tejidos
extracerebrales, como en los cerebrales. Como resultado, la mayoría de la
levodopa administrada no está disponible en los ganglios basales y la dopamina
producida periféricamente, con frecuencia causa efectos no deseados. Esto es
particularmente deseable para inhibir la descarboxilación extracerebral de
levodopa. Esto puede lograrse por administración simultánea de levodopa y
benseracida, un inhibidor de descarboxilasa periférica.
MADOPAR® es una combinación de
estas dos sustancias en una proporción 4:1 —esta relación ha probado ser óptima
en estudios clínicos y uso terapéutico— y es tan efectiva como cuando se
emplean grandes dosis de levodopa sola.
Farmacocinética:
Absorción: La levodopa es
principalmente absorbida en la región superior del intestino delgado, y la
absorción es independiente del sitio. Las concentraciones máximas de levodopa
en plasma son alcanzadas aproximadamente una hora después de la ingestión de
MADOPAR® estándar.
La biodisponibilidad absoluta de la levodopa de MADOPAR® es
de 98% (rango 74-112%).
La concentración máxima de levodopa
en plasma y la extensión de la absorción de levodopa (AUC) se incrementa
proporcionalmente con la dosis (50-200 mg levodopa).
La ingesta de alimentos reduce el
grado y extensión de absorción de levodopa. El pico de concentración de levodopa
en plasma es 30% menor y ocurre más tarde cuando MADOPAR® es administrado
después de una comida estándar. La extensión de la absorción de levodopa es
reducida en 15%.
Distribución: La levodopa
cruza la barrera hematoencefálica por un sistema de transporte saturable. No se
une a proteínas plasmáticas, y su volumen de distribución es 57 litros. El AUC
de levodopa en el líquido cefalorraquídeo es el 12% del plasmático.
En contraste a la levodopa, la
benseracida no penetra la barrera hematoencefálica a dosis terapéuticas. Se
concentra principalmente en los riñones, pulmones, intestino delgado e hígado.
Metabolismo: La levodopa es
metabolizada por dos principales vías (descarboxilación y o-metilación) y dos
secundarias (transaminación y oxidación).
La descarboxilasa de aminoácidos
aromáticos convierte a la levodopa en dopamina. Los principales productos
finales de esta vía son el ácido homovanílico y el ácido dihidroxifenilacético.
La catecol-o-metiltransferasa
metila la levodopa a 3-o-metildopa. Este metabolito plasmático principal tiene
una eliminación media de 15 horas, y se acumula en pacientes que reciben dosis
terapéuticas de MADOPAR®.
El decremento de descarboxilación
periférica de levodopa cuando se administra con benseracida, es reflejado en
niveles más altos de levodopa y 3-o-metildopa en plasma y niveles menores de
catecolaminas (dopamina, noradrenalina) y ácidos fenolcarboxílicos (ácido
homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).
La benseracida es hidrolizada a
trihidroxibenzilhidracina en la mucosa intestinal y en el hígado. Este metabolito
es un inhibidor potente de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos.
Eliminación: En la presencia
de descarboxilasa de levodopa inhibida periféricamente, la eliminación media de
levodopa es de aproximadamente 1.5 horas. La eliminación media es ligeramente
más prolongada (aproximadamente 25%) en los pacientes ancianos (65-78 años de
edad) con enfermedad de Parkinson. El aclaramiento de levodopa del plasma es
cerca de 430 ml/min.
La benseracida es casi totalmente
eliminada por el metabolismo. Los metabolitos son principalmente excretados en
la orina (64%) y en menor cantidad en las heces (24%).
CONTRAINDICACIONES: MADOPAR®
no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a levodopa o
benseracida.
MADOPAR® no debe ser dado en conjunto con inhibidores no
selectivos de monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, los inhibidores selectivos
MAO-B, como selegilina, o inhibidores selectivos MAO-A, como moclobemida, no
son contraindicados.
