Leptilan
®
Grageas con capa entérica
(Ácido valproico)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
|
Cada
GRAGEA con capa entérica contiene:
|
|
Valproato
de sodio
|
150 mg
|
|
equivalente
a 130 mg de ácido valproico
|
|
|
Valproato
de sodio
|
300 mg
|
|
equivalente
a 260 mg de ácido valproico
|
|
|
Excipiente,
c.b.p. 1 gragea.
|
|
Sal del
ácido valproico resistente al jugo gástrico.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiepiléptico.
Como monoterapia o comedicación contra:
– Crisis
primarias generalizadas: ausencias (simple, atípica), crisis tonicoclónicas
generalizadas, crisis mioclónicas.
– Crisis
parciales (simple, compleja), con o sin generalización.
– Prevención
de convulsiones febriles.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: LEPTILAN® posee un amplio espectro anticonvulsivo. Su sustancia
activa influye sobre el metabolismo del ácido gammaaminobutírico (GABA) en el
cerebro y refuerza su acción amortiguadora sobre las células nerviosas.
Farmacocinética: Tras la administración de valproato
sódico en el ser humano, sólo el ácido valproico se detecta sistémicamente.
Absorción: Tras un periodo de 1 a 2 horas, el
valproato sódico se absorbe de manera rápida y completa desde las grageas con
capa entérica. Tras una dosis oral simple de 600 mg de valproato sódico, las
concentraciones máximas de ácido valproico alcanzan de 50 a 70 µg/ml en un
lapso de 3 a 5 horas. La disponibilidad sistémica del ácido valproico es de
casi 100%. La ingestión de alimentos retrasa más el comienzo de la absorción
del valproato sódico a partir de las grageas con capa entérica, pero no reduce
su disponibilidad sistémica.
Tras una dosis oral de 600 mg de valproato sódico
administrada en forma de solución, las concentraciones medias plasmáticas máximas
de 81 µg/ml de ácido valproico se alcanzaron en ½ hora, lo que indica una
absorción más rápida que con las grageas de capa entérica. Los alimentos
afectan a la amplitud de la absorción del valproato sódico cuando se administra
en forma de solución.
La disponibilidad sistémica con base en las UAC plasmáticas
de ácido valproico es la misma para la solución que para las grageas con capa
entérica. Los alimentos no afectan la amplitud de la absorción del valproato
sódico cuando se administra en forma de solución.
Distribución: 90% del ácido valproico se incorpora a
proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. La incorporación es saturable y
está reducida a partir de los niveles plasmáticos de ácido valproico superiores
a 100 µg/ml, lo que provoca un aumento significante de la acción libre del
fármaco. Además la incorporación a proteínas plasmáticas puede estar reducida
en las personas de edad avanzada, en pacientes con enfermedad hepática o
insuficiencia renal, así como durante el embarazo.
El volumen aparente de distribución del ácido valproico es
bajo, situándose de 0.12 a 0.23 l/kg en adultos hasta 0.43 l/kg en recién
nacidos y niños.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa.
Trastornos de la función hepática (hepatopatías agudas o crónicas).
Antecedentes familiares de hepatopatía o hepatitis grave
especialmente inducida por fármacos.
PRECAUCIONES GENERALES: Se han reportado algunos casos de pancreatitis
aguda en niños y adultos y en ocasiones pancreatitis hemorrágica mortal durante
el tratamiento con ácido valproico.
Los casos
han sido poco frecuentes y pueden ocurrir al inicio del tratamiento o después
de varios años de uso del ácido valproico o sus derivados.
Por lo
tanto esta posibilidad deberá de ser considerada en caso de que se presenten
dolor abdominal, náusea o vómito que sugieran la presencia de pancreatitis.
En caso
de diagnosticarse pancreatitis debe descontinuarse el ácido valproico o sus
derivados y buscar una alternativa terapéutica.
En casos
muy raros se han observado lesiones hepáticas graves, a veces con desenlace
fatal, en pacientes que habían sido tratados con el valproato sódico. El riesgo
mayor lo corren los niños menores de 2 años que sean tratados simultáneamente
con valproato sódico y otros antiepilépticos y que padezcan epilepsia grave,
retraso mental, lesión cerebral y defectos enzimáticos congénitos.
Si LEPTILAN® ha de administrarse a este grupo de
enfermos, se empleará con precaución y sólo en régimen monoterápico, después de
haber valorado a conciencia el beneficio terapéutico frente al riesgo.
Se
prestará especial atención a los signos siguientes de hepatopatía:
Síntomas
generales inespecíficos: Astenia, apatía, anorexia, fatiga, náusea y vómito
o molestias abdominales imprecisas, edemas periféricos, perturbación de la
conciencia con confusión, intranquilidad, trastornos de los movimientos,
ictericia y tendencia a sangrados.
Reaparición
o aumento de las crisis epilépticas.
