Navoban®
Cápsulas y solución inyectable
(Tropisetrón)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada CÁPSULA contiene:
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Clorhidrato de tropisetrón equivalente a
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5 mg
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de tropisetrón
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Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
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Cada ampolleta contiene:
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Clorhidrato de tropisetrón
equivalente a
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5 mg
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de tropisetrón
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Vehículo, c.b.p. 5 ml.
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
Prevención de la náusea y vómito
inducidos por la quimioterapia contra el cáncer.
Tratamiento de la náusea y vómito
postoperatorio.
Prevención de la náusea y vómito
postoperatorio en pacientes sometidos a cirugía ginecológica. Para poder
optimizar la tasa beneficio-riesgo, su uso deberá ser limitado en pacientes con
antecedentes de náusea y vómito postoperatorio.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: La absorción de NAVOBAN® a partir del tracto gastrointestinal es
rápida y mayor al 95%, con una vida media alrededor de 20 minutos.
Distribución: El tropisetrón se une de manera no
específica a las proteínas plasmáticas en 71% (particularmente a las a-1-glucoproteínas). El volumen de distribución
en adultos es de 400 a 600 l; en niños entre los 3 y 6 años es cerca de 145 l y
en niños entre 7 y 15 años es cerca de 265 l.
Biotransformación: La concentración plasmática máxima
se alcanza en 3 horas. La biodisponibilidad absoluta depende de la dosis; una
dosis de 5 mg, corresponde aproximadamente a 60% y a la dosis de 45 mg hasta
100%. La biodisponibilidad absoluta y la vida media terminal en niños fue
similar a la observada en voluntarios sanos.
El metabolismo del tropisetrón
tiene lugar por hidroxilación en las posiciones 5, 6 ó 7 de su anillo indol,
seguido por una reacción de conjugación con glucurónido o sulfato y excreción
en la orina o la bilis (relación orina/heces 5:1). Los metabolitos poseen una potencia
considerablemente reducida para el receptor 5-HT3 y no contribuyen a la acción farmacológica del fármaco.
El metabolismo del tropisetrón está vinculado al polimorfismo genéticamente
determinado de la esparteína y la debrisoquina. Se sabe que alrededor del 8% de
la población de raza blanca son metabolizadores lentos de la vía esparteína y
la debrisoquina.
Durante la administración repetida de NAVOBAN® a dosis superiores a 10 mg dos veces al
día, puede presentarse una saturación del sistema de las enzimas hepáticas
implicado en el metabolismo del tropisetrón y provocar aumentos
dosis-dependientes de los niveles plasmáticos. Sin embargo, aun en los
metabolizadores lentos, la exposición a estas dosis permanece dentro de los
niveles tolerados. Por consiguiente, a la dosis recomendada de 5 mg una vez al
día durante 6 días para la prevención de la náusea y vómito inducidos por la
quimioterapia contra el cáncer, no se cree que la acumulación del fármaco tenga
importancia clínica.
Eliminación: La vida media de eliminación (fase ß) es
de 8 horas aproximadamente en caso de metabolismo acelerado y en
metabolizadores lentos esto puede extenderse a 45 horas (véase Precauciones
generales).
El aclaramiento total de tropisetrón es de 1 l/min
aproximadamente, contribuyendo el aclaramiento renal en 10% aproximadamente En
los pacientes que son metabolizadores lentos, el aclaramiento total se reduce
de 0.1 a 0.2 l/min, aun cuando el aclaramiento renal permanece inalterado. Esta
reducción de aclaramiento no renal provoca una vida media de eliminación de 4
a 5 veces más elevados. El Cmáx y el volumen de distribución no son diferentes
en comparación con los metabolizadores rápidos. En los metabolizadores lentos,
la proporción de tropisetrón inalterado excretado en la orina es mayor que en
los metabolizadores rápidos.
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Antagonista de los
receptores 5-HT3.
Mecanismo de acción: NAVOBAN® es un antagonista competitivo potente y
selectivo de los receptores 5-HT3,
una subclase de receptores serotoninérgicos situados en las neuronas
periféricas y en el SNC. La cirugía y el tratamiento con ciertas sustancias,
incluyendo algunos agentes quimioterápicos, estimulan la liberación de
serotonina (5‑HT) a partir de las células de tipo enterocromafínico de
la mucosa gastrointestinal e inician el reflejo de emesis y de la sensación de
náuseas.
Tropisetrón bloquea selectivamente
la estimulación de los receptores 5-HT3
presinápticos a nivel de las neuronas periféricas implicadas en este reflejo y
puede ejercer además acciones directas a nivel del SNC sobre los receptores
5-HT3 que transmiten los
estímulos parasimpáticos al área postrema.
Estos efectos son considerados
como los responsables del mecanismo de acción y del efecto antiemético del
tropisetrón. NAVOBAN® posee
una duración de acción de
24 horas que le permite administrarse una vez al día.
