Ladogal®
Cápsulas
(Danazol)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada CÁPSULA contiene:
Danazol 100
y 200 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la endometriosis y mastopatía
fibroquística. LADOGAL® está
indicado en:
Endometriosis: Para tratar
los síntomas asociados a la endometriosis y/o para reducir la extensión del
foco endometriósico. LADOGAL® puede
ser utilizado en conjunto con la cirugía o como monoterapia hormonal, en
pacientes que no responden a otros tratamientos.
Mastopatía fibroquística
benigna: Para el alivio sintomático del dolor severo y de la inflamación.
LADOGAL® debe ser utilizado
sólo en pacientes que no responden a otras medidas terapéuticas o en los que
tales medidas no son aconsejables. Angioedema hereditario.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA: Las propiedades farmacológicas de LADOGAL® incluyen: afinidad importante por los
receptores de andrógenos, menos afinidad por los receptores de progesterona y
la
menor afinidad por los receptores de estrógenos.
LADOGAL® es un andrógeno débil, pero también se
han observado acciones antiandrogénicas, progestogénicas, antiprogestogénicas,
estrogénicas y antiestrogénicas. Interfiere con las síntesis de esteroides
gonadales, posiblemente por inhibición de la enzima separadora de
la cadena lateral de colesterol y de otras enzimas de la esteroidogénesis.
LADOGAL® puede también inhibir la acumulación del
AMP cíclico en las células de las capas granulosa y lútea, en respuesta a las
hormonas gonadotrópicas. Se ha observado inhibición en la mitad del ciclo donde
se genera la producción de hormona foliculostimulante (FSH) y hormona
luteinizante (LH) y una reducción en la secreción de LH. En el periodo
postmenopausia LADOGAL® puede
disminuir los niveles medios plasmaticos de estas gonadotropinas.
Dentro del amplio rango de acción
de LADOGAL® sobre las proteínas
plasmáticas se encuentran: incremento de protrombina, plasminógeno,
antitrombina III, alfa 2 macroglobulina, inhibidor de esterasa C1 eritropoyetina, así como disminución de
fibrinógeno, globulinas unidas a tiroides y unidas a hormonas sexuales. LADOGAL® aumenta la proporción y concentración de
testosterona libre (no unida a proteínas) en plasma.
Los efectos supresores de LADOGAL® sobre el eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal son reversibles, la actividad cíclica se
restablece normalmente dentro de los 60 a 90 días siguientes a la suspensión
del tratamiento.
En el tratamiento de la
endometriosis, LADOGAL® transforma
el endometrio en inactivo y atrófico, causando también regresión del tejido
endometrial ectópico. Como se ha comprobado por la endoscopia, se produce
desaparición completa de las lesiones endometriales en la mayoría de los casos.
Los cambios en la citología vaginal y en el moco cervical reflejan el efecto
supresor de LADOGAL® sobre el
eje hipotálamo-hipófisis-ovario.
Después de instituir el
tratamiento con LADOGAL®, las
pacientes pueden tener uno o dos periodos menstruales adicionales, dependiendo
de la dosis empleada y el estado del ciclo en el momento de comenzar el
tratamiento. Posteriormente, se presentan ciclos anovulatorios y amenorrea, con
pequeñas pérdidas sanguíneas ocasionalmente durante el tratamiento. El dolor
pélvico se alivia generalmente durante las primeras semanas de iniciado el
tratamiento y la dispareunia e induración del fondo del saco posterior
desaparecen poco después.
La acción de LADOGAL® es generalmente reversible. La ovulación
y menstruación retornan dentro de los 60 a 90 días después de suspenderse el
tratamiento.
Posterior a su administración oral
en adultos sanos femeninos, LADOGAL® es
absorbido del tracto gastrointestinal y metabolizado en el hígado. Muestra una
absorción dosis dependiente, la cual alcanza linearidad sobre el rango de dosis
de 100 a 400 mg dos veces al día en dosificación múltiple. Se detectan niveles
séricos del fármaco transcurridos 30 minutos posteriores a su administración.
