Novartis farmacéutica, s.a. de c.v.

Calz. de Tlalpan Núm. 1779 
Col. San Diego Churubusco
Deleg. Coyoacán, 04120 México, D. F.
Tel.: 5549-3000

Lescol^®                                                             

Lescol^® xl           

Cápsulas y grageas de liberación prolongada

(Fluvastatina sódica)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Fluvastatina sódica equivalente a		20 ó 40 mg
de fluvastatina
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
Cada GRAGEA de liberación prolongada contiene:
Fluvastatina sódica equivalente a			80 mg
de fluvastatina
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LESCOL^® y LES­COL^® XL están indicados como complemento de la dieta para la reducción de las concentraciones elevadas de colesterol total (C total), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (apo B), triglicéridos (TG) y para el aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixtas (tipos IIa y IIb de Fredickson).

LESCOL^® y LESCOL^® XL están indicados para disminuir la progresión a la arterosclerosis coronaria en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluidas las formas leves y la cardiopatía coronaria.

LESCOL^® y LESCOL^® XL también están indicados para la prevención secundaria de eventos adversos cardiacos mayores (muerte cardiaca, infarto al miocardio no fatal y revascularización coronaria) en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria después de terapia con transcateterismo coronario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La fluvastatina se absorbe de una manera rápida y completa (98%) tras la administración oral de una solución a voluntarios en ayunas. Después de la administración oral de LESCOL^® XL y en comparación con las cápsulas, la velocidad de absorción de la fluvastatina es casi 60% menor, en tanto que el tiempo medio de residencia de este medicamento aumenta aproximadamente unas 4 horas. Después de la comida, el fármaco se absorbe más lentamente.

Distribución: La fluvastatina ejerce su efecto principal en el hígado, que es asimismo el órgano principal de su metabolismo. La biodisponibilidad absoluta determinada a partir de las concentraciones sanguíneas en todo el organismo es del 24%. El volumen aparente de distribución (Vz/f) del medicamento es de 330 l. Más del 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas y esta unión no se ve afectada por la concentración de fluvastatina ni por la de warfarina, ácido salicílico o gliburida.

Metabolismo: La fluvastatina se metaboliza fundamentalmente en el hígado. Los componentes principales que circulan en la sangre son la fluvastatina y el metabolito farmacológicamente inactivo: ácido N-desisopropilo-propiónico. Los metabolitos hidroxilados poseen actividad farmacológica, pero no se encuentran en la circulación general. Se han esclarecido del todo las vías hepáticas del metabolismo de la fluvastatina en los seres humanos. Hay vías numerosas y alternativas relacionadas con el citocromo P‑450 (CYP450) para la biotransformación de la fluvasta­ti­na, por el cual, el metabolismo de este medicamento es relativamente insensible a la inhibición del CYP450, una causa muy importante de las interacciones farmacológicas adversas.

En una serie de estudios minuciosos in vitro se han analizado la capacidad de la fluvastatina de inhibir las isoenzimas comunes del CYP. La fluvastatina inhibió sólo
el metabolismo de los compuestos metabolizados por el CYP2C9. En principio, pues, cabe la posibilidad de una interac­ción competitiva entre la fluvastatina y los
compuestos que son sustratos de la CYP2C9, como el diclofenaco, la fenitoína, la tolbutamida y la warfarina, pero los datos clínicos indican que esta interacción es improbable.

Eliminación: Tras la administración de la ³H-fluvastatina a voluntarios sanos, la excreción de la radiactividad fue de 6% en la orina y 93% en las heces y la fluvastatina representó menos del 2% de la radiactividad total excretada. La depuración plasmática (CL/f) de la fluvastatina en el ser humano es 1.8 ± 0.8 l/min. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio no indican acumu­lación de este fármaco tras la administración de 80 mg al día. Después de la administración oral de 40 mg, la vida media de eliminación terminal es de 2.3 ± 0.9 horas.

No se han observado diferencias significativas en el ABC cuando la fluvas­tatina se administró con la cena o 4 horas después de ésta.