Una combinación de inhibidores MAO-A y MAO-B es equivalente
a inhibición no selectiva MAO, y por lo tanto esta combinación no debe ser dada
concomitantemente con MADOPAR® (véase Interacciones medicamentosas y de otro
género).
MADOPAR® no debe darse a pacientes con descompensación
endocrina, renal o hepática, desórdenes cardiacos, enfermedades psiquiátricas
con un componente psicótico o glaucoma de ángulo cerrado.
MADOPAR® no debe ser dado a pacientes menores de 25 años (el
desarrollo esquelético debe ser completo).
MADOPAR® no debe darse a mujeres embarazadas o mujeres con
potencial de concebir en la ausencia de un adecuado anticonceptivo (véase
Embarazo y lactancia). Si ocurre embarazo en una mujer tomando MADOPAR®, la
droga debe discontinuarse inmediatamente.
PRECAUCIONES
GENERALES: Pueden
ocurrir reacciones de hipersensibilidad en individuos susceptibles.
Es recomendable la medición regular de la presión
intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, dado que la levodopa
teóricamente tiene potencial de elevar la presión intraocular.
Puede ocurrir depresión en pacientes
tratados con MADOPAR®, pero también puede ser un efecto de decaimiento de la
enfermedad.
Durante el tratamiento deben
realizarse verificaciones de la función hepática y conteo en sangre.
Los pacientes con diabetes deben
estar bajo pruebas de glucosa en sangre frecuentemente y la dosificación de
agentes antidiabéticos debe ser ajustada a los niveles de glucosa en sangre.
Excepto en emergencias, MADOPAR®
debe ser descontinuado 12-48 horas antes de intervención quirúrgica que
requiera anestesia general, porque pueden ocurrir fluctuaciones en la presión
sanguínea y/o arritmias en pacientes con terapia de MADOPAR® anestesiados con
halotano. La terapia con MADOPAR® puede reanudarse después de la cirugía; la
dosis debe incrementarse gradualmente al nivel preoperatorio.
MADOPAR® no debe ser retirado
abruptamente. El retiro abrupto de la preparación puede resultar en un síndrome
de tipo neuroléptico maligno (hiperpirexia y rigidez muscular, posiblemente
cambios psicológicos y creatinina fosfocinasa sérica elevada), lo cual puede
amenazar la vida. Si ocurre una combinación de estos síntomas y signos, el
paciente debe mantenerse bajo vigilancia médica, si es necesario hospitalizado
y darse rápidamente un tratamiento sintomático apropiado. Esto puede incluir
reanudación de la terapia con MADOPAR® después de una evaluación apropiada.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo y lactancia: Estudios
en animales muestran la posibilidad de disturbio fetal en el desarrollo
esquelético. En vista de estos resultados, MADOPAR® está completamente
contraindicado durante el embarazo y en mujeres con potencial de concebir en
ausencia de un anticonceptivo adecuado (véase Contraindicaciones).
Como no se sabe si la benseracida pasa a la leche, las
madres que requieren tratamiento con MADOPAR® no deben amamantar a sus niños,
dado que no puede excluirse que ocurran malformaciones esqueléticas en los infantes.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Han sido reportadas anorexia, náusea, vómito
y diarrea con MADOPAR®. Casos aislados de pérdida o alteraciones del gusto han
sido reportados. Efectos gastrointestinales indeseables que puedan ocurrir
principalmente en las etapas tempranas del tratamiento, pueden ser controlados
tomando MADOPAR® con algún alimento o líquido o por incremento lento de la
dosis.
Reacciones alérgicas en la piel
como prurito y urticaria pueden ocurrir en raros casos.
Arritmias cardiacas o hipotensión
ortostática pueden ocurrir ocasionalmente. Los desórdenes ortostáticos
comúnmente mejoran siguiendo la reducción de la dosis de MADOPAR®.
