Mabthera®
Solución inyectable
(Rituximab)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
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Cada vial de 10 ml de SOLUCIÓN
INYECTABLE contiene:
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Rituximab
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100 mg
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Vehículo, c.s. 10 ml.
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Cada vial de 50 ml de SOLUCIÓN
INYECTABLE contiene:
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Rituximab
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500 mg
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Vehículo, c.s. 50 ml.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: MABTHERA® está indicado para el tratamiento de los
pacientes con linfoma no-Hodgkin de linfocitos B, CD20 positivo, con recaída o
quimiorresistente de bajo grado o folicular.
Con linfoma no-Hodgkin de
linfocitos B difuso de células grandes, CD20 positivos, en combinación con
quimioterapia CHOP.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: Rituximab
es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón/humano que se une
específicamente al antígeno CD20. Este antígeno está localizado en los
linfocitos pre-B y B maduros, pero no en las células madre hemopoyéticas,
linfocitos pre-pre, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. El
antígeno se expresa en > 95% de todos los linfocitos B de los pacientes con
linfomas no-Hodgkin (LNHs). Posteriormente a la unión a los anticuerpos, el
CD20 no es internalizado o proyectado de la membrana celular al medio ambiente.
El CD20 no circula en el plasma como un antígeno libre y por lo tanto, no
compite por la unión al anticuerpo.
Rituximab se une al antígeno CD20
en los linfocitos B e inicia las reacciones inmunológicas que median la lisis
de los linfocitos B. Los posibles mecanismos de la lisis ce-lular incluyen una
citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y citotoxicidad celular
dependiente del anticuerpo (ADCC). Finalmente, los estudios in vitro han
demostrado que rituximab sensibiliza a las líneas de linfocitos B del linfoma
humano resistentes a fármacos, contra los efectos citotóxicos de algunos
agentes quimioterapéuticos.
La cuenta promedio de los
linfocitos B periféricos disminuyó a niveles por debajo de lo normal,
posteriores a la primera dosis y comenzaron a recuperarse después de 6 meses,
regresando a los niveles normales entre los 9 y los 12 meses después de
completar la terapia.
De los 67 pacientes evaluados para
determinar la presencia del anticuerpo humano antimurino (HAMA), ninguno fue
positivo. De los 355 pacientes evaluados para HACA, menos del 1.0% (3
pacientes) fueron positivos.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de
ratón/humano que se une específicamente al antígeno CD20 de la transmembrana.
Este antígeno está localizado en los linfocitos pre-B y B maduros, pero no en
las células madre hemopoyéticas, linfocitos pro B, células plasmáticas normales
u otros tejidos normales. El antígeno se expresa en > 95% de todos los
linfocitos B de los pacientes con linfomas no-Hodgkin (NHLs). Posteriormente a
la unión a los anticuerpos, el antígeno CD20 no es internalizado o se desprende
de la membrana celular al medio ambiente. El CD20 no circula en el plasma como
un antígeno libre y por lo tanto, no compite por la unión al anticuerpo.
Rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B e
inicia las reacciones inmunológicas que median la lisis de los linfocitos B.
Los posibles mecanismos de la
lisis celular incluyen una citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y
citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (CCDA) e inducción de apoptosis.
Finalmente, los estudios in vitro han demostrado que rituximab
sensibiliza a las líneas de linfocitos B de linfoma humano resistentes a
fármacos, contra los efectos citotóxicos de algunos agentes quimioterapéuticos.
La cuenta promedio de los linfocitos
B periféricos disminuyó a niveles por debajo de lo normal, posteriores a la
primera dosis y comenzaron a recuperarse después de
6 meses, regresando a los niveles normales entre los 9 y 12 meses después de
completar la terapia [13, 14, 15]..
De los 67 pacientes evaluados para
el anticuerpo anti-murino humano (HAMA), ninguno fue positivo. De los 356
pacientes evaluados para el anticuerpo humano antiquimérico (HACA), menos del
1.1% (4 pacientes) fueron positivos.
Eficacia:
Linfoma no-Hodgkin folicular o
de bajo grado:
Tratamiento inicial, 4 dosis
por semana: En un estudio pivote, 166 pacientes con linfoma no-Hodgkin de
bajo grado reincidente o quimiorresistente y de linfocitos B foliculares,
recibieron 375 mg/m2 de
MABTHERA®/rituximab como infusión I.V. semanalmente en cuatro dosis. La tasa de
respuesta total (ORR) en la población de estudio, fue del 48% (CI95% 41-56%) con una respuesta completa del
6% (CR) y una tasa de respuesta parcial (PR) del 42%. El tiempo promedio hacia
la progresión (TTP) para los pacientes que respondieron, fue de 13 meses. En un
análisis del subgrupo, la ORR fue más elevada en los pacientes con IWF subtipos
histológicos B, C y D, en comparación a IWF subtipo A (58 versus 12%),
más elevado en los pacientes cuya lesión más grande fue de < 5 versus
> 7 cm en su diámetro más grande (50 versus 22%) y más elevada en los
pacientes con recaída quimiosensible en comparación a la recaída
quimiorresistente (definido como la duración de respuesta < 3 meses) (53 versus
36%). La ORR en pacientes tratados previamente con trasplante autólogo de
médula ósea (TAMO) fue del 78 versus 43% en pacientes sin TAMO. Ni la
edad, sexo, grado de linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de
enfermedad nodular, alto o bajo nivel del LDH ni la presencia de enfermedad
extranodular tienen un efecto estadísticamen-te significativo (prueba exacta de
Fischer en la respuesta de MABTHERA®.
Se observó una correlación
estadísticamente significativa entre la velocidad de respuesta y la
intervención de la médula ósea. 58% de los pacientes con intervención de
la médula ósea respondieron comparado con 40% de los pacientes sin intervención
de la médula ósea (p = 0.0186).
Este hallazgo no está soportado
por un análisis de regresión logístico en el cual los siguientes factores
fueron identificados como factores pronósticos; tipo histológico, positividad
bcl-2 en la línea basal, resistencia a la última quimioterapia y enfermedad
nodular.