Características de los pacientes: Las concentra­ciones plasmáticas de fluvastatina no varían en función de la edad ni del sexo en la población general. No obstante, se ha observado una mayor respuesta al tratamiento en mujeres y en personas de edad avanzada.

Puesto que la fluvastatina se elimina fundamentalmente por vía biliar y está sujeta a un metabolismo pre-sistémico significativo, existe la posibilidad de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la reductasa HMG-CoA.

La fluvastatina, un hipocolesterolemiante totalmente sintético, es un inhi­bidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima respon­sable de la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, un precur­sor de los esteroles, como el colesterol. La fluvasta­tina ejerce su efecto principal en el hígado y es fundamentalmente un racemato de dos eritroenan­tió­meros de los cuales uno ejerce la actividad farmaco­lógica. La inhibición de la biosíntesis de colesterol disminuye el colesterol en las células hepáticas, que estimula la síntesis de receptores para LDL y aumenta, por consiguiente, la captación de las partículas LDL. El resultado final de estos mecanismos es la reducción de la concentración plasmática de colesterol.

LESCOL^® y LESCOL^® XL disminuyen el C-total, el C-LDL, la apo B y los TG, y aumenta el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. Se observa una respuesta terapéutica satisfactoria en un plazo de 2 semanas y se consigue una respuesta máxima en 4 semanas a partir del comienzo del tratamiento, que se mantiene con la administración crónica.

En tres estudios multicéntricos, doble ciego, controla-
dos con fármacos activos y efectuados en casi 1,700 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, se comparó LESCOL^® XL 80 mg con LESCOL^® 40 mg administrados en el momento de acostarse o dos veces al día durante 24 semanas de terapia.

La figura 1 muestra las tasas de respuesta en el momento del efecto terapéutico máximo correspondientes a LESCOL^® 40 mg (reducción media del C-LDL del 26%)
y LESCOL^® XL 80 mg (reducción media del C-LDL del 36%).

Figura 1

Tasas de respuesta por categoría de reducción porcentual del C-LDL en la cuarta semana
(los resultados representan la combinación de los obtenidos en
3 estudios comparativos con dosis superiores)

En estos estudios, LESCOL/LESCOL XL disminuyó significativamente el C-total, el C-LDL, la apo-B y los TG, y aumentó el C-HDL después de 24 semanas de tratamiento proporcionalmente a la dosis (tabla 1).

Tabla 1. Variación porcentual media con respecto al valor
basal después de 24 semanas (todos los pacientes)

				C-HDL
Dosis	C-total	C-LDL	C-HDL	(basal £ 35 mg/dl)	Apo B	TG*
LESCOL 40	– 17%	– 25%	+ 6%	+ 10%	– 18%	– 12%
LESCOL XL 80	– 23%	– 34%	+ 9%	+ 14%	– 26%	– 19%

*           Mediana de la variación porcentual.

De los 857 pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir LESCOL XL 80 mg, 271 con dislipidemia mixta primaria (tipo IIb de Fredrickson), definida como unas concentraciones plasmáticas basales de triglicéridos
³ 200 mg/dl, experimentaron una mediana de reducción del 25% en los triglicéridos. En estos enfermos, LESCOL XL 80 mg produjo un aumento significativo (13%) en el C-HDL.

Este efecto fue incluso más pronunciado en los pacientes que presentaban concentraciones muy bajas de
C-HDL en el momento inicial (es decir, < 35 mg/dl), los cuales experimentaron un aumento medio del 16% del C-HDL. También se registraron disminuciones significativas del C total, el C-LDL y la apo-B (tabla 2). En estos estudios, se excluyó a los enfermos con niveles de triglicéridos > 400 mg/dl.

Tabla 2. Variación porcentual media con respecto al valor basal después de 24 semanas (dislipidemia mixta primaria)

				C-HDL
Dosis	C-total	C-LDL	C-HDL	(basal 35 mg/dl)	Apo B	TG*
LESCOL 40	– 17%	– 23%	+ 7%	+ 7%	– 17%	– 18%
LESCOL XL 80	– 24%	– 33%	+ 13%	+ 13%	– 24%	– 25%

*           Mediana de la variación porcentual.

