DEF50 / MÉXICO 2004

INFORMACIÓN rEVisadA

Glivec^®

Cápsulas

(Mesilato de imatinib)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Mesilato de imatinib equivalente a	100 mg
de imatinib
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GLIVEC^® está indicado en el tratamiento de pacientes con diagnóstico
reciente de leucemia mieloide crónica (LMC) y de los pacientes con LMC en crisis blástica, en fase acelerada o en fase crónica, después del fracaso de un tratamiento con interferón alfa.

GLIVEC^® también está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con tumores gastrointestinales del estroma (GIST) malignos, no resecables técnicamente o metastásicos.

La eficacia de GLIVEC^® se basa en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión obtenidas en la LMC, así como en los porcentajes de respuesta perceptible obtenidas en los GIST (véase Propiedades farmacocinéticas). No hay ensayos clínicos controlados que demuestren una mayor supervivencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de GLIVEC^® se ha evaluado en un rango de dosificación de 25 a 1,000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas se habían estabilizado.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la formulación de cápsulas es de 98%. El coeficiente de variación para el área bajo la curva (ABC) del imatinib en plasma está en el rango de 40-60% después de una dosis oral.

Cuando se administró con una comida rica en grasas, el índice de absorción de imatinib se redujo mínimamente (11% de reducción en la Cmáx y prolongación de tmáx de 1.5 horas), con una pequeña reducción del ABC (7.4%) comparado con condiciones de ayunas.

Distribución: Con base en los experimentos in vitro, en concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, la unión a proteínas plasmáticas fue aproximadamente de 95%, principalmente en albúmina y alfa-ácido-glucoproteína, con una pequeña unión a lipoproteínas.

Metabolismo: El principal metabolito circulante en humanos es la piperacina N-desmetilado, el cual muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto inicial.

El ABC plasmático para este metabolito fue tan sólo de 16% del ABC para imatinib.

Eliminación: Con base en la recuperación de los compuestos después de una dosis oral de imatinib marcado con C¹⁴, aproximadamente 81% de la dosis se eliminó en 7 días en las heces (68% de la dosis) y en orina (13% de la dosis).

Imatinib inalterado alcanzó 25% de la dosis (5% orina, 20% heces), siendo el resto metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, el t½ fue de aproximadamente 18 horas, sugiriendo que es apropiada una dosis de una vez al día.

El aumento del ABC promedio con mayor dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25-1,000 mg de imatinib después de su administración oral. No hubo cambio en la cinética de imatinib a dosis repetidas y la acumulación fue de 1.5-2.5 veces en estado estable cuando se dosificó una vez al día.

Farmacocinética en la población: Con base en el análisis farmacocinético en la población, hubo un efecto pequeño de la edad en el volumen de distribución (aumento de 12% en pacientes > 65 años). No se considera que este cambio sea clínicamente significativo.

El efecto del peso corporal en la depuración del imatinib es tal que para un paciente que pese 50 kg la depuración promedio esperada es de 8.5 l/h, mientras que en un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará hasta 11.8 l/h.

Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste a la dosis con base en el peso corporal. El sexo de los individuos no afecta la cinética de imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recientemente diagnosticada indicó que el efecto de las covariantes y de la comedicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar una readaptación de la dosis.

Farmacocinética en niños: A semejanza de lo que sucede en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió de forma rápida al ser administrado por vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I.

En estos niños, la administración de dosis de 260 y de 340 mg/m² logró una exposición idéntica a la que se observa con la dosis de 400 mg y 600 mg de los adultos, respectivamente.

La comparación de las ABC^(0-24) de los días 8 y 1 tras la administración de una dosis de 340 mg/m² reveló una acumulación del fármaco igual a 1.7 veces con la administración repetida de una dosis diaria.

Deterioro de la función renal: Imatinib y sus metabolitos no se excretan en un grado significativo por vía renal.

Puede esperarse que la exposición a imatinib aumente si se deteriora la función hepática. GLIVEC^® debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. (Véase Precauciones generales).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la proteína tirosina cinasa, código ATC: LO1XX28.

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina cinasa que inhibe en forma potencial la Bcr-Abl tirosina cinasa en los niveles in vitro, celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivas, así como en las células leucémicas nuevas de la LMC cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA). En ensayos de transformación de colonias utilizando sangre periférica ex vivo y muestras de médula ósea y sangre periférica, imatinib muestra una inhibición selectiva en las colonias Bcr-Abl positivas de pacientes con LMC.

In vivo el compuesto muestra actividad antitumoral como agente único en modelos animales utilizando células tumorales Bcr-Abl positivas.

Además, imatinib es un inhibidor del receptor tirosina cinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) y el factor de células tallo (FCT), c-kit, e inhibe los eventos celulares mediados por ambos. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce apoptosis en células tumorales estromales gastrointestinales (GIST), que expresan una mutación de activación de kit.