Han sido reportados en casos raros anemia hemolítica,
leucopenia transitoria y trombocitopenia. En cualquier tratamiento a largo
plazo con levodopa, deben monitorearse periódicamente la cuenta sanguínea y la
función hepática y renal.
En etapas posteriores del tratamiento, pueden ocurrir
movimientos involuntarios (por ejemplo coreiforme o atetoico). Esto puede
usualmente ser eliminados o hacerse tolerables con reducción de la dosis. Con
tratamiento prolongado, se pueden encontrar fluctuaciones en la respuesta
terapéutica.
Éstas incluyen episodios de enfriamiento, deterioro de la
dosis final y efecto "on-off".
Esto puede ser eliminado usualmente o hacerse tolerable ajustando
la dosis y dando dosis únicas menores más frecuentemente. Un intento para
incrementar la dosis nuevamente puede hacerse para intensificar el efecto
terapéutico.
Pueden ocurrir agitación, ansiedad, insomnio, alucinaciones,
delirios y desorientación temporal, particularmente en pacientes ancianos y en
pacientes con un historial de tales desórdenes.
Puede ocurrir depresión en pacientes tratados con MADOPAR®,
pero también puede ser un efecto de decaimiento de la enfermedad.
Puede ocurrir elevación pasajera de las transaminasas y
fosfatasa alcalina hepáticas.
Ha sido registrada elevación de nitrógeno de urea en sangre
con MADOPAR®.
El color de la orina puede alterarse usualmente adquiriendo
un tono rojo que se torna oscuro después.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones farmacocinéticas: La coadminis-
tración de trihexifenidil, una droga anticolinérgica con MADOPAR®, reduce el
grado, pero no la extensión, de la absorción de levodopa. El trihexifenidil no
afecta la farmacocinética de levodopa.
El sulfato ferroso decrementa la concentración máxima en
plasma y AUC de levodopa de 30%-50%. Los cambios farmacocinéticos observados
durante el cotratamiento con sulfato ferroso parecen ser clínicamente
significativos en algunos pacientes, pero no en todos.
La metoclopramida incrementa el grado de absorción de
levodopa.
No hay interacciones farmacocinéticas entre levodopa y los
siguientes compuestos: bromocriptina, amantadina, selegilina y domperidona.
Interacciones farmacodinámicas: Los medicamentos
neurolépticos, opiodes y antihipertensivos que contienen reserpina, inhiben la
acción de MADOPAR®.
Si el MADOPAR® va a ser
administrado a pacientes que reciben inhibidores no selectivos de MAO
irreversibles, debe dejarse un intervalo de al menos 2 semanas entre el
inhibidor de MAO y el inicio de la terapia con MADOPAR®. De otra manera pueden
ocurrir efectos indeseables como crisis de hipertensión (véase Contraindica-
ciones).
Los inhibidores selectivos de
MAO-B, como la selegilina e inhibidores selectivos de MAO-A, como la
moclobemida, pueden prescribirse a pacientes con terapia de MADOPAR®; es
recomendado ajustar la dosis de levodopa a las necesidades individuales del
paciente, en términos de eficacia y tolerabilidad. La combinación de
inhibidores MAO-A y MAO-B es equivalente a la inhibición no selectiva MAO, y
por lo tanto esta combinación no debe darse concomitantemente con MADOPAR®
(véase Contraindicaciones).
MADOPAR® no debe ser administrado
concomitantemente con simpaticomiméticos (agentes como epinefrina,
norepinefrina, isoproterenol o anfetamina que estimulan el sistema nervioso
simpático), dado que la levodopa puede potenciar sus efectos. Si la
administración concomitante fuera necesaria, es esencial vigilar el sistema
cardiovascular y la dosis de agentes simpaticomiméticos puede necesitar
reducirse.
