Novartis farmacéutica, s.a. de c.v.

Calz. de Tlalpan Núm. 1779 
Col. San Diego Churubusco
Deleg. Coyoacán, 04120 México, D. F.
Tel.: 5549-3000

Melleril^®                                                          

Grageas y suspensión                                              

(Tioridazina)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:
Clorhidrato de tioridazina	10, 25 ó 100 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
Cada 100 ml contienen:
Tioridazina micronizada	200 mg
Vehículo, c.b.p. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MELLERIL® debe ser usado solamente en pacientes con esquizofrenia crónica o exacerbaciones agudas que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con el curso apropiado de fármacos antipsicóticos, ya sea por efectividad insuficiente o la inhabilidad de alcanzar la dosis efectiva debido a las reacciones adversas provocadas por dichos fármacos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La tioridazina es rápidamente absorbida del tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después de su ingesta. La biodisponibilidad sistémica promedio es de aproximadamente 60% y existe una variabilidad interpaciente considerable en la exposición.

Como los comprimidos de liberación prolongada, la absorción es prolongada, las concentraciones máximas en plasma se obtienen de 2-4 horas más tarde que con las formas no retardadas.

Distribución: Su unión a proteínas es alta (más de 95%) y el compuesto tiene un volumen relativo de distribución de 10 l/kg. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. La tioridazina y sus metabolitos princi­pales (sulforidazina y mesoridazina) atraviesan la ­barre­ra hematoencefálica y puede ser detectada en el líquido cefalorraquídeo (LCL). Las proporciones LCR a ­plasma de los dos metabolitos son mayores que aquellas del compuesto madre, indicando que ambos contribuyen significa­tivamente a la actividad antipsicótica del fár­maco.

Biotransformación: La tioridazina es oxidada extensamente en hígado por el citocromo P-450 2D6. Es metabo­lizada principalmente a una cadena lateral sulfozina (me­soridazina) y a una cadena lateral sulfona (sulfóxido), las cuales poseen propiedades farmacodinámicas similares a las del compuesto madre, a un anillo sulfóxido no psicótico que tiene efectos cardiovasculares y a un metabolito N-desmetilo con una función menos clara.

Eliminación: Su excreción es principalmente en las heces (50%), pero también por vía renal (menos de 4% como fármaco sin cambio alguno y alrededor del 30% como me­ta­bo­litos). La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente de 10 horas.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacotera­péutico: Neuroléptico.

La sustancia activa de MELLERIL® es la tioridazina, que pertenece a la clase de los fármacos fenotiazínicos.

El perfil farmacológico básico de la tioridazina es similar al de otras fenotiazinas, pero existen diferencias significativas en el espectro clínico en comparación con otros agentes de la clase de fenotiazinas. Las características distintivas de MELLERIL® son su baja propensión de causar efectos colaterales extrapiramidales, sus actividades sedantes y ansiolíticas relativamente fuertes, actividad hipotensiva moderada y actividad antiemética baja.

MELLERIL® es un neuroléptico eficaz en controlar síntomas severos de esquizofrenia.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, depresión grave del sistema nervio­so central, antecedentes de discrasias sanguíneas.

Antecedentes de padecimientos hematológicos serios (por ejemplo, depresión de la médula ósea).

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad como la fotosensibilidad severa o hipersensibilidad a otras feno­tiacinas.

Alteraciones cardiacas severas, especialmente arritmias clínicamente relevantes, por ejemplo, Torsades de poin­tes, síndrome congénito de QT largo.

La comedicación con fármacos que prolongan el intervalo QTc.

La comedicación con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) u otros fármacos metabolizados por el citocromo P-450 2D6.

PRECAUCIONES GENERALES:

Padecimientos extrapiramidales: Una gran variedad de síndromes neurológicos, en particular involucrando al sistema extrapiramidal, ocurren posterior al uso de varios fármacos antipsicóticos: distonía aguda, acatisia, par­kinsonismo y discinesia tardía. Aunque el riesgo con la tioridazina parece ser relativamente bajo y virtualmente ausente al nivel más bajo de dosificación, los síntomas extrapiramidales pueden ocurrir, especialmente con dosis muy altas (neurolépticas) de MELLERIL®.