En estudios en donde se ha
administrado NAVOBAN® durante
varios ciclos quimioterápicos, el tratamiento ha conservado toda su eficacia.
NAVOBAN® previene la náusea y el vómito inducidos
por la quimioterapia contra el cáncer o la cirugía sin causar efectos
secundarios extrapiramidales.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad al tropisetrón, otros antagonistas del receptor
5-HT3 o alguno de los componentes
de la fórmula.
NAVOBAN® no debe ser administrado en mujeres
embarazadas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
PRECAUCIONES
GENERALES:
Uso en caso de metabolismo
limitado de la esparteína y de la debrisoquina: En estos pacientes
(alrededor del 8% de la población blanca) la vida media de eliminación del
tropisetrón es más prolongada (4-5 veces más larga que en caso de
metabolizadores extensos).
Sin embargo, cuando se administró
NAVOBAN® intravenosamente en
dosis hasta de 40 mg dos veces al día en un periodo de 7 días en voluntarios
sanos conocidos de tener metabolismo limitado, no ocurrieron efectos adversos.
Estas observaciones indican que no es necesario reducir la dosis diaria usual
de 5 mg durante un periodo de 6 días en pacientes con metabolismo limitado.
Uso en pacientes con alteración
de la función hepática o renal: No se produce ningún cambio en la farmacocinética
del tropisetrón en pacientes con hepatitis aguda o esteatosis hepática. En
cambio, en los pacientes con cirrosis o insuficiencia renal pueden tener
concentraciones plasmáticas hasta 50% superiores a las registradas en
voluntarios sanos con un metabolismo acelerado de la esparteína y de la
debrisoquina.
Sin embargo, no es necesario
reducir la posología en estos pacientes cuando se administran los ciclos
recomendados de 6 días a razón de 5 mg de NAVOBAN® al día.
Uso en pacientes con
hipertensión: En pacientes con hipertensión no controlada, las dosis
diarias de NAVOBAN® mayores a
10 mg deberán ser evitadas, ya que pueden causar un aumento adicional de la
presión arterial.
Uso en pacientes cardiacos: Se
debe ejercer cuidado en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco o de
conducción o en pacientes tratados con agentes antiarrítmicos o bloqueadores ß-adrenérgicos,
ya que en estos grupos de pacientes existe poca experiencia del uso
concomitante de NAVOBAN® y
anestésicos.
Uso en niños: En niños
mayores de 2 años, se ha visto que NAVOBAN®
es bien tolerado.
Uso en ancianos: No existe
evidencia que en los pacientes ancianos se requiera de dosis diferentes o
tienen efectos colaterales diferentes de pacientes más jóvenes.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Ya
que NAVOBAN® no ha sido
estudiado en el embarazo humano, no debe administrarse en mujeres embarazadas.
En la rata, tras la administración
de tropisetrón radiomarcado, la radiactividad se excretó en la leche. No se
sabe si el tropisetrón se excreta en la leche materna, por lo que las
pacientes que utilizan NAVOBAN®
no deberán amamantar a sus hijos.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, NAVOBAN® se tolera bien y los efectos secundarios
son pasajeros a las dosis recomendadas. El efecto secundario más frecuentemente
reportado a la dosis de 2 mg fue cefalea, mientras que a la dosis de 5 mg
también se observaron constipación y en menor frecuencia mareo, fatiga y
trastornos gastrointestinales como dolor abdominal y diarrea.
Al igual que con otros antagonistas
de los receptores 5-HT3 se han
observado en raras ocasiones reacciones de hipersensibilidad (reacciones tipo
1) con uno o más de los siguientes síntomas: rubor facial y/o urticaria
generalizada, sensación de opresión torácica, disnea, broncospasmo agudo e
hipotensión.
En muy raros casos se han
registrado colapso, síncope o paro cardiovascular, pero al igual que con otros
antagonistas de los receptores de 5-HT3,
no se ha establecido su relación con NAVOBAN®.
Algunos pueden haber sido causados por la quimioterapia concomitante o la
enfermedad subyacente.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La ingestión de las cápsulas con
los alimentos resulta de un incremento de la biodisponibilidad de
aproximadamente 60% a 80%, lo cual no es clínicamente relevante.
La administración concomitante de
NAVOBAN® con rifampicina o con otros
fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenobarbital) provoca
una caída de las concentraciones plasmáticas de tropisetrón, lo cual exige un
aumento de la posología, en los casos de metabolismo acelerado (pero no en caso
de metabolismo limitado). Los efectos del tropisetrón sobre los niveles
plasmáticos de los inhibidores del sistema citocromo P-450, como la cimetidina,
son mínimos y no necesitan ningún ajuste posológico.
No se realizaron estudios de
interacción con tropisetrón y fármacos utilizados en la anestesia.