Tratamiento inicial con 8 dosis semanales: En un
estudio de una sola vía, en un multicéntrico, 37 pacientes con reincidentes o
quimiorresistentes, linfoma no-Hodgkin (LNH) de bajo grado o folicular de
células B, recibieron 375 mg/m2
de MABTHERA® como infusión intravenosa en ocho dosis. El ORR fue 57% (el CI95% 41-73%, CR 14%, PR 45%) con un TTP
mediano de 19.4 + meses (rango 5.3 a 38.9 + meses).
Tratamiento inicial, la enfermedad nodular, con 4 dosis
semanales: En datos reunidos a partir de tres estudios, 39 pacientes
reincidentes o quimiorresistentes, enfermedad nodular (lesión simple ³ 10 cm en diámetro), con LNH de bajo grado o
folicular de células B, recibieron 375 mg/m2
de MABTHERA® como infusión intravenosa en cuatro dosis. El ORR era 36% (el CI95% 21-51%, CR 3%, PR 33%) con un TTP
mediano de 9.6 meses (rango 4.5 a 26.8 + meses).
Retratamiento con 4 dosis
semanales: En un estudio de una sola vía, multicéntrico, 58 pacientes con
LNH de bajo grado, reincidente o quimiorresistente, quienes habían alcanzado
una respuesta clínica objetiva a un tra-tamiento anterior de MABTHERA®, recibieron un nuevo
tratamiento con 375 mg/m2 de
MABTHERA® en infusión I.V. semanalmente en cuatro dosis. Tres de los pacientes
que habían recibido dos tratamientos de MABTHERA® antes de su inclusión en el
estudio, recibieron un tercer tratamiento en el estudio. Dos pacientes repitieron
el tratamiento dos veces en el estudio.
Para los 60 retratamientos en
estudio, el ORR era 38% (el CI95%
26-51%, 10% CR, 28% PR) con un TTP medio de 17.8 meses (rango 5.4-26.6). Esto
se compara favorablemente con el TTP alcanzado después del primer tratamiento
MABTHERA® (12.4 meses).
Linfoma no-Hodgkin de células B
grandes difusas: En un estudio aleatorio, de diseño abierto, un total de
399 pacientes ancianos no tratados previamente (edad de 60 a 80 años), con
linfoma de células B grandes difusas, recibieron quimioterapia CHOP estándar
(ciclofosfamida 750 mg/m2,
doxorubicina 50 mg/m2,
vincristina 1.4 mg/m2 hasta un
máximo de 2 mg en el día 1, y prednisona 40 mg/m2/día en los días 1-5), cada 3 semanas durante ocho ciclos,
o MABTHERA® 375 mg/m2 más CHOP (R-CHOP). MABTHERA® fue
administrado en el primer día del ciclo de tratamiento. En un análisis interino
planeado, un total de 328 pacientes (159 CHOP, 169 R-CHOP) fueron analizados
para la eficacia. Después de un seguimiento por aproximadamente 12 meses, el
R-CHOP condujo a un elevado incremento estadísticamente significativo en la
supervivencia sin eventos, en comparación a CHOP (p = 0.0002), en donde los
eventos fueron el fallecimiento, la recaída o la progresión del linfoma, o la institución
de un nuevo tratamiento antilinfoma; el tratamiento R-CHOP redujo el riesgo de
un evento en un 48%.
Las bajas tasas de progresión de
la enfermedad durante el tratamiento y de recaída posterior a una respuesta
completa explica esta diferencia. La supervivencia total se prolongó en forma
estadísticamente significativa en el grupo tratado con R-CHOP, en comparación
al grupo que recibió CHOP (p = 0.0055), con una reducción del 49% en el riesgo
de fallecimiento. El tratamiento con R-CHOP también se asoció con un beneficio
estadísticamente significativo, en comparación a CHOP, para una tasa de
respuesta completa al final del tratamiento (71 versus 59%; p = 0.0176),
supervivencia sin progresión (p = 0.0001), y supervivencia sin enfermedad (p =
0.0048). El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 51%. El
tratamiento con R-CHOP benefició tanto a los pacientes con bajo riesgo como a
los pacientes con riesgo elevado (Calificación del Índice de Pronóstico
Internacional ajustado a la edad de 0-1 y 2-3, respectivamente), el riesgo de
un evento se redujo en un 69% en el grupo de bajo riesgo y en un 36% en el
grupo de riesgo elevado.
Un análisis actualizado de la
eficacia incluyendo la población total del estudio de 399 pacientes (197 CHOP,
202 R-CHOP), con un seguimiento medio de 24 meses, confirmó que el R-CHOP
prolonga perceptiblemente supervivencia libre de eventos adversos (p = 0.0001)
y la super-vivencia total (p = 0.0072). El tratamiento de R-CHOP redujo el
riesgo de un evento adverso en un 42% y el riesgo de la muerte en un 37%.
Las estimaciones de Kaplan Meier
de la supervivencia libre de eventos en 24 meses eran 57.0% con R-CHOP
comparado a 37.3% del CHOP, y para la supervivencia total eran 70.2% con R-CHOP
comparado a 57.3% con CHOP.
Farmacocinética:
Eliminación y distribución: Los estudios
farmacocinéticos que se realizaron en un estudio fase I en el cual, los
pacientes (N = 15) con linfoma de células B, reincidentes, recibieron dosis
simples de rituximab en 10, 50, 100 ó 500 mg/m2,
indicaron que los niveles del suero y vida media del rituximab eran
proporcionales a la dosis. En una cohorte de 14 pacientes entre los 166
pacientes con LNH reincidente o quimiorresistente incluidos en el estudio
pivote fase III a quienes se les administró rituximab (375 mg/m2 en infusión intravenosa, en 4 dosis
semanales), la vida media en suero fue 76.3 horas (rango 31.5 a 152.6 horas)
después de la primera infusión y 205.8 horas (rango 83.9 a 407.0 horas) después
de la cuarta infusión. La Cmáx media después de la primera y cuarta infusión
era 205.6 ± 59.9 mcg/ml y 464.7 ± 119.0 mcg/ml, respectivamente. La claridad
del plasma después de la primera y cuarta infusión era 0.0382 ± 0.0182 l/h y
0.0092 ± 0.0033 l/h, respectivamente.