Discinesia tardía: Se han reportado en raras ocasiones casos de discinesia tardía en pacientes recibiendo tiori­dazina. Aunque no se ha mostrado una asociación clara entre el desarrollo de este síndrome y la duración del tratamiento antipsicótico, deberá considerarse la descontinuación o disminución a la dosis mínima efectiva en pacientes que desarrollan signos y síntomas de discinesia tardía durante el tratamiento con MELLERIL®. Dichos síntomas pueden empeorar o hasta ocurrir después de la descontinuación del tratamiento.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Este síndrome ha sido reportado en casos muy raros, en asociación con tioridazina. El SNM es un padecimiento potencialmen­te mortal caracterizado por rigidez muscular, hiper­termia, alteración de la conciencia y disfunción autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir niveles aumentados de creatinina fosfocinasa, mio­globinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

En casos donde se desarrolla el SNM y en pacientes con fiebre alta inexplicada sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, MELLERIL® debe ser descontinuado.

Umbral de las convulsiones: Muchos fármacos neuro­lépticos, incluyendo la tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones e inducir patrones de descarga en el EEG que están asociados con los padecimientos con­vulsivos epilépticos.

Enfermedad cardiovascular: Cierto cuidado deberá tenerse en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, en especial en ancianos y en aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos de la conducción, arritmias, síndrome congénito de QT largo o labilidad circulatoria (véase Contrain­di­caciones). Antes de iniciar el tratamiento con MELLERIL® deberá realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.

El aumento en el intervalo QT, paro cardiaco, arritmias cardiacas y las raras arrit­mias de Torsades de pointes han sido reportadas que están asociadas con la tioridazina; algunos casos aislados han sido fatales. Estos cambios están más relacionados con dosis altas y ocurren más probablemente cuando los niveles séricos de potasio son bajos. Reportes ocasionales han implicado la terapia con fenotiazinas en algunos casos de muerte súbita. Aunque esos casos retros­pectivos son difíciles de interpretar, los casos aislados de muerte súbita en individuos jóvenes aparentemente sanos pueden ser directamente atribuibles a las arritmias cardiacas posterior al tratamiento con tioridazina.

Precauciones:

Propiedades anticolinérgicas: Debido a sus propieda­des anticolinérgicas, MELLERIL® deberá ser utilizado con cuidado en pacientes con antecedentes de presión in­traocular aumentada, glaucoma de ángulo cerrado, retención urinaria (por ejemplo, hipertrofia prostática) y estreñimiento crónico.

Padecimientos hepáticos: En pacientes con enfermedad hepática, se requiere del monitoreo de la función hepática.

Presión arterial: La hipotensión ortostática es observa­da frecuentemente en pacientes que están tomando tiori­dazina. Cuando se inicia el tratamiento con MELLERIL® es aconsejable revisar la presión arterial, en especial en ancianos y en pacientes con hipotensión postural o de circu­lación lábil.

Alcohol: Debido a que el alcohol puede potenciar el riesgo de reacciones hepatotóxicas, insolación, acatisia, dis­tonía u otros padecimientos del SNC, su consumo durante el tratamiento con tioridazina deberá evitarse.

Tolerancia: Se ha reportado la tolerancia a los efectos sedantes de las fenotiazinas y la tolerancia cruzada entre los fármacos antipsicóticos. La tolerancia también puede ser subyacente al fenómeno clínico de las disfunciones emergentes de la suspensión.

Efectos en la habilidad para manejar o utilizar má­quinas: Los pacientes que reciben MELLERIL® de­berán ser avisados que posiblemente tendrán episodios de visión borrosa, mareo y otros síntomas del SNC (véase Precauciones generales), en el caso de los pacientes que manejen carros, operen maquinaria o realicen cualquier otra actividad que requiera estar alerta. Los pacientes deberán ser avisados que el alcohol u otros fármacos pueden poten­cializar estos efectos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han realizados estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Estudios de embriotoxicidad en animales han fracasado en mostrar un efecto teratogénico con ME­LLERIL® (tio­ridazina). El fármaco deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales a la madre son mayores a los riesgos posibles al feto.