Estudios clínicos en LMC: La eficacia de GLIVEC^® se basa en los índices de respuesta citogénica y hematológica globales y en la supervivencia sin progresión.

No existen estudios controlados que demuestren un beneficio clínico, como mejoría en síntomas relacionados con la enfermedad o mayor supervivencia.

Se llevaron a cabo tres extensos estudios internacionales, abiertos, no controlados fase II en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Philadelphia positivo (Ph⁺), en fase avanzada de la enfermedad, crisis blástica o fase acelerada, otras leucemias Ph⁺ o con LMC en fase crónica, pero con falla a terapia previa con interferón-alfa (IFN).

Se llevó a cabo un extenso estudio internacional de fase III, de diseño abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph⁺ recientemente diagnosticada. Además, se han tratado niños en dos estudios de fase I.

En todos los estudios clínicos, de 38 a 40% de pacientes eran mayores de 60 años y entre 10 y 12% tuvieron 70 años como mínimo.

Fase crónica, recientemente diagnosticada: En este estudio de fase III se comparó la monoterapia con GLIVEC^® con la politerapia de interferón alfa (IFN) y citarabina (Ara-C). A los pacientes que no respondían, ausencia de respuesta hematológica completa (RCH) a los seis meses, recuento leucocitario elevado y ausencia de respuesta citogénica significativa a los 24 meses, a los recidivantes, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogénica mayor (RCM) o a los pacientes con grave intolerancia al tratamiento, se les permitió pasar al grupo terapéutico alternativo. En el grupo de GLIVEC^®, los pacientes recibieron 400 mg diarios. En el grupo de IFN, los pacientes recibieron una dosis diaria de IFN igual a 5 MUI/m²/día por vía subcutánea asociada a una dosis subcutánea de Ara-C igual a 20 mg/m²/día por espacio de 10 días al mes.

Un total de 1,106 pacientes procedentes de 177 centros de 16 países fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 553 pacientes cada uno. Las características iniciales eran equiparables en ambos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (intervalo de 18 a 70 años); el 21.9% de los pacientes tenían más de 60 años. El 59% eran varones y el 41% mujeres; el 89.9% era de raza blanca y el 4.7%, de raza negra. A la fecha del cierre de este análisis, la media para el seguimiento de estos pacientes fue de 14 y 13 meses en los grupos de GLIVEC^® y de IFN, respectivamente. 90% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de GLIVEC^® continúan recibiendo tratamiento de primera línea. A consecuencia del gran porcentaje de interrupciones y de cambios de grupo terapéutico, solamente el 30% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de IFN continúan en tratamiento de primera línea. En el grupo de IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro de consentimiento (13.4%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC^® fue la grave intolerancia al tratamiento (22.7%). El criterio principal de eficacia del estudio es la supervivencia exenta de progresión. Se entiende por progresión cualquiera de los siguientes acontecimientos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogénica mayor, o en los pacientes que no logran una hematológica completa, una cuenta leucocitaria creciente pese al tratamiento apropiado.

La respuesta citogénica mayor, la respuesta hemática, el tiempo transcurrido hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son básicamente criterios de valoración secundarios. La tabla 1 muestra los datos de las respuestas.

La respuesta hematológica completa, la respuesta citogénica mayor y la respuesta citogénica completa fueron asimismo superiores en el grupo de GLIVEC^® que en el de IFN + Ara-C. A juzgar por los datos del seguimiento actualmente disponibles, el porcentaje estimado de pacientes sin progresión a fase acelerada o a crisis blástica a los 12 meses en el grupo de GLIVEC^® fue significativamente superior al del grupo de IFN (98.5% frente a 93.1%, p < 0.001) (Figura 1).

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión a los 12 meses es de 97.2% en el grupo GLIVEC^® y de 80.3% en el grupo control (p < 0.001) (Figura 2). Se registraron 11 y 20 muertes en el grupo de GLIVEC^® y de IFN, respectivamente (diferencia no significativa).

Tabla 1

Respuesta en el estudio sobre
LMC recientemente diagnosticada

(Mejores porcentajes	GLIVEC^®	IFN + Ara-C
de respuesta)	n = 553	n = 553
Respuesta hematológica
Porcentaje de respuesta
hematológica completa n (%)	522 (94.4%)*	302 (54.6%)*
[IC de 95%]	[92.1%, 96.2%]	[50.4%, 58.8%]
Respuesta citogénica
Respuesta mayor n (%)	457 (82.6%)*	112 (20.3%)*
[IC de 95%]	[79.2%, 85.7%]	[17.0%, 23.8%]
Respuesta completa n (%)	375 (67.8%)*	41 (7.4%)*
Respuesta parcial n (%)	82 (14.8%)	71 (12.8%)

Fuente: CSR en las tablas del texto 9-2, 9-6.

* p < 0.001, prueba exacta de Fischer.

Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas serán confirmadas después ³ 4 semanas):

Recuento leucocitario < 10 x 10⁹/l, plaquetas < 450 x 10⁹/l, mielocitos + metamielocitos < 5% en la sangre, sin blastos ni promielocitos en la sangre, basófilos < 20%, sin afectación extramedular.

Criterios de respuesta citogenética: completa (0% de metafases Ph⁺), parcial (1-35%), menor (36-65%) o mínima (66-95%). La respuesta mayor (0-35%) incluye tanto las respuestas completas como las parciales [1].

Figura 1

Tiempo transcurrido hasta la progresión a fase acelerada
o crisis blástica (principio “intención de tratar”)

STI571 = GLIVEC^®.

% Sin progresión a AP/BC

Figura 2

Tiempo hasta la progresión (por intención de tratar)

STI571 = GLIVEC^®.

Meses desde la aleatorización.

La calidad de vida se evaluó utilizando la escala validada FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy-Biologic Response Modifiers). Se evaluaron todas las áreas y se observaron puntuaciones significativamente mayores en el grupo de GLIVEC^® que en el del IFN. Los datos de calidad de vida indicaron que los pacientes experimentaban un constante bienestar al tratarse con GLIVEC^®.

Fase crónica, falla con interferón: 532 pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg.

Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: falla hematológica (29%), falla citogénica (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido un promedio de 14 meses de terapia previa con IFN a dosis ³ 25 x 10⁶U.I./semana y todos estaban en una fase crónica tardía, con un tiempo promedio desde el diagnóstico de 32 meses. La variable primaria de eficacia del estudio fue el índice de respuesta citogenética mayor (respuesta completa, más respuesta parcial, 0 al 35% de metafases Ph⁺ en médula ósea).

En este estudio, 60% de los pacientes logró una respuesta citogenética mayor que fue completa en 42% de los pacientes (Tabla 2). En 93% de los pacientes se logró una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: Se reclutaron 235 pacientes con enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se modificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los 158 pacientes restantes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable primaria de eficacia fue el índice de respuesta hematológica reportada como respuesta hematológica completa, sin evidencia de leucemia (por ejemplo, aclaramiento de los blastos en la médula ósea y sangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en las respuestas completas) o retorno a LMC fase crónica.

Se alcanzó una respuesta hematológica confirmada en 70% de los pacientes (Tabla 2). De forma importante, 25% de los pacientes también logró una respuesta citogenética mayor, que fue completa en 18% de los pacientes.Para los pacientes tratados con 600 mg, la
estimación de la incidencia de supervivencia libre de progresión a los 12 meses y la supervivencia general es de 67 y 79%, respectivamente.

En un análisis multivariado, la dosis de 600 mg se asoció con una mejoría en el tiempo hasta la progresión, independientemente del recuento de plaquetas, blastos en sangre y hemoglobina ³ 10 g/l.

Crisis mieloide blástica: Se reclutaron 260 pacientes con crisis mieloide blástica. 95 (37%) habían recibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento ya fuera de fase acelerada o de crisis blástica (“pacientes pretratados”), en tanto que 165 (63%) no la habían recibido (“pacientes no tratados”). Los primeros 37 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se modificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los 223 pacientes restantes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable primaria de eficacia fue el índice de respuesta hematológica reportada como completa, ninguna evidencia de leucemia o regreso a LMC en fase crónica utilizando los mismos criterios que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, 31% de los pacientes logró una respuesta hematológica (36% de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientes previamente tratados).

El índice de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600 mg (33%) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p = 0.0220). La mediana estimada de supervivencia actual de los pacientes no tratados previamente y de los tratados fue de 7.7 y 4.7 meses, respectivamente.

Tabla 2

Respuesta en LMC

	Estudio 0110	Estudio 0109	Estudio 0102
	Fase crónica, fallo IFN	Fase acelerada	Crisis mieloide blástica
	(n = 532)	(n = 235)	(n = 260)
	% de pacientes (IC_95%)
Respuesta hematológica¹	93% (91-95.4)	70% (63.5-75.1)	31% (25.2-36.8)
Respuesta hematológica completa (RHC)	93%	39%	7%
Sin evidencia de leucemia (SEL)	No aplicable	12%	5%
Retorno a la fase crónica (RFC)	No aplicable	20%	18%
Respuesta citogenética mayor²	60% (55.8-64.3)	25% (19.7-31.2)	15%(11.2-20.4)
Completa	42%	18%	7%
Parcial	19%	7%	8%

¹ Criterio de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas después de 4 semanas):

RHC: Estudio 0110 [Leucocitos < 10 x 10⁹/l, plaquetas < 450 x 10⁹/l, mielocitos + metamielocitos < 5% en sangre, sin blastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin enfermedad extramedular] y en estudios 0102 y 0109 [CAN ³ 1.5 x 10⁹/l, plaquetas ³ 100 x 10⁹/l, ausencia de blastos en sangre, blastos en médula ósea < 5% y sin enfermedad extramedular].

