Novartis farmacéutica, s.a. de c.v.

Calz. de Tlalpan Núm. 1779 
Col. San Diego Churubusco
Deleg. Coyoacán, 04120 México, D. F.
Tel.: 5549-3000

Femara^®                                                               

Grageas                                                                  

(Letrozol)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Letrozol                        2.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de primera línea en mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado hormonodependiente.

FEMARA® también está indicado en el tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posme­nopáusico natural o inducido artificialmente, que han sido tratadas previamente con antiestrógenos.

Como terapia preoperatoria en mujeres posmenopáusi­cas con cáncer de mama localizado con receptores hormonales positivos para permitir la cirugía conservadora de mama subsecuente en mujeres que originalmente no eran consideradas candidatas para este tipo de cirugía.

El tratamiento subsecuente después de la cirugía debe estar de acuerdo con el estándar de los cuidados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Letrozol se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99.9%). Los alimentos disminuyen un poco la velo­cidad de absorción (media de tmáx: 1 hora en ayuno vs.
2 horas con alimentos; y media de Cmáx: 129 ± 20.3 nmol/l en ayuno vs. 98.7 ± 18.6 nmol/l con alimentos), pero no cambia el grado de absorción (ABC).

El efecto menor sobre la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y, por lo tanto, letrozol puede administrarse sin tomar en cuenta el horario de alimentos.

Distribución: La unión de letrozol a proteínas plasmá­ticas es de aproximadamente 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritro­citos es de alrededor del 80% de la plasmática. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C¹⁴, aproximadamente 82% de la radiactividad en el plasma fue encontrado como compuesto no modificado.

La exposición sistémica a los metabolitos, por lo tanto, es escasa. Letrozol se distribuye rápida y extensamente en los tejidos. Su volumen de distribución aparente en estado estacionario es alrededor de 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismo y eliminación: La depuración metabólica hasta un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la vía de eliminación principal de letrozol (CL_m = 2.1 l/h), pero es relativamente lenta cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 90 l/h). Se descubrió que las isoenzimas del citocromo P-450, 3A4 y 2A6, son capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directas tienen tan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol.

En las dos semanas siguientes a la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C¹⁴ en voluntarias posme­no­páusicas sanas, 88.2 ± 7.6% de la radiactividad fue recuperada en la orina y 3.8 ± 0.9% en las heces. Por lo menos 75% de la radiactividad recuperada en la orina en un lapso hasta de 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) fue atribuida al glucurónido del metabolito carbinol, alrededor de 9% a dos metabolitos no identificados y 6% a letrozol no modificado. La vida media aparente de eliminación terminal en el plas­ma es de aproximadamente 2 días.

Después de la administración diaria de 2.5 mg, los niveles en estado estable se alcanzan en 2 a 6 semanas.

Las concentraciones plas­máticas en estado estable son aproximadamente 7 veces más elevadas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más elevadas que los valores de estado estable pronosticados a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una ligera no-lineali­dad en la farmacocinética de letrozol con la administración diaria de 2.5 mg. Como los niveles de estado estable se mantienen con el tiempo, puede concluirse que no ocurre una acumulación continua de letrozol. La edad no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de letrozol.

Poblaciones especiales: En un estudio en el que participaron voluntarios con diversos grados de función renal (depuración de creatinina en 24 horas de 9-116 ml/min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg.

En un estudio similar, en el que participaron sujetos con diversos grados de función hepática, las medias de los valores del ABC de los voluntarios con alteración hepática moderada (calificación B de Child-Pugh) fueron 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin alteración de la función.

En un estudio que comparó la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos con cirrosis hepática y disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), y en voluntarios sanos (n = 8), el ABC y t½ aumentaron en 95 y 187%, respectivamente.

Por lo tanto, se espera que las pacientes con cáncer mamario y disfunción hepática severa sean expuestas a niveles más altos de letrozol que aquellas pacientes sin disfunción hepática severa. Sin embargo, ya que en pacientes que recibieron dosis de 5 ó 10 mg/día no se observó un aumento en toxicidad, una disminución de dosis en pacientes con disfunción hepática severa parece no ser requerida, aunque dichas pacientes deben mantenerse bajo una supervisión muy estrecha.

Además, en dos estudios bien controlados donde par­ticiparon 359 pacientes con cáncer de mama avanzado, no se observó efecto alguno debido a la disfunción renal (depuración calculada de creatinina: 20-50 ml/min) o hepática en la concentración de letrozol.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacotera­péutico: Inhibidor de aromatasa no esteroideo (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico.

Efectos farmacodinámicos: La eliminación de efectos estimulantes mediados por estrógenos es un prerrequisito para la respuesta tumoral en casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos.

En mujeres post-menopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aroma­tasa, la cual convierte a los andrógenos adrenales –primordialmente la androstenodiona y testosterona– a es­trona (E1) y estradiol (E2).

La supresión de la biosíntesis de estró­genos en los tejidos periféricos y en el mismo tejido canceroso puede, por lo tanto, ser obtenida al inhibir específicamente la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aro­matasa. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hemo de la unidad del citocromo P-450 de la enzima, produciendo una disminución de la biosíntesis de estró­genos en todos los tejidos.

En mujeres post-menopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en 75-78% y en 78% del nivel basal, respectivamente. La supresión máxima se alcanza en 48-78 horas.

En pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona en 75-95% del nivel basal en todas las pacientes tratadas.

Con dosis de 0.5 mg y mayores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección en las pruebas, indicando que con estas dosis se obtiene una supresión estrogénica mayor.

La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en estos pacientes.