La absorción se ve afectada por el estado prandial, siendo aproximadamente del
doble si LADOGAL® se administra
inmediatamente después de una comida, comparado con 2 horas antes de dicha
comida. La vida media es de 4.5 horas. Los principales metabolitos son
17-hidroximetiletisterona, la etisterona y 2-hidroximetiletisterona; los dos
últimos se pueden detectar en orina. La vida media de eliminación plasmática es
de alrededor de 24 horas.
CONTRAINDICACIONES:
Embarazo. Lactancia. Insuficiencia hepática, renal o cardiaca
severas. Porfiria. Tumor dependiente de andrógenos. Sangrado transvaginal
anormal cuya causa no ha sido identificada. Trombosis activa o enfermedad
tromboembólica y antecedentes de tales eventos.
PRECAUCIONES GENERALES: La administración de
LADOGAL® debe suspenderse si se
presenta cualquiera de los eventos adversos clínicamente significativos, y en
particular si existe evidencia de *virilización (si no se suspende LADOGAL®, aumenta el riesgo de efectos androgénicos
irreversibles), *papiledema, cefalea, alteraciones visuales u otros signos y
síntomas de aumento de la presión intracraneal, *ictericia o alguna otra
manifestación de alteración hepática significativa, *trombosis o
tromboembolismo.
Un curso
de terapia puede necesitar ser repetido, pero debe tenerse cuidado, ya que no
se dispone de datos suficientes con relación a cursos de tratamiento repetidos
a lo largo del tiempo. El riesgo de exposición prolongada a esteroides
17-alquilados, incluyendo adenoma hepático benigno, peliosis hepática y
carcinoma hepático, debe ser tomado en cuenta cuando se utiliza LADOGAL®, el cual está químicamente relacionado
con estos compuestos.
Tomando en cuenta la farmacología,
las interacciones conocidas y los efectos colaterales, debe tenerse particular
cuidado al utilizar LADOGAL® en
aquellos pacientes con:
– Enfermedad
hépatica o renal.
– Hipertensión
u otras enfermedades cardiovasculares.
– Cualquier
estado que pueda ser exacerbado por retención de líquidos.
– Diabetes mellitus.
– Policitemia.
– Epilepsia.
– Alteraciones de lipoproteínas.
– Historia de marcada reacción androgénica a
tratamiento previo con esteroides gonadales.
– Migraña.
Es
aconsejable un monitoreo clínico estrecho en todos los pacientes. Para
tratamientos prolongados (> 6 meses) o cursos de tratamiento repetidos, se
recomienda realizar ultrasonografía hepática bianual. También debe
considerarse monitoreo de laboratorio, incluyendo medición periódica del
funcionamiento hepático y serie hemática.
Antes de
iniciarse el tratamiento debe excluirse la presencia de carcinoma
hormono-dependiente, al menos con un examen clínico cuidadoso, así como vigilar
si los nódulos en mama persisten o si su tamaño se incrementa durante el
tratamiento con LADOGAL®.
LADOGAL® debe iniciarse durante la menstruación.
Un método anticonceptivo efectivo, no hormonal, debería ser utilizado. Debe
buscarse siempre la dosis mínima efectiva de LADOGAL®.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
Debido a que LADOGAL® está
contraindicado en embarazo, por el riesgo que corre el feto de virilización, en
las mujeres en edad de procrear deben tomarse medidas apropiadas para evitar la
posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento. LADOGAL® debe iniciarse durante la menstruación.
Debe utilizarse un método anticonceptivo efectivo, no hormonal. Si una paciente
se embaraza durante el tratamiento, se debe discontinuar el tratamiento.