En el estudio denominado Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), se determinó el efecto de la fluvastatina sobre la arteriosclerosis coronaria me­diante angiografía coronaria cuantitativa en varones y mujeres (de 35 a 75 años) con enfermedad coronaria e hiper­colesterolemia leve o moderada (C-LDL basal de 115-190 mg/dl). En este estudio clínico aleatorio, doble ciego y controlado, se trataron 429 pacientes con 40
mg/día o placebo. Las angiografías coronarias cuantitativas se evaluaron en el momento inicial y después de 2.5 años de trata­miento.

El tratamiento con fluvastatina redujo la pro­gresión de las lesiones por arteriosclerosis coronaria en 0.07 mm (intervalos de confianza del 95% para una diferencia entre los tratamientos de –0.122 a 0.022 mg) durante 2.5 años, según se reflejó en la variación en el diámetro mínimo de la luz (–0.028 mm con fluvastatina frente a
–0.100 mm con placebo).

En el estudio prevención mediante intervención con LESCOL^® (LIPS), el efecto de la fluvastatina en eventos adversos cardiacos mayores (MACE) se evaluó en pacientes hombres y mujeres (18-80 años) con enfermedad cardiaca coronaria y un amplio rango de niveles de colesterol (TC basal: 3.5-7.0 mmol/l).

En este estudio aleatorizado de diseño doble ciego controlado con placebo, fluvastatina (N = 844), adminis-trada como 80 mg al día durante 4 años, redujo signi-ficativamente el riesgo de los primeros MACE en 22% (p = 0.013), en comparación con el placebo (N = 833).

Estos efectos benéficos fueron particularmente notables en diabéticos y en pacientes con enfermedad vascular múltiple. La terapia con fluvastatina redujo el riesgo
de muerte cardiaca y/o infarto al miocardio en 31%
(p = 0.065).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la fluvastatina o a cualquiera de sus excipientes. Hepatopatía activa o aumentos persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

PRECAUCIONES GENERALES:

Función hepática: Como ocurre con otros fármacos hipolipemiantes, se recomienda llevar a cabo pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente en todos los pacientes. En caso de que el aumento de aspartato-aminotransferasa o alanino-ami­notransferasa supere 3 veces el límite supe­rior de la normalidad y se mantenga, debe interrumpirse el ­tratamiento. En casos muy raros se ha observado hepatitis posiblemente relacionada con la medicación, que se resolvió al suspender el tratamiento.

Se requiere precaución cuando se administre LESCOL^®/LESCOL^® XL en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o con consumo excesivo de alcohol.

Musculosquelético: Con la fluvastatina la miopatía ha sido rara vez reportada, en tanto que la miosistis y la rabdomiólisis han sido reportadas muy pocas veces. En pacientes con mialgias difusas inexplicables, sensibilidad muscular o debilidad muscular y/o elevación marcada de valores de creatinfosfotransferasa (CK), debe ­considerarse miopatía, miositis o rabdomiólisis.

Por lo tanto, debe recomen­darse a los pacientes reportar de inmediato dolor muscu­lar inexplicable, sensibilidad mus­cular o debilidad muscular, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre.

Medición de creatinfosfotransferasa: No existe ninguna evidencia actualmente para requerir el monitoreo rutinario de creatinfosfotransferasa plasmática total o de cualquiera de los niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos bajo estatinas. Si la creatinfosfotransferasa tiene que medirse, no deberá hacerse después de ejercicio extenuante ni ante la presencia de cualquier causa alternativa probable de aumento de CK, dado que esto hace dificil la interpretación de los valores.

Antes del tratamiento: Al igual que con todas las demás estatinas, los médicos deberán prescribir fluvastatina con precaución en pacientes con factores de predisposición de rabdomiólisis y sus complicaciones. Deberá medirse el nivel de creatinfosfotransferasa antes de comenzar el tratamiento con fluvastatina en las siguientes situaciones:

•  Deterioro renal.

•  Hipotiroidismo.

•  Historia personal o familiar de trastornos musculares hereditarios.

•  Historia previa de toxicidad muscular con una estatina o fibrato.

•  Alcoholismo.