Sin embargo, la
variabilidad en los niveles en suero fue grande. Las concentraciones séricas de
rituximab fueron más elevadas en forma estadísticamente significativa en los
pacientes que respondieron en comparación a los pacientes que no respondieron,
justo antes y después de la cuarta infusión y el post-tratamiento. Las
concentraciones séricas se correlacionaron negativamente con la carga tumoral y
el número de células B circulantes en la línea basal. Típicamente, el rituximab
fue detectable durante 3-6 meses, después de la administración de la última
infusión. La distribución y la eliminación no han sido extensamente estudiados
en los pacientes con DLCL, pero los datos disponibles indican que los niveles
séricos de rituximab en los pacientes con DLCL son comparables a aquellos
niveles en los pacientes con NHL folicular o de bajo grado posterior al
tratamiento con dosis similares.
CONTRAINDICACIONES: MABTHERA® está contraindicado en los
pacientes con hipersensibilidad conocida a rituximab, a cualquiera de los
componentes del producto o a las proteínas murinas.
PRECAUCIONES GENERALES:
Advertencias:
MABTHERA® está asociado con reacciones vinculadas a la infusión, las cuales
pueden estar relacionadas a la liberación de citocina y/u otros mediadores
químicos. Las reacciones severas relacionadas a la infusión pueden ser
clínicamente indistinguibles de las reacciones de hipersensiblidad o del
síndrome de liberación de citocina. Durante el uso del medicamento en el
periodo de post-comercialización, se han reportado reacciones severas
relacionadas a la infusión, con resultados fatales. Las reacciones severas
generalmente manifestadas dentro de la 1 ó 2 horas después de iniciar la
primera infusión de MABTHERA®, se caracterizaron por eventos pulmonares, e
incluyeron, en algunos casos lisis tumoral rápida y características del
síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, rigidez,
hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (véase Precauciones generales y Efectos adversos). Los pacientes
con una elevada carga tumoral o con un número elevado (> 25,000/mm3) de células malignas circulantes, como
pacientes con leucemia linfocítica crónica y linfoma del manto pueden estar en
riesgo elevado de desarrollar reacciones severas relacionadas con la infusión.
Eventos pulmonares: Los eventos pulmonares han
incluido hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda.
Algunos de estos eventos fueron precedidos por broncospasmo severo y disnea. En
algunos casos, los síntomas empeoraron con el tiempo mientras que en otros la
mejoría inicial fue enseguida por el deterior clínico. Por lo tanto, los
pacientes que estaban experimentando eventos pulmonares u otros síntomas
severos relacionados con la infusión, fueron monitoreados estrechamente hasta
que se presentara la completa resolución de sus síntomas. Los pacientes con
antecedentes de insuficiencia pulmonar o aquellos con infiltración tumoral
pulmonar, pueden estar en un mayor riesgo de obtener un resultado pobre y deben
ser tratados con mucha precaución. El tratamiento posterior de los pacientes
después de la resolución completa de los signos y síntomas rara vez ha
resultado en reacciones severas relacionadas con la infusión (véase
Precauciones generales).
Lisis tumoral rápida: MABTHERA® media la lisis rápida
de las células CD20 positivas benignas y malignas. Se ha reportado que los
signos y síntomas (por ejemplo, hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia,
insuficiencia renal aguda, dhl elevada)
consistentes con el síndrome de lisis tumoral (TLS), se presentan después de la
primera infusión de MABTHERA®, en los pacientes con números elevados de
linfocitos malignos circulantes. La profilaxis para TLS debe considerarse para
los pacientes en riesgo de desarrollar lisis tumoral rápida. Estos pacientes
deben ser seguidos estrechamente y se les debe realizar un adecuado monitoreo
de laboratorio. Debe proporcionarse la adecuada terapia médica para los
pacientes quienes desarrollan signos y síntomas consistentes con una rápida
lisis tumoral. Después del tratamiento para la completa resolución de los
signos y síntomas, se debe administrar la subsecuente terapia con MABTHERA®, en
conjunción con una terapia profiláctica para TLS en un número limitado de
casos.
PRECAUCIONES GENERALES: Las
infusiones de MABTHERA® deben administrarse en un medio en donde se
encuentren disponibles las instalaciones para una resucitación completa y bajo
la estrecha supervisión de un experimentado oncólogo/hematólogo.
Se ha presentado hipotensión, fiebre, escalofríos, rigidez,
urticaria, broncospasmo y angioedema en asociación con la infusión de MABTHERA®
como parte de un complejo de síntomas relacionados a la infusión. Estos
síntomas generalmente son reversibles con la interrupción de la infusión. Se
recomienda el tratamiento de los síntomas relacionados a la infusión, con
difenhidramina y acetaminofén. Se puede indicar el tratamiento adicional con
broncodilatadores o solución salina I.V. En la mayoría de los casos, la
infusión puede continuarse con una reducción del 50% en la velocidad (por
ejemplo de 100 mg/h hasta 50 mg/h), cuando los síntomas se hayan resuelto
completamente. La mayoría de los pacientes que han experimentado reacciones
relacionadas con la infusión, que no amenazan la vida han podido completar el
ciclo completo de la terapia de MABTHERA®.
Los pacientes con un número elevado (> 25,000/mm3) de células malignas circulantes o una
elevada carga tumoral, como pacientes con leucemia linfocítica crónica o
linfoma de manto, quienes pueden estar en riesgo elevado de reacciones
especialmente severas, relacionadas con la infusión, únicamente deben ser
tratados con extrema precaución y cuando se hayan agotado otras alternativas
terapéuticas. Estos pacientes también deberán ser monitoreados estrechamente a
través de la primera infusión. Se debe tomar en consideración el uso de una
velocidad reducida de la infusión para la primera infusión en estos pacientes.
La insuficiencia respiratoria aguda se puede acompañar de
eventos como la infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en el
estudio de rayos X de tórax. El síndrome frecuentemente se manifiesta a sí
mismo dentro de una a dos horas de iniciada la primera infusión. Los pacientes
quienes experimentaron eventos pulmonares severos deben interrumpir
inmediatamente su infusión (véase Dosis y vía de administración) y deben
recibir un tratamiento sintomático agresivo. Debido a que la mejoría inicial de
los síntomas clínicos puede ser seguida por el deterioro, estos pacientes deben
monitorearse estrechamente hasta que se haya resuelto el evento pulmonar (véase
Advertencias). Se han reportado reacciones anafilácticas y otras reacciones de
hipersensibilidad, posterior a la administración intravenosa de proteínas a los
pacientes. La adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides deben estar
disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción de hipersensibilidad
a MABTHERA®.