Se
efectuarán además los siguientes análisis de laboratorio antes de instituir el
tratamiento con el valproato sódico: Transaminasas, bilirrubina, proteínas
totales, test del Quick, hemograma (inclusive trombocitos), alfa-amilasa y
lipasa. Tales controles se repetirán cada dos semanas durante los tres primeros
meses de la medicación, cada tres semanas durante los tres meses siguientes y
después a intervalos mayores. Dado que los parámetros de laboratorio no sirven
por sí solos para predecir confiablemente qué pacientes van a presentar una
hepatopatía grave, se indagará en la anamnesis y se vigilará adecuadamente la
evolución clínica.
La
terapéutica con LEPTILAN® se
suspenderá inmediatamente si el tiempo prolongado de protombina (valor bajo del
Quick), junto con otras modificaciones de los parámetros de laboratorio como
descenso del fibrinógeno y los factores de la coagulación o elevación de la
bilirrubina o las enzimas hepáticas y la aparición de síntomas clínicos
indiquen un trastorno de la función hepática.
LEPTILAN® se retirará si los valores anormales de
laboratorio y los hallazgos clínicos sugieren una pancreatitis.
Antes de
las intervenciones quirúrgicas se examinará el estado de la coagulación, ya que
se ha comprobado un incremento del tiempo de sangrado y/o reducción del número
de trombocitos en el transcurso del tratamiento con LEPTILAN®, especialmente a dosis altas.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se ha informado que el ácido valproico ejerce un
efecto teratogénico en ratones, ratas, conejos y también en monos. En el mono
rhesus, de 1 a 5 veces la dosis terapéutica humana de ácido valproico provocó
una mayor mortalidad embrional. Los fetos supervivientes mostraron retraso en
el crecimiento y en algunos casos, defectos craneofaciales y esqueléticos. El
ácido valproico atraviesa la placenta humana, y los niveles plasmáticos fetales
del medicamento son más elevados que los maternos. La proporción fetal-materna
oscila entre 1 a 3 y 4 a 6. Es necesario proceder con especial precaución
durante el embarazo. Siempre que sea posible, se administrará la dosis mínima
eficaz, dividida en varias tomas durante el día. Se informará a las pacientes
de que puede existir un mayor riesgo de malformación y se les ofrecerá un
control prenatal. Si queda embarazada una paciente que toma LEPTILAN® o si el problema de iniciar el
tratamiento con LEPTILAN® se
plantea durante el embarazo, deberán valorarse cuidadosamente los beneficios
potenciales derivados de la terapéutica con sus riesgos, en particular durante
los 3 primeros meses del embarazo.
Es sabido que la
descendencia de madres epilépticas tiene mayor tendencia a los trastornos del
desarrollo, inclusive malformaciones. Se ha comunicado la posibilidad de que
como otros antiepilépticos, el valproato aumente este riesgo. También se han
aportado pruebas de que existe una relación de causalidad en el empleo materno
de valproato y la espina bífida fetal. Se sabe que durante el embarazo se
produce un déficit de ácido fólico y se ha comunicado que los antiepilépticos
agravan dicho déficit. Esto puede contribuir a aumentar la incidencia de los
defectos congénitos en los hijos de mujeres epilépticas que reciben valproato.
Por tanto, se ha recomendado administrar suplementos de ácido fólico antes del
embarazo y durante el mismo. El déficit de vitamina B12 deberá excluirse o tratarse. El ácido
valproico y sus metabolitos pasan a la leche materna en pequeñas
concentraciones. La sustancia activa generalmente no excede del 10% de los
niveles plasmáticos maternos.
El niño será cuidadosamente controlado para detectar posibles efectos secundarios.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS:
Sistema nervioso central: Frecuente: temblor. Raros:
irritabilidad, hiperactividad. Trastornos de la conciencia (en general
fácilmente reversibles) y/o sedación han sido observados en pacientes que
tomaban valproato sódico solo o en combinación con otros antiepilépticos (por
ejemplo, fenobarbital particularmente).
Metabolismo: Se ha observado hiperamonemia sin
cambios significantes en otras pruebas de la función hepática. Si no se
manifiestan síntomas clínicos o disfunción hepática, la hiperamonemia sola no
requiere interrupción del tratamiento con valproato sódico, pero los pacientes
serán vigilados cuidadosamente.
Hígado: Frecuente: aumento de las enzimas hepáticas.
En casos aislados: lesión hepática grave (véase Precauciones generales).
Tracto gastrointestinal: Raros: trastornos
gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito). En casos aislados: pancreatitis
(véase Precauciones generales).
Diversos: Frecuente: aumento de peso, aumento del
apetito. Pueden producirse pérdida temporal del cabello, amenorrea y
menstruaciones irregulares.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: El ácido
valproico puede inhibir el metabolismo oxidativo de los medicamentos y el
aclaramiento de fenobarbital se reduce significativamente bajo un tratamiento
concomitante, por lo que se produce sedación.