•  En ancianos (> 70 años), deberá considerarse la necesidad de dicha medición, de acuerdo a la presencia de otros factores de predisposición de rabdomiólisis.

En tales situaciones, deberá considerarse el riesgo terapéutico en relación con el posible beneficio y está recomendado el monitoreo clínico. Si los niveles de CK se encuentran significativamente elevados en la basal
(> 5 x ULN), deberá volverse a medir los niveles 5 a 7 días después para confirmar los resultados. Si los niveles de CK se encuentran todavía significativamente elevados (> 5 x ULN) en la basal, no deberá iniciarse el tra-tamiento.

Al recibir el tratamiento: En caso de ocurrir síntomas musculares como dolor, debilidad o calambres, en pacientes que reciben fluvastatina, deberán medirse sus ­niveles de CK. Deberá suspenderse el tratamiento si se encuentra que dichos niveles están significativamente elevados (> 5 x ULN).

Si los síntomas musculares son severos y causan molestias, incluso si los niveles de CK se elevan a £ 5 x ULN, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento..

En caso de que los síntomas se resuelvan y los niveles de CK regresen a lo normal, entonces podrá considerarse la reintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y bajo monitoreo cercano.

Se ha apreciado un mayor riesgo de miopatía en pacientes que recibían fármacos inmunosupresores (incluyendo la ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico o eritromi­cina, junto con otros inhibidores de la HMG-CoA reducta­sa. No obstante, en los ensayos clínicos con pacientes tratados con fluvasta­tina en combinación con el ácido nicotínico, fibratos o ciclosporina, no se observaron miopatías. LESCOL^®/LESCOL^® XL puede usarse con precaución en pacientes que reciban simultáneamente este tipo de medicamento.

Hipercolesterolemia homocigótica familiar: No se dispone de datos sobre el uso de la fluvastatina en pacientes con un padecimiento raro conocido como hipercolesterolemia homocigótica familiar.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis del colesterol y posiblemente de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden provocar daño fetal cuando se administran en mujeres embarazadas. Por consiguiente, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no tomen precauciones anticonceptivas adecuadas. Si una paciente queda embarazada durante un tratamiento con esta clase de fármacos se deberá interrumpir el tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Frecuencia estimada:

Muy raro: < 0.01%.

Raro: ³ 0.01 a < 0.1%.

poco común: ³ 0.1 a < 1%

Común: ³ 1 a < 10%.

El reporte adverso más común reportado refiere, síntomas gastrointestinales, insomnio y dolor de cabeza.

Tracto gastrointestinal: Común: dispepsia, dolor abdominal, náusea.

Sistema nervioso central y periférico:

Común: Dolor de cabeza, insomnio.

Muy raro: Parestesia, disestesia e hipoestesia, también conocida y pudiese estar asociada con el trastorno hiper­lipidémico subyacente.

Reacciones de hipersensibilidad:

Raro: Rash, urticaria.

Muy raro: Otras reacciones en la piel, por ejemplo, eccema, dermatitis, exantema ampolloso, edema en la cara, angioedema, trombocitopenia, vasculitis, reacciones tipo lupus eritematoso.

Sistema musculosquéletico (véase Precauciones generales):

Raro: Mialgia, sensibilidad y debilidad muscular, mio­patía.

Muy raro: Miositis, rabdomiólisis.

Hígado (véase Precauciones generales):

Muy raro: Hepatitis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alimentos: No hay diferencias evidentes en los efectos hipolipemiantes de la fluvastatina cuando se administra con la cena o 4 horas después de ésta. Basándose en la falta de interacción de la fluvas­tatina con otros sustratos de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP), se puede afirmar que la fluvastatina no interactúa con el jugo de toronja.

Secuestradores del ácido biliar: La fluvastatina se debe­rá administrar 4 horas como mínimo después de la resina (por ejemplo, colestiramina) para evitar que ­ocurra una interacción significativa debida a la fijación del fármaco a la resina.

Derivados de ácidos fíbricos (fibratos) y niacina (ácido nicotínico): La administración simultánea de la fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (ácido nicotínico) no tiene efecto clínicamente relevante en la biodisponibilidad de fluvastatina o del otro fármaco hipolipemiante.

