Leponex®
Comprimidos
(Clozapina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada COMPRIMIDO contiene:
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Clozapina
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25 mg
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100 mg
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Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antipsicótico.
LEPONEX®
está indicado en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos, es
decir, pacientes que no responden a los antipsicóticos clásicos o que no los
toleran.
La ausencia de respuesta se define como ausencia de mejoría
clínica satisfactoria a pesar del uso de dosis terapéuticas de por lo menos 2
antipsicóticos convencionales, durante un periodo adecuado de tiempo.
La intolerancia se define como la imposibilidad de alcanzar
un beneficio clínico adecuado con los antipsicóticos clásicos, debido a
reacciones adversas neurológicas graves e intratables (efectos secundarios
extrapiramidales o discinesia tardía).
LEPONEX®
está indicado para la reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en
pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideren en
riesgo crónico de presentar nuevamente conducta suicida, basados en estados
clínicos previos y actuales. Conducta suicida se refiere a las acciones
cometidas por el paciente para ponerse en alto riesgo de muerte.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
La absorción de clozapina administrado por vía oral es de 90-95% ni
la velocidad ni la magnitud de la absorción se ven influidas por los alimentos.
La clozapina está sujeta a un metabolismo moderado de primer
paso, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta de 50-60%. En estado
estable cuando se administra 2 veces al día, los niveles plasmáticos máximos se
obtienen al cabo de 2.1 horas en promedio (intervalo: 0.4-4.2 horas), el
volumen de distribución es de 1.6 l/kg.
La clozapina se une a las
proteínas plasmáticas en 95% aproximadamente. Su eliminación es bifásica, con
una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). Después de dosis
únicas de 75 mg, la vida media terminal fue de 7.9 horas; aumentó a las 14.2
horas al alcanzarse un estado estable tras la administración diaria de 75 mg en
por lo menos 7 días. Con un aumento de dosis de 37.5 a 75 y 150 mg administrada
dos veces al día se observaron resultados linealmente proporcionales a aumentos
de dosis en las concentraciones plasmáticas/tiempo del área bajo la curva, así
como en las concentraciones plasmáticas mínima y máxima.
La
clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción. De sus
metabolitos principales, sólo el desmetilo es activo. Sus acciones
farmacológicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente
más débiles y de más corta duración. Sólo se detectan pequeñas cantidades del
fármaco inalterado en la orina y en las heces. Aproximadamente 50% de la dosis
administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las
heces.
Propiedades
farmacodinámicas:
Grupo
farmacoterapéutico: Agente antipsicótico.
LEPONEX® ha resultado ser un antipsicótico
diferente de los antipsicóticos convencionales.
En
estudios farmacológicos no induce catalepsia ni inhibe la conducta
estereotipada inducida por la apomorfina o la anfetamina. Posee una débil
actividad bloqueadora de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero
tiene una alta afinidad por los receptores D4, además posee potentes efectos
anti-alfa-adrenérgicos, anticolinérgicos, antihistamínicos y efectos
excitatorios de la reacción inhibitoria. Se ha demostrado que posee también
propiedades antiserotoninérgicas.
Clínicamente, LEPONEX® produce una notable y rápida sedación
con acción antipsicótica en pacientes esquizofrénicos resistentes al
tratamiento con otros agentes antipsicóticos. En dichos casos, LEPONEX® ha resultado ser eficaz para aliviar los
síntomas esquizofrénicos tanto positivos como negativos en estudios clínicos a
corto y largo plazo. En un estudio clínico doble ciego realizado en 319
pacientes resistentes se apreció una mejoría clínicamente significativa dentro
de las
6 semanas de tratamiento en alrededor del 30% de los pacientes tratados con
LEPONEX®. Dos estudios clínicos
abiertos en donde los pacientes fueron tratados por 12 meses, se observó una
mejoría clínicamente significativa en un 37% de los pacientes dentro de las
primeras 6 semanas de tratamiento y un 39-44% al término de los 12 meses. La
mejoría se define como una reducción de más del 20% de la media del “Brief
Psyquiatric Rating Scale Score”. Además, se describió mejoría en algunos
aspectos de disfunción cognitiva.
Se ha
demostrado en estudios epidemiológicos una disminución de siete veces del
intento suicida y de cuatro a seis veces en mortalidad por suicidio en
pacientes con esquizofrenia o desorden esquizoafectivo tratados con clozapina
en comparación con pacientes no tratados. En un estudio multicéntrico,
aleatorizado realizado en 980 pacientes, LEPONEX® redujo el riesgo de conducta suicida (medido por intentos
de suicidio y hospitalizaciones para prevención del mismo) en un 26% sobre un
periodo de 2 años comparado con olanzapina. Este efecto significativo en
relación con olanzapina fue obtenido a pesar de que los pacientes tratados con
olanzapina recibieron mayor tratamiento concomitante con antipsicóticos,
antidepresivos, ansiolíticos, sedantes y estabilizadores del ánimo que los
pacientes tratados con LEPONEX®.