SEL: Mismo criterio que para RHC pero CAN ³ 1 x 10⁹/l y plaquetas ³ 20 x 10⁹/l (sólo 0102 y 0109).

RFC: < 15% de blastos en MO y SP, < 30% blastos + promielocitos en médula ósea y sangre periférica, < 20% basófilos en sangre periférica, sin enfermedad extramedular aparte del bazo e hígado (sólo para 0102 y 0109).

MO = médula ósea.

SP = sangre periférica.

² Criterio de respuesta citogenética: una respuesta mayor que combina tanto la respuesta completa como la parcial: completa (0% de metafases Ph⁺), parcial (1-35%).

Pacientes pediátricos: En un ensayo de fase I de dosis escalonadas se reclutó un total de 31 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica (n = 15) o en crisis blástica o con leucemias agudas Ph⁺ (n = 15). Esta población de pacientes multitratados, dado que 45% había recibido TMO y 68%, una quimioterapia multimedicamentosa anterior. La mediana de edad fue de 14 años (intervalo: 3 a 20). Entre los pacientes con LMC, el 28% tenía entre 2 y 12 años y el 50%, entre 12 y 18 años.

Los pacientes recibieron dosis de GLIVEC^® de 260 mg/m²/día (n = 6), 340 mg/m²/día (n = 11), 440 mg/m²/día (n = 8), y 570 mg/m²/día (n = 6). De los 13 pacientes con LMC y datos citogénicos disponibles, 7 (54%) y 4 (31%) lograron una repuesta citogénica completa y parcial, respectivamente, lo que suma un porcentaje de respuesta citogénica mayor de 85%. Se han tratado otros ocho niños (3 con LMC, 4 con leucemias agudas, 1 con leucemia linfoide) en un estudio de fase I.

Tres recibieron una dosis variable entre 173 y 200 mg/m²/día, cuatro, una dosis de aproximadamente 260 mg/m²/día y uno, una dosis de 360 mg/m²/día. Dos de los tres pacientes con LMC lograron una respuesta citogénica total. En ninguno de los 39 pacientes se halló nada especial en relación con la seguridad en comparación con los ensayos de adultos.

Estudios clínicos en GIST: Se condujo un estudio fase II multinacional, aleatorizado, abierto en pacientes con tumores gastrointestinales del estroma malignos metastásicos o irresecables (GIST). En este estudio, se reclutaron y randomizaron 147 pacientes para recibir
400 mg o 600 mg en forma oral una vez por día hasta por 24 meses.

Las edades de estos pacientes variaban entre 18 y 83 años y tuvieron un diagnóstico patológico de GIST maligno c-kit positivo, que fue metastásico y/o no resecables técnicamente.

La evidencia primaria de eficacia se basó en índices de respuesta objetiva. Se requirió que los tumores fueran medibles en al menos un sitio de la enfermedad y la caracterización de la respuesta con base en los criterios del grupo de oncología del sudoeste (SWOG). En la Tabla 3 se proporcionan los resultados.

Tabla 3

Mejor respuesta tumoral en el estudio STIB2222 (GIST)

	Todas las dosis
	(n = 147)
	400 mg n = 73
	600 mg n = 74
Mejor respuesta	n (%)
Respuesta completa	0
Respuesta parcial	59 (40.1)
Enfermedad estable	61 (41.5)
Enfermedad progresiva	18 (12.2)
No evaluable	7 (4.8)
Desconocida	2 (1.4)

No existieron diferencias en los índices de respuesta entre los dos grupos de dosis. Una cantidad considerable de pacientes tuvo enfermedad estable al momento del análisis preliminar. El análisis adicional de 61 pacientes con enfermedad estable demostró que 19 pacientes tuvieron una reducción de > 25% (pero < 50%) en enfermedad medible y 28 tuvieron una respuesta parcial aún no confirmada al momento del corte de los datos. Con un seguimiento promedio actual de 7 meses, no ha habido progresión en ningún paciente que ha respondido.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES: GLIVEC^® debe tomarse con alimentos y con un vaso grande con agua para minimizar el riesgo de molestias gastrointestinales.

Cuando se administra GLIVEC^® con otros medicamentos, hay un potencial de interacciones medicamentosas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un paciente que estuvo tomando paracetamol regularmente por fiebre, murió de insuficiencia hepática. A pesar de que en la actualidad se desconoce la etiología, debe tenerse cuidado especial al utilizar paracetamol.