Itraconazol y eritromicina: La administración
concomitante de la fluvastatina con itraconazol y eritromicina, inhibidores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450, ejerce efectos mínimos en la biodisponi­bilidad de la fluvastatina. Dada la mínima participación de esta enzima en el metabolismo de la fluvastatina, se puede esperar que otros inhibi­dores de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ciclosporina) no afecten la biodisponibilidad de la fluvastatina.

Ciclosporina: Estudios realizados en pacientes sometidos a trasplante renal indican que la biodisponibilidad de la fluvas­tatina (hasta 40 mg/día) no aumentan en grado clínicamente significativo en pacientes tratados de manera estable con ciclosporina. No se ha observado durante la administración simultánea efecto alguno de la fluvastatina (dosis máxima de 40 mg/día) sobre las concentraciones sanguíneas de ciclosporina.

Rifampicina: La administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados previamente con rifampicina disminuye 50% la biodisponibilidad de la fluvastatina. Aunque por el momento no hay evidencia clínica de que se modifique la eficacia hipolipemiante de la fluvas­tatina, en los pacientes que siguen un tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, tratamiento para la tuberculosis), puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de las concentraciones de lípidos.

Antidiabéticos orales: En pa­cientes que reciben sulfonilureas por vía oral (gliben­clamida [gliburida], tolbutamina) para el tratamiento de la diabetes no-insulinodependiente (tipo 2), la adición de fluvastatina no induce variaciones clínicamente significativos en el control de la glucemia.

Fenitoína: La magnitud global de las variaciones de la farma­coci­nética de la fenitoína durante la adminis­tración simultánea de fluvastatina es relativamente reducida y sin significancia clínica. Por lo tanto, basta con vigilar las concentraciones plas­máticas de la fenitoína durante la admi­nistración concomitante de fluvastatina. El efecto mínimo de la feni­toína sobre la farmacocinética de la fluvastatina indica que no es necesario ajustar la dosis de esta última cuando es administra al mismo tiempo que la fenitoína.

Propranolol, losartán y digoxina: No se producen inte­r­ac­ciones farmacocinéticas de significación clíni­ca cuando la fluvastatina se administra simultáneamente con propranolol, digoxina o losartán. Basándose en los datos farmacocinéticos, no se requieren vigilancia ni ajustes de la dosis cuando la fluvastatina se administra concomitantemente con estos medicamentos.

Antagonistas de los receptores H₂ e inhibidores de la bomba de protones: La administración simultánea de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u ome­prazol aumenta la biodisponibilidad de la fluvastatina, aunque dicho incremento carece de importancia clínica. Aunque no se han efectuado otros estudios de inte­racción, se estima que es poco probable que otros antagonistas de los receptores H₂/inhibidores de la bomba de protones afecten a la biodisponibilidad de la fluvastatina.

Warfarina y otros derivados de la cumarina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de fluvas­tatina y warfarina (dosis única) no influyó adversamente sobre las concentraciones plasmáticas y los tiempos de protrombina de esta última en comparación con la administración de warfarina sola. Sin embargo, se han registrado, aunque muy pocas veces, casos aislados de hemorragia y/o aumento de los tiempos de protrombina en pacientes tratados con fluvastatina que recibían a su vez warfarina y otros derivados de la cumarina. Se recomienda vigilar el tiempo de protrom­bina cuando se inicie o se suspenda el ­tratamiento con fluvastatina o se modifique la dosis en pacientes tratados con warfarina y otros derivados de la cumarina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros agentes hipolipemiantes se han asociado con anormalidades en la función hepática. Elevaciones en los niveles de transaminasas de más de tres veces del límite superior normal se han desarrollado en un pequeño número de pacientes (1-2%).

Elevaciones en los niveles de CK de más de 5 veces del límite superior normal se han desarrollado en un número muy pequeño de pacientes (0.3-1.0%).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La DL50 oral aproximada de la fluvas­tatina es mayor que 2 g/kg en ratones y mayor
> 0.7 g/kg en ratas.