LEPONEX® es único en el sentido de que no produce
prácticamente reacciones extrapiramidales importantes, como distonía aguda y
discinesia tardía. Además, los efectos tipo parkinsonianos y la acatisia son
raros.
A
diferencia de los antipsicóticos clásicos, clozapina no modifica o eleva sólo
ligeramente los niveles de prolactina, por lo que es menor el riesgo de
reacciones adversas como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.
Como
reacciones adversas potencialmente serias causadas por el tratamiento con
LEPONEX®, están la
granulocitopenia y la agranulocitosis, misma que presenta una incidencia
estimada del 3 y 0.7%, respectivamente.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida
a la clozapina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.
Pacientes
que no puedan someterse a análisis sanguíneos regulares.
Antecedentes
de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con excepción
de granulocitopenia/agranulocitosis por quimioterapia previa).
Alteraciones
funcionales de la médula ósea.
Epilepsia
no controlada.
Psicosis
alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados
comatosos.
Colapso
circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
Alteraciones
renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis).
Enfermedad
hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia; enfermedad hepática
progresiva, insuficiencia hepática. Íleo.
PRECAUCIONES GENERALES:
Medidas
especiales precautorias: Debido a la asociación de LEPONEX® con agranulocitosis, las siguientes
medidas precautorias son obligatorias.
No debe utilizarse
concomitantemente LEPONEX® con
fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la
médula ósea.
Además,
el uso concomitante con antipsicóticos de depósito de larga duración deberá
evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo
rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser
potencialmente mielosupresores (por ejemplo, granulocitopenia).
Pacientes
con antecedentes de alteraciones primarias de médula ósea deberán ser tratados
sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deberá revisarse cuidadosamente
por el hematólogo antes de iniciar el tratamiento con LEPONEX®.
Pacientes
en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia étnica benigna
deben ser considerados especialmente y ser valorados previamente por un hematólogo
antes de iniciar el tratamiento con LEPONEX®.
Cuenta
leucocitaria y monitoreo de neutrófilos absolutos: Cuenta de células
leucocitarias y cuenta diferencial deberán realizarse durante los 10 días
previos a iniciar el tratamiento con LEPONEX®
para asegurarse que sólo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta absoluta de
neutrófilos (CL mayor o igual a 3,500/mm³ y CAN mayor o igual a 2,000/mm³)
recibirán LEPONEX®.
Después
de iniciar el tratamiento con LEPONEX®,
la CL y si es posible la CAN deberán ser monitoreadas semanalmente durante las
primeras 18 semanas y después al menos cada cuatro semanas a lo largo de todo
el tratamiento y por cuatro semanas después de la descontinuación de LEPONEX®. En cada consulta médica, se recordará
al paciente contactar a su médico tratante si se presentara alguna clase de
infección, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro síntoma de resfriado. Se
deberá realizar inmediatamente CL con diferencial si se presentara cualquier
síntoma o signo, o si ocurriese alguna infección.
CL
baja y/o CAN: Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con LEPONEX®, la CL está entre 3,500 y 3,000/mm³ y/o
si la CAN está entre 2,000 y 1,500/mm³ se deberán realizar evaluaciones
hematológicas por lo menos 2 veces por semana. Después de las 18 semanas de
tratamiento con LEPONEX®, se
podrán realizar evaluaciones hematológicas por lo menos 2 veces por semana, si
la CL está entre 3,000 y 2,500/mm³ y/o si la CAN está entre 1,500 y 1,000/mm³.
Además,
si durante el tratamiento con LEPONEX®
la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deberá repetir la
cuenta leucocitaria con diferencial.
Una caída sustancial se define como la caída simple de 3,000/ mm³ o más de la
CL o caídas acumuladas de 3,000/mm³ o más en 3 semanas.
Inmediatamente
se deberá descontinuar el tratamiento con LEPONEX®, si la CL es menor a 3,000/mm³ o la CAN es menor a
1,500/mm³ durante las primeras 18 semanas de tratamiento, o si la CL es menor a
2,500/mm³ o la CAN es menor de 1,000/mm³ después de las primeras 18 semanas de
tratamiento. Se deberá realizar CL con diferencial diaria y los pacientes
deberán ser monitoreados cuidadosamente, si se presentan síntomas de resfriado
o algún síntoma sugestivo de infección. Además de la descontinuación de LEPONEX®, se requiere evaluación hematológica
hasta la recuperación.
Si se
descontinúa LEPONEX® y se
presenta una caída en la CL debajo de 2,000/mm³ y/o en CAN debajo de
1,000/mm³ se requerirá manejo por hematólogo. Si es posible, el paciente deberá
ser referido a una unidad hematológica especializada, con aislamiento y
administración de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos) o G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) deberá ser
indicado. Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias sea
descontinuado cuando la cuenta de neutrófilos haya regresado a un nivel por
encima de 1,000/mm³.