Puede esperarse que la exposición a GLIVEC^® aumente si se deteriora la función hepática y deberá utilizarse GLIVEC^® con precaución en pacientes con deterioro hepático. No puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis dado que no se han realizado actualmente estudios clínicos con GLIVEC^® en pacientes con deterioro de la función hepática. No debe utilizarse GLIVEC^® en pacientes con deterioro hepático severo, a menos que sea indispensable. En estos casos, las biometrías hemáticas y enzimas hepáticas deben monitorearse con cuidado (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

La incidencia de retención severa de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) se han reportado en aproximadamente 1-2% de los pacientes bajo tratamiento con GLIVEC^®. Por lo tanto, se recomienda pesar a los pacientes en forma regular. Deberá investigarse cuidadosamente un aumento rápido inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de cuidado de apoyo adecuadas. En estudios clínicos hubo una mayor incidencia de estos eventos en pacientes ancianos y aquellos con una historia previa de insuficiencia cardiaca. En el estudio clínico de GIST se reportaron ocho pacientes (5.4%) que habían tenido hemorragia gastrointestinal (GI) y se reportaron cuatro pacientes (2.7%) que habían tenido hemorragias en los sitios del tumor.

Las hemorragias tumorales han sido intraabdominales o intrahepáticas, dependiendo de la ubicación anatómica de las lesiones tumorales.

Los sitios GI del tumor pueden haber contribuido a reportes de sangrado GI en esta población de pacientes.

Manejo de maquinaria de precisión y vehículos: Aunque no se han recibido informes al respecto, se debe prevenir a los pacientes de la posible manifestación de efectos secundarios, como mareo o vista borrosa, durante el tratamiento con GLIVEC^® (imatinib). Así pues, debe aconsejarse cautela a la hora de conducir vehículos u operar máquinas de precisión.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos precisos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y se desconoce el riesgo potencial para el feto.

GLIVEC^® no debe utilizarse durante el embarazo, excepto cuando sea claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente del riesgo potencial para el feto. Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia: Se desconoce si imatinib se excreta en la leche humana. En animales, imatinib y/o sus metabolitos se excretaron en gran medida en la leche. Por lo tanto, las mujeres que estén tomando GLIVEC^® no deben amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) o GIST maligno en etapas avanzadas pueden tener múltiples condiciones clínicas confusas que pueden hacer difícil la evaluación de la causalidad de los eventos adversos, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la coadministración de numerosos medicamentos.

GLIVEC^® fue generalmente bien tolerado a una dosis oral diaria crónica en pacientes con LMC. En su mayoría, los pacientes experimentaron eventos adversos en algún momento, pero casi todos fueron de grado leve a moderado y en los estudios clínicos se observó descontinuación del medicamento por eventos adversos relacionados con el medicamento sólo en 1% de los pacientes en fase crónica, 2% de los pacientes en fase acelerada y 5% de los pacientes en crisis blástica. En el estudio de GIST se descontinuó GLIVEC^® por eventos adversos relacionados con el medicamento en 3% de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares en pacientes con LMC y GIST, con dos excepciones. Hubo menos mielosupresión y la hemorragia intratumoral se observó sólo en la población con GIST. Los eventos adversos relacionados con el medicamento más frecuentes fueron náusea, vómito, diarrea, mialgia y calambres musculares leves y rash, que fueron fácilmente tratables. Un hallazgo común en todos los estudios fueron edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de apoyo o reduciendo la dosis de GLIVEC^® en algunos pacientes.

Diversos efectos adversos como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos en forma conjunta como “retención de líquidos”. Estos eventos normalmente pueden manejarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con GLIVEC^® y/o con diuréticos u otras medidas terapéuticas apropiadas. Sin embargo, algunos de estos eventos pueden ser serios o amenazantes para la vida y algunos paciente con crisis blástica murió con una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. No hubo hallazgos especiales sobre la seguridad del medicamento en los ensayos clínicos con pacientes pediátricos.

A continuación se detallan las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por clase de sistemas orgánicos y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100, £ 1/10), poco comunes (> 1/1,000, £ 1/100), raros (£ 1/1,000).

Infecciones e infestaciones: Poco comunes: sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis.

Trastorno del sistema circulatorio y linfático: Muy comunes: neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Comunes: neutropenia febril. Poco comunes: pancitopenia, depresión de médula ósea.

Trastorno del metabolismo y nutrición: Comunes: anorexia. Poco comunes: deshidratación, hiperuricemia, hipocalcemia, mayor apetito, disminución del apetito, gota, hipopotasemia. Raros: hipercalcemia, hiponatremia

Trastornos psiquiátricos: Poco comunes: depresión, ansiedad, disminución de la libido. Raros: confusión.

Trastornos del sistema nervioso: Muy comunes: cefalea. Comunes: mareo, alteraciones del gusto, parestesia, insomnio. Poco comunes: hemorragia cerebral, síncope, neuropatía periférica, hipoestesia, somnolencia, migraña, pérdida de la memoria, hipoestesia. Raros: Edema cerebral, incremento de la presión intracraneal, convulsiones.

Trastornos oculares: Comunes: conjuntivitis, aumento del lagrimeo, vista borrosa. Poco comunes: irritación ocular, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, edema orbital. Raros: edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma.