Toxicidad de dosis repetidas: La innocuidad de la fluvastatina se investigó ampliamente en estudios de toxicidad en ratas, conejos, perros, monos, ratones y hámsters. Se identificaron una serie de cambios que son característicos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, hiperplasia e hiperqueratosis del estómago no-glandular de los roedores, cataratas en perros, miopatías en roedo­res, ligeros cambios hepáticos en la mayoría de los animales de laboratorio, con cambios en la vesícula biliar en perros, monos y hámsters, aumento de peso de la tiroides en las ratas y degeneración testicular en los hámsters. La fluvas­tatina carece de los cambios vasculares y degenerativos a nivel del SNC registrados en los perros con otros miembros de esta clase de compuestos.

Carcinogenicidad: Se llevó a cabo un estudio de car­ci­no­geni­ci­dad en ratas a dosis de 6, 9 y 18 mg/kg al día (aumentadas progresivamente a 24 mg/kg al día al cabo de 1 año) para determinar una clara dosis máxima tolerada. Estos niveles terapéuticos arrojaron concentraciones plasmáticas de fármaco aproximadamente 9, 13 y 26 a 35 veces superiores a las del hombre tras una dosis oral de 40 mg. Se observó una baja incidencia de papilomas de células escamosos en el antro cardial, y un carcinoma del antro cardial a la dosis de 24 mg/kg al día. Además, se registró un aumento de la incidencia de adenomas y car­ci­nomas de las células foliculares de la tiroides en ratas macho tratadas con 18-24 mg/kg al día.

El estudio de carcinogenicidad llevado a cabo en ratones a dosis de 0.3, 15 y 30 mg/kg/día, reveló, al igual que en las ratas, un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de papilomas de células escamosas del antro cardial en machos y hembras con la dosis de 30 mg/kg/día y en hembras con 15 mg/kg/día. Estos niveles terapéuticos arrojaron concentraciones plasmáticas del fármaco de aproximadamente 0.2, 10 y 21 veces superiores a las del hombre tras una dosis oral de 40 mg.

Los neoplasmas del antro cardial observados en las ratas y ratones reflejan una hiperplasia crónica causada por el contacto directo con la fluvastatina más que un efecto genotóxico del fármaco. El aumento de la incidencia de las neoplasias de las células foliculares de la tiroides en las ratas macho tratadas con fluvastatina parece ser consistente con los hallazgos propios de la especie con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se observaron aumentos, relacionados con el tratamiento, en la incidencia de los adenomas o carcinomas hepáticos.

Mutagenicidad: No se observó evidencia in vitro, con
o sin activación metabólica en hígado de rata en los
siguientes estudios: pruebas mutagénicas microbianas utilizando cepas mutantes de Salmonella typhimurium o Escherichia coli; ensayo de transformación maligna en células BALB/3T3; síntesis no programada de ADN en los hepatocitos primarios de rata, aberración cromosómica en las células V79 y en las del HGPRT V79 del hámster chino. Además, no hubo evidencia de mutagenicidad in vivo en ninguna de las pruebas de micronúcleos de la rata o ­ratón.

Toxicidad en la reproducción: En un estudio en ratas hembras llevado a cabo con dosis de 0.6, 2 y 6 mg/kg/día y en ratas macho de 2, 10 y 20 mg/kg/día, la fluvastatina no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva en general. Los estudios teratológicos en ratas (1, 12 y 36 mg/kg) y en conejos (0.05, 1 y 10 mg/kg) revelaron toxicidad materna a dosis altas, pero no hubo evidencia alguna de potencial em­briotóxico o ­teratogénico. Un estudio en ratas hembras que recibieron dosis 12 y 24 mg/kg/día durante la gestación tardía hasta el destete de las crías, mostró una mortalidad materna a término o perinatal, así como en el postparto acompañada de muertes fetales y neonatales. No se observaron efectos en las hembras gestantes o en los fetos en el grupo de dosis bajas de 2 mg/kg/día.