En
aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado LEPONEX® como resultado de deficiencia en la CL,
no deberán ser reexpuestos a LEPONEX®.
Se recomienda la confirmación de
valores hematológicos realizando 2 cuentas sanguíneas en 2 días consecutivos;
sin embargo, LEPONEX® deberá
descontinuarse después de la primer cuenta sanguínea.
Tabla 1: Vigilancia
sanguínea durante las primeras dieciocho semanas de tratamiento con LEPONEX®
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Recuento sanguíneo
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Acción necesaria
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recuento absoluto
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Leucocitos/mm3 (/l)
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de neutrófilos/mm3 (/l)
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³3,500 (> 3.5 x 109)
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³2,000 (> 2.0 x 109)
|
Proseguir el
tratamiento con LEPONEX®.
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3,000-3,500
|
1,500-2,000
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(3.0 x 109-3.5 x 109)
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(1.5 x 109-2.0
x 109)
|
Proseguir el
tratamiento con LEPONEX®,
|
|
|
|
tomar muestras de
sangre dos veces por semana
|
|
|
|
hasta que los valores
se estabilicen o aumenten.
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< 3,000 (< 3.0 x 109)
|
< 1,500 (< 1.5 x 109)
|
Interrumpir de inmediato el tratamiento con
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|
|
|
LEPONEX®,
tomar muestras de sangre diarias
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|
hasta que las anomalías hematológicas se
hayan
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|
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|
corregido; vigilar la aparición de
infecciones.
|
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|
|
El paciente no debe volver a exponerse al
fármaco.
|
Tabla 2: Vigilancia
sanguínea después de dieciocho semanas de tratamiento con LEPONEX®
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|
Recuento sanguíneo
|
Acción necesaria
|
|
Leucocitos/mm3 (/l)
|
recuento absoluto
|
|
|
|
de neutrófilos/mm3 (/l)
|
|
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³3,500 (> 3.5 x 109)
|
³2,000 (> 2.0 x 109)
|
Proseguir el
tratamiento con LEPONEX®.
|
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2,500-3,000
|
1,000-1,500
|
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(2.5 x 109-3.0 x 109)
|
(1.0 x 109-1.5
x 109)
|
Proseguir el
tratamiento con LEPONEX®,
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|
tomar muestras de
sangre dos veces por semana
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|
|
hasta que los valores
se estabilicen o aumenten.
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< 2,500 (< 2.5 x 109)
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< 1,000 (< 1.0 x 109)
|
Interrumpir de inmediato el tratamiento con
|
|
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LEPONEX®,
tomar muestras de sangre diarias
|
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|
|
hasta que las anomalías hematológicas se
hayan
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corregido; vigilar la aparición de
infecciones.
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El paciente no debe volver a exponerse al
fármaco.
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En caso de interrupción del tratamiento por causas no
hematológicas: En los pacientes tratados con LEPONEX® durante más de 18 semanas y cuyo
tratamiento haya sido interrumpido por más de 3 días, pero menos de 4 semanas,
se vigilará semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de
neutrófilos durante otras seis semanas. Si no se presenta ninguna anomalía
hematológica, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4
semanas. Si el tratamiento con LEPONEX®
ha sido interrumpido durante
4 semanas o más, se requerirá una vigilancia semanal durante las siguientes 18
semanas de tratamiento.
Otras precauciones: En caso de eosinofilia, se
recomienda interrumpir la administración de LEPONEX® si el recuento de eosinófilos es superior a 3,000/mm3. El tratamiento se deberá reiniciar sólo
cuando el recuento de eosinófilos sea inferior a 1,000/mm3.
En caso trombocitopenia, se recomienda interrumpir la
administración de LEPONEX® si
el recuento de plaquetas es inferior a 50,000/mm3.
Durante el tratamiento con LEPONEX® puede aparecer hipotensión ortostática,
con o sin síncope. Excepcionalmente (en torno a un caso por cada 3,000
pacientes tratados con LEPONEX®)
puede presentarse un síncope, en ocasiones acompañado de paro cardiaco o
respiratorio. Es más probable que estos sucesos ocurran durante la fase de
ajuste inicial, en asociación con incrementos rápidos de la dosis; a veces han
aparecido incluso tras la primera dosis, aunque muy raramente. Por lo tanto,
los pacientes que inicien el tratamiento con LEPONEX® requieren una estrecha supervisión
médica. En raras ocasiones, durante el primer mes de tratamiento y muy
esporádicamente después, podría apreciarse una taquicardia persistente en
reposo, acompañada de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia
cardiaca. Frente a tales manifestaciones, se requiere una urgente evaluación
diagnóstica que descarte una miocarditis, en especial durante el periodo de
ajuste posológico. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis, la
administración de LEPONEX®
deberá interrumpirse. En las fases avanzadas del tratamiento, estos signos y
síntomas pueden aparecer en raras ocasiones y estar asociados a una
cardiomiopatía. Se investigarán entonces las causas y, si se confirma el
diagnóstico, se interrumpirá el tratamiento, a menos que las ventajas
justifiquen los riesgos para el paciente.