La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna, posiblemente causando somnolencia y un mayor riesgo a distonía y a discinesia tardía en el lactante. Por lo tanto, deberá evitarse el uso de tioridazina durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Cálculo de frecuencia: Muy común ³ 10%, común ³ 1 a < 10%, poco común ³ 0.1 a < 1%, raro ³ 0.01 a < 0.1%, muy raro < 0.01%.

Como otras fenotiazinas, los efectos colaterales de MELLERIL® son dosis-dependientes y generalmente representan efectos farmacológicos exagerados. Los eventos adversos mencionados más adelante han sido reportados con MELLERIL®. La mayoría de ellos son leves y transi­torios dentro de los rangos de dosis recomendados. Aquellos que son más severos han sido observados primordialmente a dosis más altas; a dosis más bajas su frecuencia es muy baja y los efectos colaterales como los síntomas extra-
piramida­les o alteraciones sanguíneas son muy raras.

Sistema nervioso central:

Muy común: Sedación y somnolencia.

Común: Mareo.

Poco común: Confusión, agitación, alucinaciones, irritabilidad, cefalea.

Raro: Pseudo­parkinsonismo, convulsiones, síntomas extrapiramidales (temblores, rigidez muscular, acatisia, discinesia, dis­tonía), hipercinesia, discinesia tardía.

Muy raro: Depresión, insominio, pesadillas, reacciones psicóticas, síndrome neuroléptico maligno.

Sistema nervioso autónomo/efectos anticolinér­gi­cos:

Común: Sequedad de boca, visión borrosa, alteraciones de la acomodación, congestión nasal.

Poco común: Náu­sea, vómito, diarrea, estreñimiento, pérdida del apetito, retención urinaria o incontinencia.

Raro: Palidez, temblor.

Muy raro: Íleo paralítico.

Sistema cardiovascular:

Común: Hipotensión ortostá­tica.

Poco común: Cambios de ECG como la prolongación del intervalo QT, taquicardia.

Raro: Arritmias.

Muy raro: Torsades de pointes y paro cardiaco, ambos pueden dar como consecuencia la muerte, y muerte súbita.

Sistema endocrino:

Común: Galactorrea.

Poco común: Amenorrea, irregularidades menstruales, cambios de peso, alteraciones en la erección, inhibición de eyaculación.

Raro: Priapismo.

Muy raro: Distensión mamaria, edema periférico.

Sangre:

Raro: Leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia.

Muy raro: Anemia, leucocitosis.

Hígado:

Poco común: Anormalidades de las enzimas hepáticas.

Raro: Hepatitis.

Piel:

Raro: Dermatitis, erupciones de la piel, urticaria, rash alérgico, fotosensibilidad.

Otros:

Raro: edema parotídeo, hipertermia, depresión respiratoria.

Han sido reportados casos raros de retino­patía pigmentaria después del tratamiento a largo plazo, principalmente en pacientes que reciben dosis que exceden la dosis máxima recomendada de 800 mg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas

Metabolismo del citocromo P-450 2D6: La tioridazina es metabolizada por el citocromo P-450 2D6 y es en sí un inhibidor de esta vía. Por lo tanto, los efectos de tioridazina pueden ser aumentados y prolongados por fármacos que inhiben la isoforma P-450, como la cimetidina, fluoxetina, paroxetina, otros ISRS, moclobemida. La comedicación con estos fármacos está contraindicada.

Antidepresivos tricíclicos: Está contraindicada la comedicación con fármacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6 está contraindicado. La comedicación ocasiona un incremento en los niveles plasmáticos de antide­pre­sivos tricíclicos y/o fenotiacinas. Como resultado de ello, se han reportado arritmias cardiacas en pacientes tomando tio­ridazina y antidepresivos tricíclicos conco­mi­tantemente.

Antipsicóticos: La comedicación con fármacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6 está contraindicado.

Antiepilépticos: Las fenotiacinas, incluyendo tioridazi­na, pueden disminuir el umbral de convulsiones. Los niveles séricos de fenitoína puede aumentar o disminuirse con el uso de tioridazina y quizá se requiera de un ajuste de dosis. El uso concomitante de carbamazepina no tiene efecto alguno en el nivel sérico de la tioridazina o carbamazepina.