Lactancia:
LADOGAL® teóricamente tiene un
potencial efecto androgénico en lactantes alimentados al seno materno y, por
consiguiente, debe discontinuarse ya sea LADOGAL® o la alimentación por seno materno.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Los
eventos androgénicos incluyen: Comunes: acné, aumento de peso, incremento
del apetito, seborrea, hirsutismo, pérdida del cabello, cambio de voz.
Raros:
hipertrofia del clítoris, retención de líquidos.
Otros
eventos endocrinos incluyen: Comunes: alteraciones del ciclo menstrual,
sangrado intermenstrual, amenorrea, bochornos, sequedad vaginal, irritación vaginal,
cambios en la libido.
Poco
comunes: reducción en el tamaño de las mamas.
Raros:
reducción en la espermatogénesis.
Los
eventos metabólicos incluyen: Incremento de la resistencia a la insulina,
elevación del glucagón plasmático y tolerancia a la glucosa anormal. Se ha
reportado un incremento en el colesterol LDL, una disminución en el colesterol
HDL, afectando a todas las subfracciones y una disminución en las
apolipoproteínas Il y All. Otros eventos metabólicos incluyen inducción de la
sintetasa de ácido aminolevulínico (ALA) y reducción en la globulina unida a
tiroides y en T4 con captura aumentada de T3, pero sin alteración de la hormona
estimulante de tiroides o del índice de tiroxina libre.
Los
eventos dermatológicos incluyen: Comunes: exantemas que pueden ser
maculopapulares, petequiales o purpúricos y pueden estar acompañados de fiebre.
También se han reportado edema facial y fotosensibilidad.
Poco comunes: urticaria.
Muy raros: nódulos inflamatorios
eritematosos, alteración en la pigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa
y eritema multiforme.
Los eventos musculosqueléticos
incluyen: Comunes: lumbalgia, espasmos musculares, en ocasiones con
elevación de los niveles de creatininfosfocinasa, tremor, fasciculaciones,
dolor de extremidades, artralgias e inflamación de articulaciones.
Los eventos cardiovasculares
incluyen:
Raros:
hipertensión, palpitaciones y taquicardia. También se han observado eventos
trombóticos, incluso trombosis del seno sagital, trombosis cerebrovascular, así
como trombosis arterial.
Los
eventos oftalmológicos incluyen:
Raro:
alteraciones visuales como visión borrosa, diplopía, dificultad para el uso de
lentes de contacto y trastornos de la refracción que requieren corrección.
Los
eventos neurológicos centrales incluyen:
Comunes:
labilidad emocional, ansiedad, depresión, nerviosismo, somnolencia, cefalea.
Raros:
mareo, vértigo, hipertensión intracraneal benigna.
Muy
raros: exacerbación de la epilepsia, provocación de migraña.
Los
eventos hematológicos incluyen:
Raros: incremento
en la cuenta plaquetaria y hematocrito, policitemia, leucopenia y
trombocitopenia.
Muy
raros: eosinofilia, peliosis esplénica.
Los
eventos hepato-pancreáticos incluyen:
Poco
comunes: aumentos aislados en los niveles séricos de transaminasas.
Raros:
ictericia colestásica, adenoma hepático benigno, pancreatitis.
Muy
raros: tumor hepático maligno y peliosis hepática observados con el uso
prolongado.
Otros
eventos incluyen:
Comunes:
náusea.
Raros:
fatiga.
Muy
raros: hematuria con uso prolongado en angioedema hereditario, dolor
epigástrico y pleurítico, síndrome del túnel del carpo, neumonitis
intersticial.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Anticonvulsivos:
LADOGAL® puede aumentar el
nivel plasmático de la carbamazepina y puede afectar la respuesta a este agente
y a la fenitoína. Puede esperarse una interacción similar con el fenobarbital.
Antidiabéticos:
LADOGAL® puede causar
resistencia a la insulina.
Anticoagulantes
orales: LADOGAL® puede
potenciar la acción de la warfarina.
Antihipertensivos:
LADOGAL® puede disminuir la
efectividad de agentes antihipertensivos.