Se ha observado la prolongación del
intervalo QTc en algunos pacientes donde NAVOBAN® ha sido utilizado en conjunto con fármacos conocidos de
causar dicho efecto. La prolongación del intervalo QTc no ha sido reportado en
estudios donde NAVOBAN® fue
utilizado sólo a dosis terapéuticas. Sin embargo, deberán tomarse ciertas
precauciones cuando NAVOBAN®
es utilizado en conjunto con otros fármacos que probablemente alargan el
intervalo QTc.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a
la fecha.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Carcinogenicidad: En
estudios de carcinogenicidad de dos años, realizados en ratones y ratas, la
incidencia de adenomas hepáticos aumentó solamente en ratones masculinos que
recibieron 30 y 90 mg/kg por día. Estudios in vitro e in vivo adicionales
de investigación apoyan la idea que los efectos observados en el hígado de los
ratones macho fueron especie y sexo específicos.
Toxicidad reproductiva: La
toxicidad reproductiva fue estudiada con la administración oral en ratas y
conejos.
Los parámetros reproductivos de las
ratas masculinas no fueron influenciados por tropisetrón a dosis de hasta 45
mg/kg por día. En ratas femeninas la toxicidad reproductiva a dosis de 15
mg/kg por día (alrededor de 400 veces de la dosis humana recomendada para la
prevención y tratamiento de la náusea y vómito postoperatorio) impidió el
desempeño reproductivo. No se observaron efectos embriónicos con dosis de hasta
20 mg/kg por día en ratas y 60 mg/kg por día en conejos. A dosis extremadamente
altas de 60 mg/kg por día en ratas –también fueron tóxicos para las hembras–
se ha observado muerte de embriones. Resultados comparables fueron obtenidos
con conejos que recibieron 120 mg/kg por día.
El peso corporal fetal disminuyó y
la mortalidad peri y posnatal aumentó como consecuencia del embarazo prolongado
en ratas.
Mutagenicidad: No se
obtuvieron resultados in vitro ni in vivo de las investigaciones
mutagénicas realizadas en ratones con evidencia alguna de efecto mutagénico de
tropisetrón.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral o intravenosa por infusión.
Prevención de la náusea y el
vómito inducido por la quimioterapia contra el cáncer:
Niños: La dosis recomendada
de NAVOBAN® para este grupo
etario es de 0.2 mg/kg de peso, hasta un máximo de 5 mg al día.
Se recomienda que NAVOBAN® se administre por vía intravenosa el
primer día de la quimioterapia, ya sea con infusión (diluida en solución salina
isotónica al 0.9%, solución de Ringer glucosada al 5% o levulosa al 5%) o como
inyección lenta (no menos de 1 minuto), seguida de la administración oral de
los días 2o. al 6o.
NAVOBAN® puede administrarse como una bebida,
después de diluir una ampolleta en la cantidad apropiada de jugo de naranja o
bebida de cola, para ser ingerida en la mañana, una hora antes de la ingesta de
alimentos.
Adultos: NAVOBAN® se recomienda en adultos por periodos de
6 días, a razón de 5 mg al día, administradas por vía intravenosa el primer
día, poco antes de la quimioterapia, ya sea en forma de infusión (una
ampolleta diluida en 100 ml de una solución fisiológica, de Ringer, glucosada
al 5% o levulosa al 5%) o en inyección I.V. lenta (no menos de 1 minuto),
seguida de administración oral del 2o. al 6o. días.
Si bien el tropisetrón por sí solo
produce un control antiemético insuficiente, su eficacia terapéutica puede
verse potenciada por la dexametasona.
Las cápsulas deben tomarse con
agua por las mañanas inmediatamente después de levantarse y un mínimo de una
hora antes de la ingestión de alimentos.
Tratamiento y prevención de la
náusea y vómito postoperatorio:
Adultos: NAVOBAN® se recomienda a dosis de 2 mg por vía
intravenosa, ya sea como infusión (diluida en solución salina isotónica al
0.9%, solución de Ringer, glucosada al 5% o levulosa al 5%) o como inyección
lenta (no menos de 30 segundos).
En los casos de prevención de la
náusea y vómito postoperatorio, NAVOBAN®
debe ser administrado poco antes de la inducción de la anestesia.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Síntomas: A dosis repetidas
y muy elevadas, se han observado alucinaciones visuales y en pacientes con
hipertensión arterial preexistente, un aumento de la presión sanguínea.
Tratamiento: El tratamiento es sintomático, con
monitoreo de los signos vitales y vigilancia estrecha del paciente.
PRESENTACIONES:
Caja con 5 cápsulas de 5 mg.
Caja con 1 ampolleta con 5 mg/5 ml.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO:
Ampolletas: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Se requiere de
protección especial de la luz.
Cápsulas: Consérvese a
temperatura ambiente a no más de 30°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se use en el embarazo ni
en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.
Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a
Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779,
Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el
interior de la República 01 800 718 5459.
Hecho en España por:
Novartis Farmacéutica, S. A.
Acondicionado y distribuido en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Regs. Núms. 074M93 y 075M93, S. S. A. IV
BEAR-101120/2001
BDI: 19/09/2000 PDI: 17/01/2001