Debido a que la hipotensión se puede presentar durante la
infusión de MABTHERA®, se debe tomar en consideración la suspensión de los
medicamentos antihipertensivos, 12 horas antes de y durante toda la infusión
de MABTHERA®. La angina pectoris o arritmia cardiaca, como aleteo
auricular y fibrilación, se han presentado en los pacientes tratados con
MABTHERA®. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca
deben monitorearse estrechamente.
Aun cuando MABTHERA® no es
mielosupresor en la monoterapia, se debe tener precaución cuando se toma en
consideración el tratamiento en los pacientes con cuenta de neutrófilos de <
1.5 a 10-9/l y/o cuenta de
plaquetas de < 75 x 10-9/l,
ya que la experiencia clínica con dichos pacientes, es limitada.
MABTHERA® ha sido utilizado en
pacientes que fueron sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros
grupos de riesgo con una reducción en la función de la médula ósea, sin
mielotoxicidad inducida.
Durante la monoterapia con MABTHERA® se debe tomar en
consideración la necesidad de una cuenta regular completa de sangre, incluyendo
la cuenta de plaquetas. Cuando MABTHERA® se administra en combinación con la
quimioterapa de CHOP, se debe realizar una cuenta regular completa de sangre,
de acuerdo a la práctica médica usual. No se sabe si MABTHERA® tiene algún
efecto sobre la capacidad para manejar u operar maquinaria, aun cuando la
actividad farmacológica y los eventos adversos reportados no indican que se
espere que se presente dicho efecto.
Inmunización: No se ha
estudiado la seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, particularmente
vacuna virales vivas, posteriores a la terapia con MABTHERA®. Tampoco se ha
estudiado la capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica
a cualquier vacuna.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No se han realizado estudios de toxicología en reproducción animal con
rituximab ni tampoco se sabe si MABTHERA® puede producir daño fetal cuando se
administra a mujeres embarazadas o si afecta la capacidad reproductora. Sin
embargo, se sabe que las inmunoglobulinas IgG cruzan la barrera placentaria por
lo que rituximab puede ocasionar depleción de linfocitos B en el feto. Debido a
estas razones, MABTHERA® no debe administrarse a las mujeres embarazadas a
menos que el posible beneficio sobrepase el riesgo potencial.
Las
mujeres en edad reproductiva deben emplear métodos contraceptivos efectivos
durante y hasta por 12 meses, después del tratamiento con MABTHERA®.
No se
sabe si rituximab es excretado en la leche materna del humano. Sin embargo,
dado que las IgG penetran en la leche materna, MABTHERA® no debe administrarse
a madres que están amamantando.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Monoterapia
con MABTHERA®: Los datos siguientes se basan en 356 pacientes en estudios
de una vía, tratados con MABTHERA® administrado como agente único La mayoría de
los pacientes recibieron 375 mg/m2
en 4 dosis de MABTHERA® semanalmente. Éstos incluyen a 39 pacientes con la
enfermedad nodular (lesiones ³ 10 cm)
(véase Tratamiento incial, enfermedad nodular, 4 dosis por semana) y 58
pacientes que recibieron más de un tratamiento de MABTHERA® (60 retratamientos)
(véase Retratamiento con 4 dosis semanales). 37 pacientes recibieron 375 mg/m2 en ocho dosis (véase Tratamiento
inicial, con 8 dosis semanales) y 25 pacientes recibieron dosis diferentes a
375 mg/m2 en cuatro dosis y
hasta una sola dosis de 500 mg/m2
en la fase I del estudio.
A menos
que se indicara de otra manera, los efectos adversos listados fueron
considerados por el investigador, como relacionados o de relación desconocida a
MABTHERA® durante o más de 12 meses después del tratamiento. Los efectos
adversos fueron clasificados de acuerdo a la cuarta escala de los Criterios
Comunes en Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (National Cancer
Institute [NCI] Common Toxicity Criteria).
Tabla 1. Resumen de los efectos adversos reportados
en ³ 5% de los 356 pacientes que recibieron
MABTHERA® como monoterapia en estudios clínicos
|
|
Todos
los grados
|
grados
3 y 4
|
|
Síntomas
corporal
|
|
|
|
|
|
Efecto adverso
|
N
|
%
|
N
|
%
|
|
Cualquier efecto adversos
|
324
|
91.1
|
63
|
17.7
|
|
Cuerpo como un todo
|
|
|
|
|
|
Fiebre
|
172
|
48.3
|
2
|
0.6
|
|
Escalofríos
|
113
|
31.7
|
8
|
2.2
|
|
Astenia
|
64
|
18.0
|
1
|
0.3
|
|
Cefalea
|
45
|
12.6
|
2
|
0.6
|
|
Irritación de garganta
|
27
|
7.6
|
–
|
–
|
|
Dolor abdominal
|
25
|
7.0
|
2
|
0.6
|
|
Sistema cardiovascular
|
|
|
|
|
|
Hipotensión
|
35
|
9.8
|
3
|
0.8
|
|
Sistema digestivo
|
|
|
|
|
|
Náusea
|
61
|
17.1
|
1
|
0.3
|
|
Vómito
|
24
|
6.7
|
1
|
0.3
|
|
Sistema linfático y
|
|
|
|
|
|
hemático
|
|
|
|
|
|
Leucopenia
|
44
|
12.4
|
10
|
2.8
|
|
Trombocitopenia
|
34
|
9.6
|
6
|
1.7
|
|
Neutropenia
|
40
|
11.2
|
15
|
4.2
|
|
Alteraciones metabólicas
|
|
|
|
|
|
y nutricionales
|
|
|
|
|
|
Angioedema
|
38
|
10.7
|
1
|
0.3
|
|
Hiperglucemia
|
19
|
5.3
|
1
|
0.3
|
|
Sistema músculo-
|
|
|
|
|
|
esquelético
|
|
|
|
|
|
Mialgia
|
29
|
8.1
|
1
|
0.3
|
|
Artralgia
|
21
|
5.9
|
2
|
0.6
|
|
Sistema nervioso
|
|
|
|
|
|
Mareos
|
26
|
7.3
|
–
|
–
|
|
Sistema respiratorio
|
|
|
|
|
|
Rinitis
|
26
|
7.3
|
1
|
0.3
|
|
Broncospasmo
|
28
|
7.9
|
5
|
1.4
|
|
Tos severa
|
18
|
5.1
|
1
|
0.3
|
|
Piel y anexos
|
|
|
|
|
|
Prurito
|
44
|
12.4
|
1
|
0.3
|
|
Rash
|
40
|
11.2
|
1
|
0.3
|
|
Urticaria
|
26
|
7.3
|
3
|
0.8
|
A continuación se listan efectos adversos adicionales que
ocurrieron en < 5 y ³ 1% de los
pacientes. Los porcentajes de los pacientes con eventos grados 3 y 4 están
indicado en paréntesis. Las infecciones están excluidas y resumidas en una
sección separada.