Trastornos auditivos y laberínticos: Poco comunes: vértigo, tinnitus.

Trastornos cardiacos: Poco comunes: insuficiencia cardiaca, edema pulmonar, taquicardia. Raros: derrame pericardial, pericarditis.

Trastornos vasculares: Poco comunes: hematomas, hipertensión, hipotensión, rubefacción, enfriamiento periférico. Raros: trombosis/embolia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Comunes: epistaxis, disnea. Poco comunes: tos, derrame pleural, dolor faringolaríngeo. Raros: fibrosis pulmonar, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: náusea, vómito, diarrea, dispepsia y dolor abdominal. Comunes: distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, úlceras bucales. Poco comunes: hemorragia gastrointestinal, melena, ascitis, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, eructo, sequedad de boca. Raros: colitis, obstrucción íleal/intestinal, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Comunes: enzimas hepáticas elevadas. Poco comunes: ictericia, hepatitis, hiperbilirrubinemia. Raros: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy comunes: edema periorbital, dermatitis, eccema, rash. Comunes: edema facial, edema palpebral, prurito, eritema, sequedad de piel, alopecia, sudación nocturna. Poco comunes: petequia, contusión, aumento de la sudación, urticaria, onicoclasis, reacción de fotosensibilidad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa y erupciones bullosas. Raros: angioedema, exantema vesicular, síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos musculosqueléticos del tejido conectivo y óseo: Muy comunes: espasmos y calambres musculares, dolor musculosquelético incluyendo artralgia. Comunes: tumefacción de las articulaciones. Poco comunes: ciática, rigidez articular y muscular.

Trastornos renales y urinarios: Poco comunes: insuficiencia renal, dolor renal, micción frecuente, hematuria.

Trastornos del sistema reproductor y mamarios: Poco comunes: ginecomastia, aumento del tamaño de las mamas, edema escrotal, menorragia, dolor del pezón, disfunción sexual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy comunes: retención de líquidos y edema, fatiga.

Comunes: pirexia, debilidad, escalofríos. Poco comunes: malestar, hemorragia. Raros: anasarca, hemorragia o necrosis del tumor.

Otros: Comunes: aumento de peso. Poco comunes: aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea, pérdida de peso, aumento de la creatinina-fosfocinasa sanguínea, aumento de la lactato-deshidrogenasa sanguínea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de GLIVEC^®: Las sustancias que inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. No hubo un aumento considerable en la exposición a imatinib (la Cmáx promedio y el ABC de imatinib aumentaron 26 y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando se coadministró con una sola dosis de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Debe tenerse cuidado al administrar GLIVEC^® con inhibidores de la familia de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de GLIVEC^®: Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La medicación que induce CYP3A4 (ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a GLIVEC^®.

El tratamiento previo de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg diarios durante 8 días, y luego con una dosis única de 400 mg de GLIVEC^®, aumentó la depuración de la dosis oral de GLIVEC^® unas 3.8 veces (intervalo de confianza del 90% = de 3.5 a 4.3 veces), lo cual representa una disminución media de la Cmáx del ABC (0-24) y del ABC (0-¥) igual al 54%, 68% y 74% de los valores respectivos del tratamiento sin rifampicina. En los pacientes en que la rifampicina u otros inductores de CYP3A4 estén indicados, se han de considerar otras opciones terapéuticas con un menor potencial de inducción enzimática.

Medicamentos que pueden tener su concentración plasmática alterada por GLIVEC^®: GLIVEC^® aumenta la Cmáx promedio y el ABC de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3.5 veces, respectivamente, indicando una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administre GLIVEC^® con sustratos del CYP3A4 con una estrecha ventana terapéutica (ejemplo, ciclosporina o pimozida) y debe pervenirse a los pacientes evitar o restrinjir el uso de medicamentos de libre venta y de prescripción que contengan paracetamol. GLIVEC^® puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4 (por ejemplo, triazol-benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio de dihidropirina, ciertos inhibidores de la reductasa HMG-CoA, por ejemplo, estatinas, etc.).

GLIVEC^® también inhibe la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. La prolongación del TP se observó después de la coadministración con warfarina. Por lo tanto, cuando se administran cumarinas, es necesario el monitoreo del TP a corto plazo al inicio y al final de la terapia con GLIVEC^® y cuando se altera la dosificación. De igual forma, debe considerarse el uso de heparina de bajo peso molecular.