La posibilidad de miocarditis debe considerarse en pacientes
que recibiendo clozapina presenten fatiga inexplicable, disnea, taquiapnea,
fiebre, dolor torácico, palpitaciones, otros signos y síntomas de insuficiencia
cardiaca o hallazgos electrocardiográficos como anormalidades en el segmento
ST, onda T o arritmias. La taquicardia, asociada al tratamiento con clozapina,
se ha notado en pacientes con miocarditis, por lo tanto, la taquicardia durante
el primer mes de tratamiento justifica un estrecho monitoreo de otros signos de
miocarditis.
Se recomienda ante sospecha la miocarditis, la pronta
descontinuación del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan
presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no deberán ser
reexpuestos.
En los pacientes con antecedentes
de convulsiones o que padezcan de trastornos renales o cardiovasculares (nota:
los trastornos renales o cardiovasculares graves son contraindicaciones), la
dosis inicial debe ser de 12.5 mg administrada una vez el 1er. día, y el
aumento de la dosis deberá ser lento y gradual.
Los pacientes afectados de
trastornos hepáticos estables pueden recibir LEPONEX®, pero se deberán vigilar de manera
periódica las pruebas de la función hepática. En los pacientes que, durante el
tratamiento con LEPONEX®,
manifiesten síntomas de una posible disfunción hepática, como náuseas, vómitos
o anorexia, se llevarán a cabo de inmediato pruebas de la función hepática. Si
la elevación de los valores reviste importancia clínica o si aparecen síntomas
de ictericia, el tratamiento con LEPONEX®
deberá interrumpirse. Puede reanudarse (véase Dosis y vía de administración,
Reanudación del tratamiento) únicamente si las pruebas de la función hepática
han vuelto a dar resultados normales. En tales casos se vigilará de cerca la
función hepática después de reanudar la administración de LEPONEX®.
La clozapina ejerce una acción
anticolinérgica, que puede producir efectos adversos en todo el organismo. Se
vigilará cuidadosamente al paciente en caso de hipertrofia prostática o
glaucoma de ángulo estrecho. LEPONEX®,
probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas, se ha asociado a
grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde
estreñimiento hasta oclusión intestinal, disquecia e íleo paralítico (véase
Reacciones secundarias y adversas). En contadas ocasiones estos casos han sido
mortales.
Durante el tratamiento con LEPONEX®, los pacientes pueden presentar
elevaciones transitorias de la temperatura por encima de 38°C, con mayor
frecuencia durante las primeras tres semanas de tratamiento. Por lo general
esta fiebre es benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o una
disminución del número de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser
cuidadosamente examinados para descartar la posibilidad de una infección subyacente
o la aparición de una agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, es posible
que se esté en presencia de un síndrome maligno por neurolépticos (SMN).
En raras ocasiones se ha
observado hiperglucemia grave, a veces con cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes
sin antecedentes de hiperglucemia durante el tratamiento con LEPONEX®. Si bien aún no se ha determinado con
certeza la relación causal con LEPONEX®,
las concentraciones de glucosa volvían a ser normales en la mayor parte de los
pacientes tras la retirada de LEPONEX®
y, en unos pocos casos, una nueva exposición al fármaco producía una recidiva
de la hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de LEPONEX® sobre el metabolismo de la glucosa de
los pacientes con diabetes sacarina. En pacientes sin antecedentes de
hiperglucemia se ha señalado la aparición de un menoscabo de la tolerancia a la
glucosa, hiperglucemia grave, cetoacidosis y coma hiperosmolar. Se deberá tener
en cuenta la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciben LEPONEX® y que desarrollan síntomas de
hiperglucemia, como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En aquellos
pacientes con una acusada hiperglucemia aparecida durante el tratamiento se
debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de LEPONEX®.
Existe el riesgo de
alterar el equilibrio metabólico con el resultado de una ligera afectación de
la homeostasis de la glucosa, así como la posibilidad de poner de manifiesto
una afección prediabética o de agravar una diabetes preexistente.
Dado que LEPONEX® puede causar sedación y un aumento de
peso, con el consiguiente riesgo de tromboembolia, deberá evitarse la
inmovilización de los pacientes.
Uso en ancianos: Se
recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12.5 mg
administrados una vez el primer día) y limitar los aumentos posológicos
posteriores a 25 mg/día.
Los ensayos clínicos con
LEPONEX® no incluyeron un
número suficiente de individuos de más de 65 años, lo cual impidió determinar
si esta franja etaria responde de manera diferente a la de los adultos más
jóvenes.