Cuerpo como un todo: Dolor de espalda (0.3%), dolor
en pecho, dolor de cuello, dolor por tumores, dolor general, enrojecimiento de
la piel, malestar general, síntomas de resfriado.
Sistema cardiovascular: Hipertensión (0.3%),
taquicardia, arritmia (0.6%), hipotensión ortostática.
Sistema digestivo: Diarrea, dispepsia, anorexia,
disfagia (0.3%), estomatitis, estreñimiento.
Sangre y sistema linfático:
Anemia (1.1%).
Desórdenes metabólicos y
alimenticios: Edema periférico, edema de la cara, aumento del LDH,
hipocalcemia, disminución del peso.
Sistema musculosquelético:
Dolor (0.3%), hipertonía.
Sistema nervioso: Ansiedad,
parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación.
Sistema respiratorio: Disnea (0.8%), dolor del pecho,
enfermedad respiratoria.
Piel y anexos: Sudor nocturno, sudor.
Sentidos especiales: Desorden del lagrimeo,
conjuntivitis, dolor del oído, zumbido.
Los siguientes efectos adversos
también fueron reportados (< 1%): Alteraciones de la coagulación, asma,
alteración del pulmón, bronquiolitis obliterans, hipoxia, distensión abdominal,
dolor en el sitio de la infusión, bradicardia, linfadenopatía, nerviosismo,
depresión, disgeusia.
Reacciones relacionadas con la
infusión: Los síntomas relacionados con la infusión consistieron en fiebre
y escalofríos/rigidez, los cuales se presentaron en la mayoría de los
pacientes, durante la primera infusión de
MABTHERA®.
Otros síntomas frecuentes relacionados con la infusión,
incluyeron náusea, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, broncospasmo, disnea,
sensación de lengua o garganta inflamada (angioedema), rinitis, vómito,
hipotensión, enrojecimiento y dolor en los sitios de la enfermedad. Estas
reacciones generalmente se presentaron dentro de los 30 minutos a 2 horas de
iniciada la primera infusión y se resolvieron al disminuir o interrumpir la
infusión de MABTHERA® y con cuidados de apoyo (solución salina I.V.,
difenhidramina y paracetamol
[acetaminofén]).
La incidencia de los
síntomas relacionados a la infusión disminuyeron desde el 77% (7% grado ¾)
durante la primera infusión hasta aproximadamente 30% (2% grado ¾) con la
cuarta infusión y hasta el 14% (efectos que no sean grados ¾) con la octava
infusión.
Infecciones:
MABTHERA® indujo la depleción de linfocitos B en 70 al 80% de los pacientes,
pero se asoció con una disminución en las inmunoglobulinas séricas sólo en una
minoría de los pacientes.
Las reacciones
infecciosas, independientes de la valoración causal, ocurrido en 30.3% de 356
pacientes: 18.8% de pacientes tenían infecciones bacterianas, 10.4% tuvo
infecciones virales, 1.4% tuvo infecciones por hongos y 5.9% tuvo infecciones
de etiología desconocida.
Eventos infecciosos
severos (grado 3 ó 4). incluyendo sepsis ocurrió en 3.9% de pacientes; en el
1.4% durante el periodo del tratamiento y en el 2.5% durante el periodo del
seguimiento.
Ya que éstos eran ensayos
de una sola vía, el rol de MABTHERA® o del NHL subyacente y de su tratamiento
previo al desarrollo de estos eventos infecciosos no puede ser determinado.
Eventos hematológicos:
La trombocitopenia severa (grados 3 y 4) se presentó en el 1.7% de los
pacientes, la neutropenia severa se presentó en el 4.2% de los pacientes y la
anemia severa se presentó en el 1.1% de los pacientes.
Se reportó una sola
ocurrencia de la anemia aplásica transitoria (aplasia pura de glóbulos rojos) y
dos ocurrencias de anemia hemolítica posterior a la terapia con MABTHERA®.
Eventos
cardiovasculares: Los efectos cardiovasculares fueron reportados en 18.8%
de los pacientes durante el periodo del tratamiento.
Los efectos más frecuentes
eran hipotensión e hipertensión, Dos pacientes (0.6%) experimentaron arritmia
grado 3 ó 4 (incuyendo taquicardia ventricular y supraventricular) durante una
infusión de MABTHERA® y un paciente con una historia del infarto al miocardio
experimentó angina de pecho, evolucionando en infarto al miocardio 4 días más
tarde.
Subgrupos:
Pacientes mayores (³ 65
años): La incidencia de cualquier efecto adverso y de los efectos adversos
grados 3 y 4 fue similar en los pacientes mayores (N = 94) y más jóvenes (N =
237) (88.3 contra 92.0% para cualquier efecto adverso y 16.0 contra 18.1% para
los efectos adversos grados 3 y 4).
Enfermedad nodular: Los
pacientes con la enfermedad nodular (N = 39) tenían una mayor incidencia de los
efectos adversos grados 3 y 4 que los pacientes sin la enfermedad (N = 195;
25.6 contra 15.4%). La incidencia de cualquier efecto adverso fue similar en
estos dos grupos (92.3% en enfermedad nodular contra 89.2% en enfermedad
no-nodular).