Ciclosporina
y tacrolimus: LADOGAL® puede
incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina y tacrolimus, ocasionando
un aumento en la toxicidad renal de estos medicamentos.
Esteroides
concomitantes: Es probable que puedan presentarse interacciones entre
LADOGAL® y la terapia con
esteroides gonadales.
Otras
interacciones: LADOGAL®
puede incrementar la respuesta clacémica al alfa calcidol en pacientes con
hipoparatiroidismo primario.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Durante el tratamiento puede haber anormalidades en las siguientes pruebas de
laboratorio: CPK, tolerancia a la glucosa, globulina tiroidea, globulina de las
hormonas sexuales, lípidos, lipoproteínas plasmáticas. Otras alteraciones
significativas son incremento del hematocrito y de la concentración sérica de
bilirrubinas. Durante el tratamiento con LADOGAL® se ha reportado una alteración transitoria en las
lipoproteínas, que consiste en disminución de las HDL y posiblemente aumento de
las LDL.
LADOGAL® puede interferir con la determinación
sérica de testosterona o de proteínas plasmáticas.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Pacientes con
tratamiento prolongado (de 1 a 7 años) pueden presentar adenocarcinoma
hepático; pacientes con el antecedente de anemia de Fanconi tienen mayor
predisposición a presentar esta neoplasia, en comparación con el resto de la
población. Los datos de dos estudios epidemiológicos caso-control se juntaron
para examinar la relación entre endometriosis, tratamientos de endometriosis y
cáncer ovárico. Los resultados preliminares sugieren que el uso de LADOGAL® podría aumentar el riesgo normal de
cáncer de ovario en pacientes tratadas para la endometriosis. En pacientes que resulten
embarazadas durante el tratamiento con LADOGAL®,
se debe suprimir la administración del medicamento. La continuación del
tratamiento en estas condiciones puede resultar en efectos androgénicos en el
feto femenino; existen reportes de hipertrofia de clítoris y fusión de los
labios genitales externos. LADOGAL® inhibe
la liberación de gonadotropinas y disminuye la fertilidad durante el tiempo de
tratamiento.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: LADOGAL® sólo debe administrarse por vía oral.
Se
recomiendan los siguientes regímenes posológicos que deben ajustarse de acuerdo
con los procesos en tratamiento y la respuesta del paciente.
Endometriosis:
de 200 a 800 mg diarios, en dosis divididas. Si la sintomatología no mejora en
30 a 60 días con la dosis menor de 200-400 mg diarios, aumentar la posología
sin exceder de 800 mg al día. Un curso de tratamiento continuo dura normalmente
de 3 a 6 meses.
Mastopatía
fibroquística benigna: de 100 a 400 mg al día, en dosis divididas. Si los
síntomas no mejoran en 30 a 60 días con la dosis menor, se aumentará la
posología. Un curso de tratamiento continuo dura normalmente de 3 a 6 meses.
Angioedema
hereditario: La dosis inicial promedio para adultos es de 400 a 600 mg
diarios, dividido en dosis de 200 mg dos a tres veces al día. Después de una
respuesta favorable a LADOGAL®,
debe buscarse la dosis mínima efectiva de mantenimiento para un tratamiento
preventivo continuo. En todos los padecimientos antes mencionados, se
recomienda la administración de LADOGAL®
dos veces al día.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: La evidencia disponible sugiere que la
sobredosificación aguda es poco probable que dé lugar a reacciones serias
inmediatas. Sin embargo, debe considerarse la reducción de la absorción del
medicamento mediante carbón activado y el paciente debe ser mantenido en
observación por la posibilidad de cualquier reacción tardía.
PRESENTACIONES: Caja con 30, 50, 60 y 100 cápsulas
de 100 mg en blister pack.
Caja con
30, 50, 60 y 100 cápsulas de 200 mg en blister pack.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No
se utilice durante el embarazo ni en la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
Reg. Núm. 421M79, S. S. A. IV
EEAR-03361200333/RM2003