El valproato puede aumentar las concentraciones de la
lamotrigina sérica. Los niveles de carbamazepina-10,11-epóxido, el metabolito
activo de la carbamazepina son aumentados por el valproato. Resulta compleja la
influencia del valproato sobre la cinética de la fenitoína. Sin embargo, muchos
estudios han llegado a la conclusión de que el valproato reduce al principio la
concentración total de fenitoína incrementando su fracción libre con un aumento
subsiguiente de los niveles de fenitoína causado por inhibición metabólica. El
aumento de los niveles libres de fenitoína en la sangre puede provocar una
neurotoxicidad aguda.
El aclaramiento del ácido valproico se ve notablemente
aumentado por la coadministración de antiepilépticos enzimoinductores como
fenitoína, fenobarbital, primidona y carbamazepina. Este efecto es más
pronunciado en los niños que en los pacientes adultos. Se adaptará
adecuadamente la dosis de valproato sódico. La suspensión de tales fármacos
puede causar aumentos clínicamente significantes de las concentraciones de
ácido valproico.
El valproato sódico puede potenciar la acción de los
tranquilizantes mayores y los antidepresivos, inclusive los inhibidores de la
MAO.
El valproato sódico no induce significativamente enzimas
metabolizantes de fármacos y por ello, no ha sido relacionado en caso de que no
se presentara el efecto anticonceptivo deseado. Se ha informado sobre la
toxicidad clínica debida a la interacción con ácido acetilsalicílico que puede
tener relevancia clínica. Se debe proceder con precaución y realizar controles
en pacientes que toman anticoagulantes orales o ácido acetilsalicílico debido a
una posible prolongación del tiempo de sangrado.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Raramente se han observado leucopenia, anemia y
depleción de la médula espinal.
En pocos
casos se han observado trombocitopenia y fibrinógeno plasmático reducido,
inhibición de la agregación plaquetaria y prolongación del tiempo de sangrado.
Aunque el
valproato sódico se excreta en parte en forma de cetona, el examen de la
cetonuria puede arrojar un resultado falsamente-positivo.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: Se realizaron estudios sobre la mutagenicidad y
genotoxicidad del valproato empleando sistemas bacterianos y mamíferos sin
haberse detectado ningún potencial mutagénico del valproato. Sin embargo, las
ratas a las que se les administró una dosis de 500 mg/kg/día de valproato
cálcico durante 2 años mostraron un aumento estadísticamente significativo de
la incidencia de adenocarcinoma en el útero y el cuello uterino. Algunos
tumores invadieron la cavidad peritoneal y metastatizaron en los pulmones de
los animales tratados.
En
estudios sobre la carcinogénesis con hasta 170 mg/kg/día de ácido valproico en
ratones y ratas macho, se constató una mayor incidencia de adenomas pulmonares
y fibrosarcomas subcutáneos, respectivamente.
Se
desconoce la significancia para el ser humano de los hallazgos antedichos. La
atrofia testicular inducida por el valproato se observó en ratas y perros a las
dosis de 1,200 mg/kg y 400 mg/kg, respectivamente, cuando el fármaco se dio
durante un periodo de 13 semanas.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
La dosis
de LEPTILAN® se adaptará a las
necesidades del paciente. Se administrará la dosis más baja posible con la que
se logre el control de la crisis. Se administrará de 2 a 4 dosis diarias
fraccionadas.
Monoterapia:
En los adultos, el tratamiento se iniciará con 300 hasta 600 mg (o de 10 a
15 mg/kg) diarios, que se irán aumentando generalmente a razón de 300 mg (o 5
mg/kg) por semana hasta conseguir una respuesta
terapéutica, que suele obtenerse con unos 1,200 mg (20 mg/kg) al día o un
máximo de 2,600 mg.
La dosis
de mantenimiento para los niños es de 20 a 30 mg/kg diarios. En los niños
resulta aconsejable iniciar el tratamiento con dosis bajas que se incrementarán
gradualmente, por ejemplo, 10 mg/kg al día. El pleno efecto terapéutico podrá
observarse un mes o más después de haberse alcanzado los valores del estado
estacionario.
Politerapia:
LEPTILAN® se administrará
en pequeñas dosis gradualmente crecientes.
La
dosificación se ajustará individualmente para alcanzar el efecto clínico
deseado. Puede ser necesaria una dosis mayor que en la monoterapia (véase
Interacciones medicamentosas y de otro género).
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O
INGESTA ACCIDENTAL: El cuadro clínico de sobredosis aguda con
valproato sódico varía ampliamente de unos pacientes a otros. El pronóstico es
generalmente bueno. Se ha informado de toxicidad a nivel del SNC (desde
somnolencia a coma), síntomas respiratorios y edema cerebral.
Las
medidas a tomar estarán determinadas inicialmente por el estado clínico del
paciente.
Se
hospitalizará (en urgencias) al paciente en caso necesario. Las funciones
nerviosas autónomas serán cuidadosamente vigiladas y es posible que haga falta
un apoyo cardiopulmonar. En los niños puede ser necesaria una transfusión de
sangre.
PRESENTACIONES: Caja con 20 grageas de
130 y 260 mg, para venta al público.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese
en lugar fresco y seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de
los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Hecho en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 005M81, S. S. A. IV
BEAR-103117/RM2001
BDI:
15.12.93 PDI: 10/00