Retratamiento: El
porcentaje de los pacientes que presentan cualquier efecto adverso o efecto
adverso grados 3 y 4 después del retratamiento (N = 60) con tratamientos
posteriores con MABTHERA® fue similar al porcentaje de los pacientes que
presentaron cualquier efecto adverso y efectos adversos grados 3 y 4 después de
la exposición inicial (N = 203; 95.0 contra 89.7% para cualquier efecto adverso
y 13.3 contra 14.8% para los efectos adversos grados 3 y 4).
MABTHERA® en
combinación con la quimioterapia con CHOP: La siguiente tabla muestra todos
los eventos adversos clínicos grados 3 a 4, incluyendo las infecciones de grado
2, reportadas en ³ 2% de los pacientes
en cualquiera de los grupos de tratamiento (CHOP y R-CHOP) en el estudio
clínico aleatorio de fase III, realizado en la población para el análisis de
seguridad total (N = 398).
Los efectos adversos
fueron clasificados de acuerdo a la cuarta escala de los Criterios Comunes en
Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer (National Cancer Institute [NCI]
Common Toxicity Criteria).
Tabla 2. Resumen de los eventos adversos grados 3 y 4
(incluyendo las infecciones de grado 2), reportadas
en el ³ 2% de los 398 pacientes en cualquie grupo
de tratamiento (CHOP o R-CHOP).
|
|
Incidencia
N (%)
|
|
|
CHOP
|
R-CHOP
|
|
|
N = 196
|
N
= 202
|
|
Cualquier evento adverso
|
|
|
|
grados 3 y 4 (incluyendo
|
|
|
|
infecciones de grado 2)
|
145 (74.0)
|
159 (78.7)
|
|
Infecciones e infestaciones
|
|
|
|
Bronquitis
|
16 (8.2)
|
22 (10.9)
|
|
Infección del tracto urinario
|
17 (8.7)
|
19 (9.4)
|
|
Neumonía
|
13 (6.6)
|
10 (5.0)
|
|
Sepsis
|
7 (3.6)
|
4 (2.0)
|
|
Herpes zoster*
|
2 (1.0)
|
8 (4.0)
|
|
Choque séptico
|
6 (3.1)
|
4 (2.0)
|
|
Infección del catéter
|
4 (2.0)
|
4 (2.0)
|
|
Septicemia por estafilococo
|
3 (1.5)
|
5 (2.5)
|
|
Superinfección del pulmón
|
3 (1.5)
|
5 (2.5)
|
|
Bronquitis aguda*
|
1 (0.5)
|
5 (2.5)
|
|
Infección
|
4 (2.0)
|
2 (1.0)
|
|
Infección del pulmón
|
4 (2.0)
|
2 (1.0)
|
|
Sinusitis*
|
|
|
|
Alteraciones del sistema
|
|
|
|
linfático y hemático
|
|
|
|
Neutropenia febril
|
47 (24.0)
|
45 (22.3)
|
|
Alteraciones respiratorias
|
|
|
|
Disnea*
|
6 (3.1)
|
16 (7.9)
|
|
Tos
|
6 (3.1)
|
8 (4.0)
|
|
rinitis
|
5 (2.6)
|
1 (0.5)
|
|
Alteraciones generales y
|
|
|
|
alteraciones en el sitio de
|
|
|
|
administración
|
|
|
|
Pirexia
|
32 (16.3)
|
26 (12.9)
|
|
Fatiga
|
13 (6.6)
|
8 (4.0)
|
|
Deterioro general en la salud física
|
10 (5.1)
|
10 (5.0)
|
|
Inflamación de la mucosa
|
5 (2.6)
|
8 (4.0)
|
|
Temblor*
|
2 (1.0)
|
7 (3.5)
|
|
Dolor torácico
|
4 (2.0)
|
4 (2.0)
|
|
Enfermedad similar a la influenza
|
3 (1.5)
|
4 (2.0)
|
|
Alopecia
|
4 (2.0)
|
2 (1.0)
|
|
Malestar
|
4 (2.0)
|
2 (1.0)
|
|
Insuficiencia de órganos múltiples
|
4 (2.9)
|
2 (1.0)
|
|
Edema en extremidades inferiores
|
1 (0.5)
|
4 (2.0)
|
|
Alteraciones gastrointestinales
|
|
|
|
Vómito
|
12 (6.1)
|
8 (4.0)
|
|
Dolor abdominal*
|
7 (3.6)
|
12 (5.9)
|
|
Constipación
|
8 (4.1)
|
6 (3.0)
|
|
Náusea
|
9 (4.6)
|
4 (2.0)
|
|
Diarrea
|
5 (2.6)
|
5 (2.5)
|
|
Alteraciones vasculares
|
|
|
|
Trombosis venosa profunda
|
6 (3.1)
|
6 (3.0)
|
|
Hipotensión
|
3 (1.5)
|
4 (2.0)
|
|
Hipertensión*
|
1 (0.5)
|
5 (2.5)
|
|
Trombosis venosa
|
1 (0.5)
|
4 (2.0)
|
|
Alteraciones cardiacas
|
|
|
|
Insuficiencia cardiaca
|
8 (4.1)
|
6 (3.0)
|
|
Fibrilación atrial*
|
1 (0.5)
|
5 (2.5)
|
|
Edema pulmonar
|
1 (0.5)
|
4 (2.0)
|
|
Taquicardia
|
1 (0.5)
|
4 (2.0)
|
|
Alteraciones del sistema nervioso
|
|
|
|
Parestesia
|
2 (1.0)
|
5 (2.5)
|
|
Investigaciones
|
|
|
|
Fracción de eyección anormal
|
3 (1.5)
|
4 (2.0)
|
|
Cultivos de sangre positivos
|
4 (2.0)
|
1 (0.5)
|
|
Alteraciones del metabolismo
|
|
|
|
y nutrición
|
|
|
|
Anorexia
|
4 (2.0)
|
5 (2.5)
|
|
Alteraciones musculosqueléticas,
|
|
|
|
de tejido conectivo y de hueso
|
|
|
|
Dolor de espalda
|
2 (1.0)
|
5 (2.5)
|
|
Alteraciones psiquiátricas
|
|
|
|
Confusión
|
5 (2.6)
|
–
|
|
Alteraciones endocrinas
|
|
|
|
Control inadecuado de la
|
|
|
|
diabetes mellitus
|
4 (2.0)
|
2 (1.0)
|
* Los
eventos adversos que fueron reportados con una mayor incidencia (³ 2% de diferencia) en el grupo R-CHOP en
comparación al grupo CHOP, y por lo tanto, puede ser atribuible a R-CHOP.