Durante el tratamiento con
LEPONEX® puede ocurrir
hipotensión ortostática y en raras ocasiones se ha señalado la aparición de
taquicardia, a veces continuada, en los pacientes que tomaban LEPONEX®. Los pacientes ancianos, en especial
aquellos cuya función cardiovascular está deteriorada, pueden ser más
sensibles a estos efectos.
Estos pacientes pueden ser
asimismo especialmente sensibles a los efectos anticolinérgicos de LEPONEX®, como la retención urinaria y el
estreñimiento.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso en el embarazo: Los
estudios de reproducción en animales no han demostrado indicios de alteración
de la fertilidad o daño fetal atribuibles a la clozapina. Sin embargo, no se ha
comprobado la inocuidad del empleo de LEPONEX®
en las mujeres embarazadas. Por tanto LEPONEX®
sólo debe utilizarse en el embarazo si el beneficio esperado supera claramente
el riesgo potencial.
Uso
en la lactancia: Los estudios en animales indican que la clozapina se
excreta en la leche materna, en consecuencia las madres tratadas con LEPONEX® no deberán amamantar a sus hijos.
Mujeres
en edad de procrear: Algunas pacientes tratadas con antipsicóticos
distintos de LEPONEX® pueden
desarrollar amenorrea. Al cambiar dichos antipsicóticos a LEPONEX® puede normalizarse la menstruación. Por
ello, en las mujeres en edad de procrear deben tomarse medidas anticonceptivas
adecuadas.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: Las reacciones adversas de la clozapina pueden generalmente
predecirse sobre la base de sus propiedades farmacológicas, con la excepción de
la agranulocitosis (véase Precauciones generales).
Tabla 3. Frecuencia de
acontecimientos adversos resultantes del tratamiento, estimada a partir de
notificaciones espontáneas y de los informes de ensayos clínicos
|
Trastornos de
los sistemas circulatorio y linfático
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Frecuentes:
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Leucopenia/disminución
del recuento
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leucocitario/neutrocitopenia,
eosinofilia,
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leucocitosis.
|
|
No frecuentes:
|
Agranulocitosis.
|
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Muy raros:
|
Trombocitopenia,
trombocitosis.
|
|
Trastornos del
metabolismo y de la nutrición
|
|
|
Frecuentes:
|
Aumento de peso.
|
|
Raros:
|
Tolerancia anormal a
la glucosa, agravación de la diabetes.
|
|
Muy raros:
|
Cetoacidosis, coma
hiperosmolar, hiperglucemia grave.
|
|
Trastornos psiquiátricos
|
|
|
Raros:
|
Desasosiego,
agitación.
|
|
Trastornos del
sistema nervioso
|
|
|
Muy frecuentes:
|
Somnolencia
/sedación, mareo.
|
|
Frecuentes:
|
Vista borrosa, dolor
de cabeza, temblor, rigidez, acatisia,
|
|
|
síntomas
extrapiramidales, crisis epilépticas/convulsiones/
|
|
|
sacudidas
mioclónicas.
|
|
Raros:
|
Confusión, delirio.
|
|
Muy raros:
|
Discinesia tardía.
|
|
Trastornos
cardiacos
|
|
|
Muy frecuentes:
|
Taquicardia.
|
|
Frecuentes:
|
Cambios
electrocardiográficos.
|
|
Raros:
|
Colapso circulatorio,
arritmias, miocarditis, pericardios.
|
|
Muy raros:
|
Cardiomiopatía.
|
|
Trastornos del
sistema vascular
|
|
|
Frecuentes:
|
Hipertensión,
hipotensión postural, síncope.
|
|
Raros:
|
Tromboembolia.
|
|
Trastornos
respiratorios
|
|
|
Raros:
|
Aspiración de
alimentos ingeridos.
|
|
Muy raros.
|
Depresión/insuficiencia
respiratoria.
|
|
Trastornos
gastrointestinales
|
|
|
Muy frecuentes:
|
Estreñimiento,
sialorrea.
|
|
Frecuentes:
|
Náusea, vómitos,
sequedad de boca.
|
|
Raros:
|
Disfagia.
|
|
Muy raros:
|
Aumento de tamaño de
la glándula parótida, obstrucción
|
|
|
intestinal/íleo/discinesia.
|
|
Trastornos
hepatobiliares
|
|
|
Frecuentes:
|
Aumento de la
concentración de las enzimas hepáticas.
|
|
Raros:
|
Hepatitis, ictericia
colestásica [28,29,33,34,119],
|
|
|
pancreatitis [98,99].
|
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Muy raros:
|
Necrosis hepática
fulminante.
|
|
Trastornos
cutáneos y subcutáneos
|
|
|
Muy raros:
|
Reacciones cutáneas.
|
|
Trastornos renales
y urinarios
|
|
|
Frecuentes:
|
Incontinencia
urinaria, retención urinaria.
|
|
Muy raros:
|
Nefritis
intersticial.
|
|
Trastornos del
aparato reproductor
|
|
|
Muy raros:
|
Priapismo [52].