GLIVEC^® inhibe in vitro la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citrocromo P-450 a concentraciones similares a aquellas que afectan la actividad del CYP3A4. Por lo tanto, la exposición sistémica a los sustratos del CYP2D6 se aumenta de manera potencial cuando se coadministra con GLIVEC^®. Sin embargo, no se han realizado estudios específicos y se recomienda tener precaución.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematología: En citopenias por LMC, particularmente neutropenia y trombocitopenia, se han encontrado de manera constante en todos los estudios, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ³ 750 mg (estudio fase 1). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la etapa de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenias de grado
3 ó 4 (CAN < 1.0 x 10⁹/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 10⁹/l) fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (58-62% y 42-58% para neutropenia y trombopenia, respectivamente) que la de los pacientes recientemente diagnosticados de LMC en fase crónica (14% neutropenia y 7% trombopenia). En la LMC de fase crónica recientemente diagnosticada se observó trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 10⁹/l) y neutropenia grado 4 (CAN < 0.5 x 10⁹/l) en 2% y en menos de 1% de pacientes, respectivamente.

La duración promedio de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos pueden ser tratados por lo general con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con GLIVEC^®, pero en casos raros puede llevar a la descontinuación permanente del tratamiento.

En pacientes con GIST, el 3.4 y 0.7% de los pacientes reportaron anemia grados 3 y 4, respectivamente, y puede haber estado relacionada con sangradio GI o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutropenia grados 3 y 4 en 4.1 y 3.4% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia grado 3 en 0.7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4.

Las disminuciones en leucocitos y recuentos de neutrófilos ocurrió principalmente durante las primeras 6 semanas de terapia, con valores que permanecieron relativamente estables después.

Bioquímica: La elevación severa de las transaminasas o de la bilirrubina fue poco común (< 3% de los pacientes) y se manejó generalmente con reducción o interrupción de la dosis (la duración promedio de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 0.5% de los pacientes el tratamiento se descontinuó de forma permanente debido a anormalidades de las pruebas hepáticas de laboratorio. Han habido casos de hepatitis colestásica y falla hepática, algunos de los cuales han sido fatales.

Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con GLIVEC^® deben realizarse regularmente biometrías hemáticas completas.

El tratamiento con GLIVEC^® de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia y trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad que se esté tratando y son más frecuentes en pacientes con LMC en fase acelerada o con crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con GLIVEC^® puede ser interrumpido o la dosis reducida, conforme se recomienda en Dosis y vía de administración.

La función hepática (transaminasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina) se debe monitorear de manera regular en pacientes que estén recibiendo GLIVEC^®, como se recomienda en Dosis y vía de administración y en Reacciones adversas. Estas anormalidades de laboratorio deben controlarse interrumpiendo y/o reduciendo el tratamiento con GLIVEC^®.

GLIVEC^® y sus metabolitos no se excretan por vía renal en un grado significativo. Se sabe que la depuración de creatinina se reduce con la edad y que esta última no afecta de forma considerable la cinética de GLIVEC^®. Sin embargo, no puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro en la función renal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: GLIVEC^® se ha evaluado en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad reproductiva. Los órganos blanco, asociados con la acción farmacológica del imatinib, incluyeron la médula ósea, sangre periférica, tejidos linfoides, gónadas y tracto gastrointestinal.

Otros órganos blanco incluyen el hígado y el riñón.

GLIVEC^® fue embriotóxico y teratogénico en ratas.

No se han realizado estudios de carcinogénesis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La terapia debe iniciarse por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con LMC o tumores gastrointestinales de estroma respectivamente.

Dosificación en LMC: La dosis recomendada de GLIVEC^® es de 400 mg/día para pacientes con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes en fase acelerada o crisis blástica.

La dosis prescrita debe administrarse en forma oral, una vez al día con un alimento y un vaso grande con agua. Si los pacientes (por ejemplo, niños) no pueden tragar las cápsulas, se debe disolver el contenido de éstas en un vaso con agua no gasificada o de jugo de manzana.

Dado que los estudios en animales han indicado toxicidad en la reproducción, y teniendo en cuenta que se desconocen los riesgos para el feto humano, se debe aconsejar a las mujeres en edad de procrear que, cuando abran las cápsulas, manipulen su contenido con precaución y que eviten el contacto con los ojos o la inhalación del polvo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Después de haber manipulado las cápsulas abiertas se deben lavar las manos.

El tratamiento debe continuarse durante todo el tiempo que el paciente continúe presentando beneficio: el aumento de la dosis de 400 mg a 600 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 mg a un máximo de 800 mg (administrada como 400 mg dos veces al día) en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse ante la ausencia de reacciones medicamentosas adversas severas y neutropenia no relacionada con leucemia severa o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); fracaso para alcanzar una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento, pérdida de la respuesta hematológica previamente alcanzada.

La dosis en niños debe adaptase a la superficie corporal (mg/m²). En los niños con LMC en fase crónica o avanzada se recomienda administrar dosis diarias de 260 mg/m² o de 340 mg/m², respectivamente. No obstante, la dosis diaria total de un niño no debe exceder de las dosis equivalentes de los adultos iguales a 400 y 600 mg, respectivamente. Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas, una matutina y la otra vespertina. La recomendación posológica recomendada se basa en la actualidad en un pequeño número de pacientes pediátricos (véase Farmacocinética y farmacodinamia). No se tienen antecedentes del uso de GLIVEC^® en niños menores de 3 años.