# La neutropenia febril como la
reportan los investigadores: fiebre y neutropenia con o sin infección
documentada. Véase también la sección de Infecciones.
Reacciones relacionadas con la infusión: Las
reacciones relacionadas a la infusión grados 3 y 4 (definidas como que se
inicia durante o dentro del día de una infusión con MABTHERA®) se presentaron
en aproximadamente el 9% de los pacientes al momento del primer ciclo de
R-CHOP. La incidencia de las reacciones grados 3 y 4 relacionadas a la infusión
disminuyeron a menos del 1% en el octavo ciclo de R-CHOP. Los signos y síntomas
fueron consistentes con aquellos observados durante la monoterapia (véase
Advertencias, Precauciones generales, Efectos indeseables/monoterapia) e incluyeron
fiebre, escalofríos, hipotensión, hipertensión, taquicardia, disnea,
broncospasmo, náusea, vómito, dolor y características del síndrome de lisis
tumoral. Las reacciones adicionales reportadas en los casos aislados al momento
de la terapia con R-CHOP fueron infarto del miocardio, fibrilación atrial y
edema pulmonar.
Infecciones: La proporción de pacientes con
infecciones grados 2 a 4 y/o neutropenia febril fue del 54.5% en el grupo que
recibió R-CHOP y del 50.5% en el grupo que recibió CHOP. La neutropenia febril
(por ejemplo, no existe reporte de infección concomitante documentada) fue
reportada únicamente durante el periodo de tratamiento, en el 20.3% de los
pacientes en el grupo R-CHOP y en el 15.3% en el grupo CHOP. La incidencia
total de infecciones grados 2 a 4 fue del 44.6% en el grupo que recibió R-CHOP y del 41.3% en el grupo tratado con
CHOP, sin diferencia en la incidencia de las infecciones bacterianas y
micóticas sistémicas. Las infecciones grados 2 a 4 fueron más frecuentes en el
grupo que recibió R-CHOP (4.5 versus 2.6% en el grupo CHOP); esta
diferencia se debió a una incidencia más elevada de infecciones por Candida localizadas,
durante el periodo de tratamiento. La incidencia de herpes zoster grados 2 a 4,
incluyendo el herpes zoster oftálmico, fue más elevada en el grupo R-CHOP
(4.5%) en comparación al grupo CHOP (1%), con 7 de un total de 9 casos en el
grupo R-CHOP, que se presentó durante la fase de tratamiento.
Efectos hematológicos: Después de cada ciclo de
tratamiento, se presentó leucopenia grados 3 y 4 (88 versus 79%) y
neutropenia (97 versus 87%) con mayor frecuencia en el grupo R-CHOP en
comparación al grupo CHOP (véase Precauciones generales). No se observaron
diferencias entre los grupos con respecto a la anemia grados 3 y 4 (19% en el
grupo CHOP versus el 14% en el grupo R-CHOP) y trombocitopenia (15% en
el grupo CHOP versus el 16% en el grupo R-CHOP). El tiempo hacia la
recuperación de todas las anormalidades hematológicas fue comparable en los dos
grupos de tratamiento.
Eventos cardiacos:
La incidencia de arritmias cardiacas grados 3 y 4, arritmias supraventriculares
predominantemente, como taquicardia y aleteo auricular/fibrilación, fue más
elevada en el grupo R-CHOP (5.9%), en comparación al grupo CHOP (1.0%). Todas
estas arritmias se presentaron en el contexto de la infusión MABTHERA® o se
asociaron con condiciones predisponentes como fiebre, infección, infarto agudo
del miocardio o enfermedad cardiovascular y respiratoria preexistente (véase
Precauciones generales). No se observaron diferencias entre el grupo R-CHOP y
CHOP en la incidencia de otros eventos cardiacos grados 3 y 4, incluyendo
insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de
enfermedad arteriocoronaria.
Eventos neurológicos: Durante el periodo de
tratamiento, cuatro pacientes (2%) en el grupo tratado con R-CHOP, todos con
factores de riesgo cardiovasculares, experimentaron accidentes tromboembólicos
cerebrovasculares durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias
entre el grupo de tratamiento en lo que se refiere a la incidencia de otros
eventos tromboembólicos.
Experiencia post-marketing: Durante el uso de
MABTHERA®, en el periodo de post-marketing, se han reportado casos adicionales
de reacciones severas relacionadas con la infusión (véase Precauciones
generales y Advertencias). Como parte de la continua vigilancia en el periodo
de post-marketing, sobre la seguridad de MABTHERA®, se han observado las
siguientes reacciones adversas severas:
Sistema cardiovascular: Se han observado eventos
cardiacos severos, incluyendo insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio,
principalmente en los pacientes con condición cardiaca previa y/o quimioterapia
cardiotóxica y principalmente asociada con reacciones relacionadas con la
infusión. Rara vez se reportaron casos de vasculitis, predominantemente
cutánea, como vasculitis leucocitoclástica.
Sistema hemático y linfático: Rara vez se han
reportado casos de pancitopenia.
Sistema respiratorio: Insuficiencia respiratoria,
infiltrados pulmonares en el contexto de reacciones relacionadas con la
infusión. Los infiltrados pulmonares fuera de las reacciones relacionadas con
la infusión y pneumotitis intersticial fueron reportados rara vez.
Piel y anexos: Rara vez se han reportado reacciones
cutáneas bulosas severas, incluyendo casos fatales de necrólisis epidérmica
tóxica.
Sistema nervioso: Rara vez se han reportado casos de
neuropatía craneana con o sin neuropatía periférica. Los signos y síntomas de
neuropatía craneana, como severa pérdida de la visión, pérdida auditiva,
pérdida de otros sentidos y parálisis del nervio facial, se presentó en varias
ocasiones hasta varios meses después de completar la terapia con MABTHERA®.