|
|
Trastornos
generales
|
|
|
Frecuentes:
|
Fatiga, hipertermia
benigna, trastornos de la regulación de la
|
|
|
sudación/temperatura.
|
|
Infrecuentes:
|
Síndrome maligno por
neurolépticos [41,45,46].
|
|
Muy raros:
|
Muerte súbita sin
causa aparente.
|
|
Exploraciones
complementarias
|
|
|
Raros:
|
Aumento de la creatina-fosfocinasa
(CPK).
|
|
Las reacciones adversas se han
acomodado por orden de frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención:
muy frecuentes
|
|
(³
1/10), frecuentes (³ 1/100 a
<1/10), no frecuentes (³ 1/1,000 a
< 1/100), raras (³ 7/10,000 a <
1/1,000), muy raras < 1/10,000), incluidas las comunicaciones aisladas.
|
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO:
Interacciones farmacodinámicas: Los
fármacos con gran capacidad de depresión de la médula ósea no deben utilizarse
de manera simultánea con LEPONEX®
(véase Precauciones generales). La clozapina puede potenciar los efectos
centrales del alcohol, de los IMAO y de los depresores del sistema nervioso
central, como los narcóticos, los antihistamínicos y las benzodiazepinas.
Se aconseja una especial precaución
al iniciar un tratamiento con LEPONEX®
en pacientes que reciben (o han recibido recientemente) una benzodiazepina o
algún otro psicofármaco, ya que estos pacientes podrían correr un mayor riesgo
de colapso circulatorio que, en algunos casos, puede ser profundo y acompañarse
de un paro cardiaco o respiratorio.
Debido a la posibilidad de efectos
aditivos, se requiere precaución cuando se administren conjuntamente
medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la
respiración.
El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre
el sistema nervioso central puede acrecentar el riesgo de aparición de un
síndrome maligno por neurolépticos (SMN).
Debido a sus propiedades antialfa-adrenérgicas, LEPONEX® podría reducir el efecto hipertensor de
la norepinefrina y demás agentes predominantemente alfa-adrenérgicos e invertir
el efecto vasotensor de la epinefrina.
Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de
convulsiones, incluida la aparición de crisis epilépticas en pacientes no epilépticos,
así como algunos casos aislados de delirio cuando LEPONEX® se administró a la par que el ácido
valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una interacción
farmacodinámica, cuyo mecanismo no ha sido dilucidado.
Interacciones farmacocinéticas: La clozapina es un
sustrato de muchas isoenzimas del citocromo P-450, en especial de las
isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas por un
efecto sobre las isoformas individuales es reducido. No obstante, se requiere
cautela en los pacientes que reciban un tratamiento simultáneo con otros
fármacos, ya se trate de inhibidores o de inductores de estas enzimas.
Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción
clínicamente importante con los antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas y
los antiarrítmicos del tipo Ic, conocidos por su capacidad de fijarse a la
isoenzima 2D6 del citocromo P-450.
La administración concomitante de sustancias inductoras de
las enzimas del citocromo P-450 podría reducir las concentraciones plasmáticas
de la clozapina.
• Los fármacos que
inducen la actividad de la 3A4 y con interacciones documentadas con la
clozapina son, por ejemplo, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.
• Entre los inductores
conocidos de la isoenzima lA2 figuran, por ejemplo, el omeprazol y la nicotina.
En casos de interrupción súbita del consumo excesivo de nicotina, la
concentración plasmática de la clozapina puede aumentar y dar lugar a un
incremento de efectos adversos.
La administración concomitante de sustancias inhibidoras de
las enzimas del citocromo P-450 podría aumentar las concentraciones plasmáticas
de la clozapina.
• Los fármacos que
inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el metabolismo
de la clozapina y con interacciones documentadas son, por ejemplo, la
cimetidina, la eritromicina (3A4) y la fluvoxamina (1A2).
• Los potentes
inhibidores de la CYP3A, como los antimicóticos azólicos y los inhibidores de
proteasas, pueden aumentar asimismo las concentraciones plasmáticas de la clozapina,
pero hasta ahora no se han comunicado interacciones.
• La concentración
plasmática de la clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y
disminuye en aproximadamente un 50% tras un intervalo de cinco días en el que
no se ingiera cafeína.
• Se han registrado incrementos de las
concentraciones plasmáticas de la clozapina en pacientes tratados de forma
simultánea con dicho fármaco e inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina (SSRIs), como la paroxetina (1A2), la sertralina y la fluoxetina.
ALTERACIONES DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: Para
mayor información sobre el efecto leucopénico véase Precauciones generales,
Reacciones secundarias y adversas, hematológicos.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,
TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no han
revelado ningún peligro especial para los seres humanos sobre la base de
estudios de seguridad farmacológica convencionales, toxicidad tras dosis
repetidas, genotoxicidad y potencial cancerígeno (para la toxicidad en la
reproducción).