Dosificación en GIST: La dosis recomendada de GLIVEC^® es 400 mg/día para pacientes con GIST maligno, metastásico y/o técnicamente no resecable. Puede considerarse una dosis mayor de 400 mg a 600 mg ante la ausencia de reacciones medicamentosas adversas, si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. El tratamiento con GLIVEC^® en pacientes con GIST debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad.

Ajustes en la dosis por reacciones adversas en pacientes con LMC y GIST:

Reacciones adversas no hematológicas: Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla con el uso de GLIVEC^®, debe suspenderse el tratamiento hasta que se haya resuelto el evento. Subsecuentemente, puede reanudarse el tratamiento según sea adecuado, dependiendo de la severidad inicial del evento. Si ocurren elevaciones en bilirrubina > 3 x el límite institucional normal (LINS) o en transaminasas hepáticas
> 5 x el LINS, GLIVEC^® debe retirarse hasta que los niveles de bilirrubina hayan regresado a < 1.5 x el LINS y los niveles de transaminasas a < 2.5 x el LINS. El tratamiento con GLIVEC^® puede luego proseguir con una dosis diaria reducida. En los adultos, la dosis se debe disminuir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg, y en los niños de 260 a 200 mg/m²/día o de 340 a 260 mg/m²/día.

Reacciones adversas hematológicas: Se recomienda la reducción a la dosis o interrupción terapéutica para la neutropenia y trombocitopenia severas conforme se indica en la siguiente tabla.

Ajustes a la dosis para neutropenia y trombocitopenia
LMC fase crónica y GIST	CAN < 1.0 x 10⁹/l y/o	Interrumpir GLIVEC^® hasta que el CAN sea ³ 1.5 x 10⁹/l y las
(dosis inicial, 400 mg²)	plaquetas < 50 x 10⁹/l.	plaquetas ³ 75 x 10⁹/l.
		Reanudar el tratamiento con GLIVEC^® a dosis de 400 mg²..
		En el caso de recurrencia de CAN < 1.0 x 10⁹/l y/o plaquetas
		< 50 x 10⁹/l, repetir el paso 1 y reanudar GLIVEC^® a dosis
		reducidas de 300 mg⁴.
LMC fase acelerada y crisis	¹CAN < 0.5 x 10⁹/l y/o	Revisar si la citopenia se relaciona con la leucemia (aspirado o
blástica (dosis inicial, 600 mg³)	plaquetas < 10 x 10⁹/l	biopsia de médula ósea).
		Si la citopenia no se relaciona con la leucemia, reducir la dosis
		de GLIVEC^® a 400 mg²..
		Si persiste la citopenia por 2 semanas, reducir subsecuentemente
		a 300 mg⁴.
		Si persiste la citopenia por 4 semanas y todavía no se relaciona
		con la leucemia, interrumpir GLIVEC^® hasta que CAN sea
		³ 1 x 10⁹/l y las plaquetas ³ 20 x 10⁹/l, después reanudar el
		tratamiento con 300 mg⁴.

CAN = Cuenta absoluta de neutrófilos.

¹ Ocurriendo después de por lo menos 1 mes de tratamiento.	³	ó 340 mg/m² en niños.
² ó 260 mg/m² en niños.	⁴	ó 200 mg/m² en niños.

Niños: No se tienen antecedentes del uso de GLIVEC^® en niños menores de 3 años.

Insuficiencia hepática: Dado que no se condujeron estudios clínicos con GLIVEC^® en pacientes con función hepática disminuida, no pudo darse una opinión específica con respecto al ajuste de la dosis.

Debido a que GLIVEC^® se metaboliza principalmente en el hígado, se espera que la exposición a GLIVEC^® aumente si se deteriora la función hepática y debe utilizarse GLIVEC^® con precaución en pacientes con deterioro hepático.

Insuficiencia renal: El imatinib y sus metabolitos no son excretados en forma considerable por el riñón. Debido a que el aclaramiento renal de imatinib es insignificante, no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda tener precaución en insuficiencia renal severa.

Pacientes ancianos: No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes relacionadas con la edad en estudios clínicos que incluyeron a más del 20% de pacientes de 65 años o más.

No es necesaria una recomendación de dosis especifica en ancianos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se tienen datos escasos con la administración de dosis superiores a 800 mg. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y se deben tomar las medidas de apoyo que corresponda.

PRESENTACIONES:

Caja con 60 cápsulas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica. No se use en el embarazo
ni en la lactancia. Este medicamento deberá
ser administrado únicamente por médicos
especialistas en hematología y oncología con
experiencia en quimioterapia antineoplásica.

“Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718 5459”.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 261M2001, S. S. A. IV

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BPI: 19/02/03 PDI: 10/06/03