La combinación con otros agentes
antiparkinsonianos (anticolinérgicos, amantadina) es permisible a pesar que
efectos deseados e indeseables del tratamiento pueden intensificarse. Puede ser
necesario reducir la dosis de MADOPAR® o de la otra sustancia. Cuando se inicia
un tratamiento adyuvante con un inhibidor COMT, puede ser necesaria la
reducción de la dosis de MADOPAR®. Los anticolinérgicos no deben ser retirados
abruptamente cuando la terapia con MADOPAR® es instituida, dado que la levodopa
no comienza a hacer efecto de inmediato.
Una disminución del efecto es observado cuando la droga es
tomada con alimentos ricos en proteína.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La levodopa puede afectar los
resultados de las pruebas de laboratorio para catecolaminas, creatinina, ácido
úrico y glucosa.
Las pruebas de Coombs pueden dar
resultados falsos positivos en pacientes que toman MADOPAR®.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Estudios en animales muestran la posibilidad de disturbio fetal en el
desarrollo esquelético.
En vista de estos resultados, MADOPAR® está completamente
contraindicado durante el embarazo y en mujeres con potencial de concebir en
ausencia de un anticonceptivo adecuado (véase Contraindicaciones).
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN:
Dosis estándar: El tratamiento con MADOPAR® debe ser
introducido gradualmente; la dosis debe ser asignada individualmente y cuantificada
para efecto óptimo. Las siguientes instrucciones deben ser observadas como
guía.
Terapia inicial: En las etapas tempranas del
parkinsonismo, es recomendable empezar el tratamiento con la mitad de una
tableta de MADOPAR®, tres a cuatro veces al día.
Tan pronto como sea confirmada la tolerancia del esquema de
dosis inicial, la dosis debe incrementarse lentamente de acuerdo con la
respuesta del paciente.
Un efecto óptimo es generalmente logrado con una dosis
diaria de MADOPAR® correspondiente a 300-800 mg de levodopa + 75-200 mg de
benseracida, a ser dividida en 3 o más dosis. Entre 4 y 6 semanas pueden ser
necesarias para lograr el efecto óptimo. Si se considera necesario incrementar
la dosis diaria, esto debe ser hecho en una base mensual.
Terapia de mantenimiento: La dosis de mantenimiento
promedio es de una tableta de MADOPAR®, 3 a 6 veces al día. El número de dosis
individuales (no menos de 3) y su distribución a través del día debe ser
valorada para efecto óptimo.
Instrucciones de dosificación especial: La
dosificación debe ser cuidadosamente cuantificada en los ancianos. Los
pacientes con otros agentes antiparkinsonianos pueden recibir MADOPAR®. Sin
embargo, conforme el tratamiento con MADOPAR® procede y los efectos
terapéuticos llegan a ser aparentes, la dosificación de otras drogas pueden
reducirse o ser gradualmente retiradas.
Método de administración: MADOPAR® debe tomarse al
menos 30 minutos antes o 1 hora después de los alimentos, cuando sea posible.
Los efectos gastrointestinales indeseables, que pueden
ocurrir principalmente en las etapas tempranas del tratamiento, pueden ser
controlados tomando MADOPAR® con algún alimento o líquido o incrementando la
dosis lentamente.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas comunes de
sobredosis son movimientos involuntarios anormales, confusión e insomnio; rara
vez ocurren náusea, vómito o arritmias cardiacas.
En caso de sobredosis se recomienda lavado gástrico y
monitoreo de la función respiratoria y cardiaca.
Puede ser necesario administrar estimulantes respiratorios,
antiarrítmicos o cuando sea apropiado, neurolépticos.
PRESENTACIONES:
Cajas con frascos con 30 y 100 comprimidos con
100 mg/25 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a menos de 25°C en
lugar seco.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Producto perteneciente al grupo III.
Su venta requiere receta médica que podrá
surtirse en tres ocasiones con vigencia de 6 meses.
No se deje al alcance de los niños.
Hecho en Suiza por:
F. Hoffmann-La Roche, S. A.
Acondicionado y distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.
Reg. Núm.82544, S. S. A. III
KEAR-208691/RM2000