Toxicidad aguda: Los estudios de toxicidad aguda en
ratones, ratas y conejillos de Indias evidenciaron valores de la DL50 oral de
190 a 681 mg/kg de peso corporal. En perros, la DL50 oral fue aproximadamente de
145 mg/kg, los signos y síntomas de sobredosis fueron el temblor muscular, la
conducta agresiva y los vómitos.
Mutagenicidad: Ni la clozapina como sus metabolitos
mostraron potencial genotóxico al ser evaluados como inductores de mutaciones
genéticas, aberraciones cromosomales y daño al DNA primario en estudios de
mutagenicidad in vitro. No se presentó actividad clastogénica in vivo
(estudios realizados en ratones).
Carcinogénesis: No se presentó potencial
carcinogénico de la clozapina en ratas Sprague-Dawley (CD) tratadas con una
dieta de 24 meses, con dosis máximas toleradas de 35 mg/kg por día. No se
encontró evidencia de efectos tumorigénicos en estudios de alimentación con
duración de 78 semanas con ratones Charles River (CD). En el primer estudio, los
niveles de dosis orales fueron de hasta 64 mg/kg administrado a machos y 75
mg/kg admi-nistrado a hembras respectivamente. En el segundo estudio, la dosis
administrada a ambos sexos fue de 61 mg/kg por día.
Toxicidad en la reproducción: No se observaron efectos
teratogénicos ni embriotóxicos de la clozapina en ratas y conejos. En ratones
tratados por 70 días anteriores al apareamiento, la fertilidad permaneció sin
efecto alguno.
En ratas, no se vio afectada la fertilidad pre y posnatal
por efecto de la administración oral de clozapina. El tratamiento de ratas
durante el último periodo de embarazo y durante la lactancia presentaron
niveles de sobrevivencia menores en lactantes tratados a dosis de hasta 40
mg/kg de peso corporal y las crías resultaron hiperactivas. Sin embargo, no
permaneció tal efecto en la cría tras el destete.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Oral.
La dosis se adaptará de manera individual. Deberá utilizarse
la dosis mínima eficaz para cada paciente.
El inicio de un tratamiento con
LEPONEX® se deberá limitar a
los pacientes cuyo recuento leucocitario sea igual o superior a 3,500/mm3 (3.5 x 109/l) y cuyo recuento absoluto de neutrófilos sea igual o
superior a 2,000/mm3 (2.0 x 109/l), y se encuentre dentro de los límites
convencionales de la normalidad.
El ajuste de la dosis está
indicado en los pacientes que reciben asimismo medicamentos que dan lugar a
interacciones farmacocinéticas con la clozapina, como las benzodiazepinas o los
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (véase Interacciones
medicamentosas y de otro género).
Se recomiendan las siguientes
posologías para la administración oral:
Esquizofrenia resistente al
tratamiento:
Tratamiento
inicial: 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el
primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si el
paciente lo tolera bien, la dosis diaria se puede entonces aumentar poco a poco
con incrementos de entre 25 y
50 mg, con vistas a alcanzar una dosis máxima de
300 mg/día en un intervalo de 2 a 3 semanas. A continuación, en caso de que sea
necesario, la dosis diaria se podrá aumentar con incrementos de entre 50 y 100
mg dos veces o preferiblemente una vez por semana.
Uso en ancianos: Se
recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12.5 mg
administrados una vez el primer día) y limitar los aumentos posológicos
posteriores a 25 mg/día.
Uso en niños: No se ha
determinado la inocuidad ni la eficacia de LEPONEX® en los niños.
Intervalo de dosis terapéuticas: En la mayoría de los
pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una dosis
de 300-450 mg/día repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden
necesitar dosis menores y otros, dosis de hasta 600 mg/día. La dosis total
diaria puede repartirse de forma desigual y la mayor porción se puede tomar a
la hora de acostarse. Para la dosis de mantenimiento, véase más adelante.
Dosis máxima: Algunos pacientes quizás necesiten
dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio terapéutico, en cuyo caso se
permiten aumentos prudentes (es decir, que no excedan de 100 mg) de hasta
900 mg/día. Será necesario tener en mente que con dosis superiores a 450 mg/día
puede aumentar la incidencia de reacciones adversas (sobre todo las
convulsiones).
Dosis de mantenimiento: Una vez logrado el máximo
beneficio terapéutico, a muchos pacientes se los puede mantener de manera
eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir
progresivamente la dosis con mucho cuidado. El tratamiento debe mantenerse como
mínimo durante seis meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, una única
administración por la noche podría ser suficiente.
Finalización del tratamiento: Cuando se tenga
previsto suspender el tratamiento con LEPONEX®,
se recomienda reducir la dosis paulatinamente a lo largo de 1 a 2 semanas.
Cuando sea necesario interrumpir bruscamente el tratamiento (por ejemplo,
debido a una leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al paciente por si
se produce una recidiva de los síntomas psicóticos y de los síntomas vinculados
al rebote colinérgico, como la cefalea, las náuseas, los vómitos y la diarrea.