Barbitúricos: El uso concomitante de fenotiacinas puede resultar en niveles séricos disminuidos de ambos fár­macos y en una mayor respuesta si uno de los fármacos es retirado.

Antihipertensivos y bloqueadores beta: Como resultado de la inhibición del metabolismo, la comedicación con fenotiacinas puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de cada medicamento, posiblemente resultando en hipotensión severa, arritmias cardiacas o efectos colaterales del SNC.

Anticoagulantes: La comedicación con fenotiacinas ­puede causar un mayor efecto hipoprotrombinémico, pre­sumiblemente debido a la competencia enzimática, requi­riéndose el monitoreo cuidadoso de la protrombina plas­mática.

Interacciones farmacodinámicas:

Depresores del SNC: Las fenotiacinas pueden potenciar los efectos de alcohol y otras sustancias depresoras del SNC como las benzodiazepinas, maprotilina o anes­tésicos en general.

Inhibidores de la MAO: Su uso concurrente puede prolongar e intensificar los efectos sedantes y anticolinérgicos del inhibidor de la MAO o las fenotiacinas.

Litio: Complicaciones neurotóxicas severas, efectos co­laterales extrapiramidales y episodios de sonambulismo han sido descritos en pacientes tratados concomitantemente con litio y fenotiacinas, incluyendo la tioridazina.

Agentes anticolinérgicos: El uso concomitante con fe­notiacinas puede exacerbar los efectos colaterales anti­colinérgicos, incluyendo las psicosis similares a las causadas por atropina, estreñimiento severo e íleo adinámico y efectos hiperpiréticos potencialmente conllevando a una insolación.

Se requiere supervisión cercana y ajuste de dosis cuando MELLERIL® es administrado concomitan­temente con otros fármacos como antihistamínicos, anti­depresivos tricíclicos o compuestos similares a la atropina.

Agentes antiparkinsonianos: Los efectos de levodopa y MELLERIL® pueden ser inhibidos cuando estos fárma­cos son utilizados concomitantemente.

Vasoconstrictores adrenérgicos: Debido a su acción adrenolítica, las fenotiacinas pueden disminuir el efecto presor de los vasoconstrictores adrenérgicos.

Quinidina: La administración concomitante con tiorida­zina puede conllevar a una depresión miocárdica.

Antiarrítmicos/alargamiento del intervalo QT: Ya que las fenotiacinas, incluyendo MELLERIL®, pueden inducir cambios electrocardiográficos como el alargamiento del intervalo QT, la comedicación con otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc, está contraindicada.

Diuréticos tiazídicos: El uso concomitante de las feno­tiacinas y los diuréticos tiazídicos pueden resultar en hipotensión severa y la hipocaliemia inducida por diuréticos puede potencializar la cardiotoxicidad inducida por tioridazina.

Antidiabéticos: Las fenotiacinas afectan el metabolismo de carbohidratos, por lo tanto, interfieren el control de pacientes diabéticos.

Antiácidos, agentes antidiarreicos: Estos fármacos pueden disminuir la absorción gastrointestinal de las feno­tiacinas administradas por vía oral.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Discrasias sanguíneas: Aunque solamente se han reportado casos raros de leucopenia o agranulocitosis en asociación con MELLERIL®, así como con cualquier terapia con fenotiacinas, deberán realizarse regularmente biometrías hemáticas durante los primeros tres o cuatro meses de tratamiento y se deberán hacer inmediatamente, cuando los signos clínicos sean sugestivos de discrasia sanguínea.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de embriotoxicidad en ratas y conejos, la tioridazina comprobó ser no teratogénica.

Un estudio de toxicidad de 52 semanas y un estudio de 6 meses sobre toxicidad en perros reveló que no hubo toxicidad en órganos blanco. En una serie de pruebas in vitro e in vivo, no se detectó potencial mutagénico para la tio­ridazina. No han sido realizados estudios de fertilidad y carcinogenicidad con tioridazina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Antes de iniciar el tratamiento con MELLERIL® debe realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.

La dosis y el horario de la ingesta del fármaco deberá ser ajustado individualmente de acuerdo con la naturaleza y la severidad de los síntomas.