Un segundo estudio con dosis de 2, 6, 12 y 24 mg/kg/día durante la gestación tardía y la lactancia inicial mostró efectos similares a dosis de 6 mg/kg/día y más causados por cardiotoxicidad. En un tercer estudio, ratas gestantes recibieron 12 ó 24 mg/kg/día durante la gestación tardía hasta el destete de las crías, con o sin la presencia de suplemento concomitante con ácido mevalónico, un derivado de HMG-CoA, esencial para la biosíntesis del colesterol.

La administración concomitante del ácido mevalónico previno completamente la cardiotoxicidad y la morta-lidad materna y neonatal. Por consiguiente, la mortalidad materna y neonatal observada con la fluvastatina refleja su exagerado efecto farma­cológico durante el
embarazo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos: Previo al inicio del tratamiento con LESCOL^®/LESCOL^® XL, el paciente debe someterse a una dieta hipocolesterolemiante estándar. Dicho régimen debe mantenerse durante el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 40 mg (1 cápsula de LESCOL^®, 40 mg) u 80 mg (1 gragea de LESCOL^® XL 80 mg o 2 cápsulas de 40 mg de LESCOL^®) una vez al día. La dosis de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de LESCOL^® 20 mg) puede ser administrada en casos leves. Es ­nece­sario individualizar las dosis iniciales según las concentraciones basales de C-LDL y el objetivo terapéutico que se desee alcanzar.

En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria después de terapia con transcate­terismo coronario, la dosis apropiada es 80 mg al día.

LESCOL^®/LESCOL^® XL puede tomarse en la noche o al acostarse sin importar los alimentos y deglutirse entero con un vaso con agua. El efecto máximo hipolipemian-
te con una dosis dada del fármaco se alcanza en 4 semanas. Hay que ajustar las dosis según la respuesta del paciente, ajuste que se efectuará cada 4 o más semanas. El efecto terapéutico de LESCOL^®/LESCOL^® XL se mantiene con la administración prolongada.

LESCOL^®/LESCOL^® XL es eficaz en la monoterapia. Existen datos que confirman la eficacia y seguridad de la fluvastatina en combinación con el ácido nicotínico, la colestiramina o los fibratos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes con disfunción renal: La fluvastatina es depurada por vía hepática y menos del 6% de la dosis administrada se excreta en la orina. La farmacocinética de la fluvastatina permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal leve a grave. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Pacientes con disfunción hepática: LESCOL^®/LESCOL^® XL está contraindicado en pacientes con hepatopatía activa o aumentos persistentes e inexplicados de las transaminasas séricas (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Poblaciones de ancianos y jóvenes: En estudios clínicos con LESCOL^®/LEXCOL^® XL se ha demostrado su eficacia y tolerabilidad en grupos con una edad superior o inferior a 65 años. En los ancianos (> 65 años), la respuesta al tratamiento se vio incrementada y no hubo evidencia de una menor tolerabilidad. Por consiguiente, no hay necesidad de ajustar la dosis en función de la edad.

Como no existe experiencia de uso de la fluvastatina en individuos menores a 18 años, no se puede recomendar en dichos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En un estu­dio controlado con placebo en el que participaron 40 pacientes hiperco­leste­rolémicos, se toleraron bien las dosis de hasta 320 mg/día (n = 7 por grupo de dosis) administradas en grageas de LESCOL^® XL 80 mg durante dos semanas. No hay especificaciones detalladas con respecto al tratamiento de una sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse de manera sintomática­, adoptando medidas de sostén, si se considera necesario.

PRESENTACIONES:

LESCOL^® Cápsulas:

Frasco con 14 cápsulas de 20 mg.

Frasco con 14 cápsulas de 40 mg.

LESCOL^® XL Grageas de liberación prolongada:

Caja con 14 grageas de liberación prolongada con 80 mg.

Caja con 28 grageas de liberación prolongada con 80 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, la lactancia y en mujeres
en edad fértil que no tomen precauciones
anticonceptivas adecuadas.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el interior de la República: 01800-718-5459.

LESCOL^® (Cápsulas):

Hecho en España por:

Novartis Farmacéutica, S. A.

LESCOL^® XL (Grageas de liberación prolongada):

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 211M94 y 449M2000, S. S. A. IV

JEAR-112523/RM2002

BPI: 10/07/02  PDI: 05/08/02