Reanudación del tratamiento: Si han transcurrido más
de dos días desde la última dosis de LEPONEX®,
el tratamiento deberá reanudarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg),
administrados una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera
bien, se puede ajustar aumentándola hasta el nivel terapéutico de forma más
rápida que lo aconsejado en el tratamiento inicial. No obstante, el nuevo
ajuste debe realizarse con sumo cuidado en caso de que el paciente tenga
antecedentes de haber experimentado un paro cardiaco o respiratorio con la
dosificación inicial (véase Precauciones generales), aunque luego haya tolerado
sin problemas el aumento paulatino de la dosis hasta el nivel terapéutico.
Uso intramuscular de LEPONEX®: Se recomienda iniciar el
tratamiento con 12.5 mg (correspondientes a 0.5 ml) administrados una o dos
veces el primer día.
La dosis terapéutica habitual es de 150 mg/día, administrada en varias tomas, y
la dosis máxima es de 300 mg/día. La solución es adecuada únicamente para la
inyección intramuscular. Por regla general, la administración oral puede
sustituir las inyecciones intramusculares al cabo de unos días.
Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos
por LEPONEX®: En
general se aconseja no administrar LEPONEX®
en asociación con otros antipsicóticos. Cuando deba iniciarse un tratamiento
con LEPONEX® en un paciente que
está utilizando antipsicóticos orales, se recomienda reducir o suspender
primero la administración del otro neuroléptico mediante la disminución
progresiva de la dosis. Según las circunstancias clínicas, el médico
prescriptor deberá decidir si es conveniente interrumpir o no el otro
tratamiento antipsicótico antes de iniciar el tratamiento con LEPONEX®.
Reducción del riesgo de conducta suicida en la
esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo: En los pacientes
esquizofrénicos o con trastorno esquizoafectivo propensos a la conducta suicida
reiterada se deberán aplicar las mismas pautas de administración y posología
descritas en dosificación precedente sobre el uso de LEPONEX® en los pacientes con esquizofrenia
resistente al tratamiento.
Se recomienda un ciclo de tratamiento con LEPONEX® de al menos dos años con vistas a que el
riesgo de conducta suicida sea siempre reducido. Al cabo de dos años de
tratamiento es recomendable volver a evaluar el riesgo de conducta suicida del
paciente y examinar periódicamente de allí en adelante la decisión de continuar
o no el tratamiento con LEPONEX®,
sobre la base de las evaluaciones completas del riesgo de conducta suicida del
paciente durante el tratamiento.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe
información de casos de sobredosis agudas intencionales o accidentales de
LEPONEX®, de los cuales se
reporta una mortalidad del 12%. La mayoría de los decesos fueron asociados con
falla cardiaca o neumonía por broncoaspiración, lo que ocurrió con dosis
superiores a 2,000 mg.
Existen
reportes de pacientes que se recuperaron de sobredosis mayores a 10,000 mg.
Sin
embargo en pocos individuos adultos, principalmente no expuestos previamente a
LEPONEX®, la ingestión de dosis
tan baja como 400 mg han provocado estados comatosos amenazantes para la vida y
en un caso la muerte. En los pacientes jóvenes, dosis de 50 mg y
100 mg resultaron en sedación severa o coma, sin que éstos fueran fatales.
Signos
y síntomas: Somnolencia, letargia, arreflexia, coma, confusión,
alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia,
convulsiones, sialorrea, midriasis, visión borrosa, termolabilidad,
hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardiacas, neumonía por
aspiración, disnea y depresión o insuficiencia respiratoria.
Tratamiento:
Lavado gástrico y/o administración de carbón activado en un plazo de 6
horas después de la ingesta de LEPONEX®
(la hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son muy eficaces). Tratamiento
sintomático con monitoreo de las funciones cardiacas, respiratoria y del
equilibrio electrolítico y del balance ácido-base. Debe evitarse el uso de
epinefrina en el tratamiento de la hipotensión por la posibilidad de “reversión
del efecto epinefrínico”.
Es
necesaria una supervisión médica estrecha durante 5 días como mínimo por la
posibilidad de reacciones adversas tardías.
PRESENTACIONES:
Caja con
30 comprimidos 25 mg.
Caja con
30 comprimidos 100 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su
venta requiere receta médica que podrá surtirse en tres ocasiones con vigencia
de 6 meses. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento
durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la
lactancia. No se administre en menores de 16 años. Puede producir
granulocitopenia en aproximadamente el 1% de los pacientes, por lo que es
necesario realizar exámenes sanguíneos periódicos. No operar maquinaria
peligrosa ni vehículos de motor.
Para
mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis
Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego
Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el interior de la
República 01800-718-5459.
Hecho en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.
Reg. Núm. 008M94, S. S. A. III
HEAR-03361201109/RM2003
BPI: 05/03/03 PDI: 06/03