Se recomienda que la dosis inicial deba corresponder al límite inferior de los rangos mencionados más adelante y aumentado gradualmente hasta que se alcance el nivel efectivo completo. La dosis diaria total es generalmente administrada en 2 a 4 dosis divididas.

Los comprimidos de liberación prolongada no deben ser masticados.

Esquizofrenia y otros episodios agudos:

Episodios agudos en adultos psicó­ticos hospitalizados: 100-600 mg/día hasta un má­ximo de 800 mg/día.

Esquizofrenia crónica: 100-600 mg/día en pacientes hospitalizados; 50-300 mg/día en pacientes ambulatorios.

En pacientes de bajo peso, con disfunción hepática o renal, se recomienda una dosis inicial particularmente baja seguida por incrementos pequeños.

Generalmente, se requiere de 2 a 3 semanas para demostrar inequívocamente los efectos positivos en pacientes esquizofrénicos hospitalizados. El beneficio máximo puede requerir de 6 semanas hasta 6 meses para desarrollarse en pacientes crónicamente psicóticos. En contraste, la mejoría de los pacientes agudamente psicóticos puede ser observado en 24 a 48 horas.

La dosis óptima de fármacos antipsicóticos algunas veces es difícil de determinar y puede ser necesaria la flexibilidad del tratamiento con dosis que se ajusten a los cambios clínicos. Esto también puede ayudar a reducir la incidencia de efectos secundarios.

Cuando se descontinúa el tratamiento, se recomienda una disminución gradual de la dosis durante varias semanas, ya que la suspensión abrupta de fármacos neurolépticos puede causarle, a algunos pacientes con dosis altas o aquellos que han utilizado el fármaco durante largos periodos, náusea, vómito, alteración gástrica, temblor, mareo, ansiedad, agitación e insomnio, así como signos disciné­ticos transitorios. Éstos pueden falsamente presagiar el inicio de un episodio depresivo o psicótico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Sequedad de la boca, náusea, vómito, íleo paralí­ti­co, congestión nasal, retención urinaria, visión borro­sa, rabdomiólisis, sedación, confusión, agitación, somnolencia, desorientación, efectos extrapiramidales, hipercinesia, hipertermia, convulsiones, coma. Torsades de pointes, arritmias cardiacas, paro cardiaco, taquicardia, hipotensión severa, colapso, muerte. Depresión respiratoria, paro respiratorio, edema pulmonar.

Tratamiento: Se recomienda la administración de dosis altas de carbón activado, pero el lavado gástrico puede también considerarse. Deberá evitarse la inducción de emesis debido al riesgo de reacciones distónicas y al poten­cial de broncoaspiración, también se recomiendan medi­das de apoyo sintomáticas con monitoreo cuidadoso del sistema cardiovascular, respiratorio y del sistema nervioso central.

El tratamiento de la hipotensión puede requerir de la ad­ministración de líquidos intravenosos y fármacos vasopre­sores. Las potentes propiedades de bloqueo alfaadrenér­gico de la fenotiacina hacen que el uso de los vaso­presores con propiedades agonistas alfa y betaadrenér­gicas, incluyendo la adrenalina y dopamina sea inapropiado. Puede resultar vasodilatación paradójica e hipotensión.

En caso de convulsiones, debe evitarse el uso de barbitúricos, ya que pueden potenciar depresión respiratoria inducida por fenotiacina.

Nota: En casos de sobredosis aguda con MELLERIL® RETARD 200 mg debe usarse el tubo estomacal con el calibre más ancho posible.

PRESENTACIONES:

Caja con 50 grageas de 10 mg.

Caja con 30 grageas de 25 mg.

Caja con 30 grageas de 100 mg.

Frasco con 200 ml de suspensión de 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Grageas: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Suspensión: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica, la cual podrá surtirse por tres ocasiones, con vigencia de 6 meses.El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad
del médico. No se administre durante la lactancia. Consérvese el frasco bien tapado.
Suspensión: Agítese antes de usarse.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Chu­rubusco, Coyoacán, C.P. 04120, Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 52714 y 58284, S. S. A. III

HEAR-110309/RM2002

Núm. de aviso: 03310100418, S. S. A./2003

BPI: 20/11/2000-07/05/2002

PDI: 02/2003