Cuerpo como un todo: Rara vez se han reportado
reacciones similares a la enfermedad del suero.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Actualmente, no existen datos disponibles sobre
posibles interacciones medicamentosas con MABTHERA®. Los pacientes con
anticuerpo de antimurino humano (HAMA) o títulos de anticuerpo antiquimérico
humano (HACA) pueden desarrollar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad,
cuando se tratan con otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o
terapéuticos.
No está bien definida la tolerabilidad de una combinación
simultánea o secuencial de MABTHERA® con quimioterapia diferente a CHOP, con
probabilidad de producir depleción de linfocitos B normales.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han llegado a presentar las
siguientes: alteraciones en la coagulación, aumento de la DHL, hipocalcemia,
hiperglicemia y disminución de glóbulos rojos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
No se han realizado estudios de toxicología en reproducción animal con
rituximab ni tampoco se sabe si MABTHERA® puede producir daño fetal cuando se
administra a mujeres embarazadas o si afecta la capacidad reproductora. Sin
embargo, se sabe que las inmunoglobulinas IgG cruzan la barrera placentaria,
por lo que rituximab puede ocasionar depleción de linfocitos B en el feto.
Debido a estas razones, MABTHERA® no debe administrarse a las mujeres
embarazadas a menos que el posible beneficio sobrepase el riesgo potencial.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN:
Dosis estándar: MABTHERA®
debe administrarse como infusión I.V. a través de un catéter de uso exclusivo
para este medicamento.
La premedicación consistente de un analgésico/antipirético
(por ejemplo, paracetamol) y un fármaco antihistamínico (por ejemplo,
difenhidramina) siempre debe administrarse antes de cada infusión de MABTHERA®.
La premedicación con corticosteroides también debe tomarse en consideración si
MABTHERA® no se administra en combinación con quimioterapia CHOP (véase Linfoma
no-Hodgkin de linfocitos B células grandes, difuso).
Linfoma no-Hodgkin folicular o de bajo grado:
Tratamiento inicial: La dosis recomendada de
MABTHERA® usada como monoterapia para los pacientes adultos es 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada
como infusión I.V. una vez a la semana durante 4 semanas.
Retratamiento subsecuente a la recaída: Los pacientes
que han respondido a MABTHERA® inicialmente, han sido tratados nuevamente a una
dosis de 375 mg/m2 de
superficie corporal, administrada como infusión I.V. una vez a la semana
durante 4 semanas (véase Retratamiento con 4 dosis semanales).
Linfoma no-Hodgkin de linfocitos B células grandes,
difuso: MABTHERA® debe utilizarse en combinación con la quimioterapia con
CHOP. La dosis recomendada de MABTHERA® es de 375 mg/m2 del área de superficie corporal,
administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, posterior a la
administración I.V. del componente corticosteroide de CHO. Los otros
componentes de CHOP (ciclosfosfamida, doxorubicina y vincristina) deben
administrarse después de la dosis de MABTHERA®.
Primera infusión: La velocidad de infusión inicial
recomendada es de 50 mg/h: subsecuentemente, la velocidad puede incrementarse
en 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
Infusiones subsecuentes: Las infusiones subsecuentes
de MABTHERA® pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/h e incrementarse en
100 mg/h, cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
Ajustes en la dosis durante el tratamiento: No se
recomiendan reducciones en la dosis de MABTHERA®. Cuando MABTHERA® se
administra en combinación con la quimioterapia de CHOP, deben realizarse
reducciones en la dosis estándar de los fármacos quimioterapéuticos.
Instrucciones para dosificaciones especiales:
Niños: No se ha establecido la seguridad y
efectividad de rituximab en los pacientes pediátricos.
Manejo y desecho: MABTHERA® es un líquido claro,
incoloro, proporcionado en ampolletas estériles, sin preservativos, no
pirogénicas, de dosis única.
Retirar la cantidad requerida de
MABTHERA® bajo condiciones asépticas y diluir a una concentración calculada de
rituximab de 1-4 mg/ml en una bolsa de infusión que contiene solución salina
acuosa al 0.9% estéril, no pirogénica o solución acuosa de dextrosa al 5%. Para
mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar la espuma. Los
medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de
partículas o decoloración previa a la administración.
Incompatibilidades: No se
han observado incompatibilidades entre MABTHERA® y cloruro de polivinilo o
bolsas de polietileno o equipos de infusión.
Estabilidad: Almacenar las
ampolletas entre 2 y 8ºC. Proteger las ampolletas de la luz solar directa.
Las soluciones de infusión
preparadas de MABTHERA® se mantienen estables durante 12 horas a temperatura
ambiente. Si es necesario, las soluciones preparadas se pueden almacenar en el
refrigerador (a 2-8ºC) y posteriormente se mantienen químicamente estables
hasta por 24 horas. Debido a que MABTHERA® no contienen conservadores
antimicrobianos, es esencial el asegurar que las soluciones preparadas se mantengan
estériles.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe experiencia
disponible de los estudios clínicos realizados en humanos, acerca de la
sobredosificación. No se han evaluado las dosis únicas mayores de 500 mg/m2 área de superficie corporal en estudios
clínicos controlados.
PRESENTACIONES:
Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg en 10 ml (10 mg/ml).
Caja con 2 frascos ámpula con 100 mg en 10 ml
(10 mg/ml).
Caja con 1 frasco ámpula con 500 mg en 50 ml (10 mg/ml).
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Almacenar las ampolletas en refrigeración de 2 a
8°C. Proteger las ampolletas no diluidas de la luz solar directa. No se
congele.
Las soluciones de infusión preparadas de MABTHERA® se
mantienen estables durante 12 horas a temperatura ambiente. Si es necesario,
las soluciones preparadas se pueden almacenar en el refrigerador (de 2 a 8°C)
hasta por 24 horas tiempo en el que se mantienen químicamente estables. Debido
a que MABTHERA® no contiene conservadores antimicrobianos, es esencial el
asegurar que las soluciones preparadas se mantengan estériles.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en hematología u oncología, con
experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños.
Hecho en Suiza por:
F. Hoffmann-La Roche,
S. A.
Acondicionado y
distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S. A.
de C. V.
Reg. Núm. 248M98, S.
S. A. IV
CEAR-101900/RM2000