Letrozol es altamente específico para la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis adrenal.

No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plas­máticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de renina plasmática entre las pacientes post-menopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0.1 a 5 mg.

La prueba de estimulación de ACTH, realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 y 5 mg, no indicó ninguna atenuación de la pro­­ducción de aldosterona o cortisol. Así entonces, no es necesario el suplemento de gluco­corticoides y mineralocor­ticoides.

No se observaron cambios en las concentraciones plas­máticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre las mujeres posmenopáusicas sanas después de dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0.1 a 5 mg, indicando que el bloqueo de la biosíntesis de estró­genos no conduce a la acumulación de precursores andro­génicos.

Los niveles plasmáticos de LH y FSH no son afectados por letrozol en las pacientes ni tampoco la función tiroidea de acuerdo con la evaluación de TSH, captación de T3 y T4.

Tratamiento de primera línea: Un ensayo doble-ciego bien controlado fue realizado comparando 2.5 mg de FEMARA® con tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario localmente avanzado o metastásico.

En 907 mujeres, FEMARA® fue superior al tamoxifeno en cuanto al tiempo de progresión (variable primaria) y la respuesta objetiva global, tiempo al fracaso del tratamiento y beneficio clínico.

Los resultados específicos se presentan en la tabla 1:

Tabla 1: Resultados de seguimiento de hasta 32 meses

	FEMARA®	Tamoxifeno	p
Tiempo de progresión	9.4 meses	6.0 meses	0.0001
(promedio)
Respuesta tumoral
objetiva global	32%	21%	0.0002
(promedio)
Duración de la respuesta
tumoral objetiva global	25 meses	23 meses	0.0578
(promedio)
Tiempo al fracaso del
tratamiento (promedio)	9.1 meses	5.7 meses	£0.0001
Beneficio clínico	50%	38%	0.0004
(promedio)

Tanto el tiempo de progresión y la tasa de respuesta tu­moral objetiva fue significativamente más larga para FEMARA® que para tamoxifeno independiente el estado del receptor.

Tabla 2: Estado del receptor

	FEMARA®	Tamoxifeno	p
Estado de receptor
RE y/o PgR+
Tiempo a progresión	9.4 meses	6.0 meses	£0.0001
(promedio)
Tasa global de respuesta	33%	22%	0.0019
Desconocido/negativo:
Tiempo de progresión	9.2 meses	6.0 meses	0.0402
(promedio)
Tasa global de respuesta	30%	20%	0.0309

RE: receptor estrógeno.

PgR: receptor de progesterona.

La eficacia por un sitio de enfermedad dominante se describe en la tabla 3.

Tabla 3: Eficacia por un sitio de enfermedad dominante

Sitio de enfermedad dominante	FEMARA® n=453	Tamoxifeno n=454	Valor p
Tejido suave:	n=113	n=115
Tiempo de progresión (promedio)	12.1 meses	6.4 meses	0.0456
Respuesta tumoral objetiva global	50%	34%	0.0171
Hueso:		n=145	n=131
Tiempo a progresión (promedio)	9.5 meses	6.2 meses	0.0262
Respuesta tumoral objetiva global	23%	15%	0.0891
Víscera:		n=195	n=208
Tiempo de progresión (promedio)	8.3 meses	4.6 meses	0.0005
Respuesta tumoral objetiva global	28%	17%	0.0095
Metástasis de hígado:	n=60	n=55
Tiempo a progresión (promedio)	3.8 meses	3.0 meses	0.0232
Respuesta tumoral objetiva global	10%	11%	0.8735
Tasa de beneficio clínico completo	28%	16%	0.1292
Sobrevida (promedio)	19 meses	12 meses	0.0727
(incluyendo cruzamientos)

Nota: “Metástasis a hígado” es un grupo de pacientes con sitios dominantes de la enfermedad en víscera.

El diseño del estudio permitió el entrecruzamiento de pacientes hasta la progresión a la otra terapia o la salida del estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes se cambiaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruzamiento fue virtualmente terminado después de 36 meses. La mediana de tiempo para el cruzamiento fue de 17 meses (FEMARA® a tamoxifeno) y de 13 meses (tamoxifeno a FEMARA®). El tratamiento con FEMARA® en la terapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado se encuentra asociado con ventajas de sobrevida más temprana que con tamoxifeno. La mediana de sobrevida fue de 34 meses para FEMARA® y de 30 meses para tamoxifeno. Un grupo significativamente mayor de pacientes se mantuvieron con vida por los primeros 24 meses del estudio con el tratamiento con FEMARA® en comparación con tamoxifeno ver tabla 4.

Tabla 4
Sobrevida-pacientes vivos, muertos, tratamientos cruzados

FEMARA® n=458				Tamoxifeno n=458			Rango log
			Cruzados a			Cruzados a
Meses	Vivos	Muertos	tamoxifeno	Vivos	Muertos	FEMARA®	Valor P
6	426	31	51	406	52	74	0.0167
12	378	79	129	343	114	145	0.0038
18	341	115	185	297	159	179	0.0010
24	286	166	208	263	193	198	0.0246
30	241	209	225	227	227	217	0.0826
36	156	243	233	169	251	224	0.2237
42	70	267	238	85	266	226	0.4820
48	24	277		27	272	228	0.6413
54	6	277		6	276		*0.5303

*Rango total log prueba-P.

Los efectos de tratamiento analizados por el covariante “previo a la terapia adyuvante antiestrógeno” se encuentran detallados en la tabla 5.

Tabla 5:
Resultados previos a terapia adyuvante antiestrógeno

	Hormonoterapia previa			Sin hormonoterapia previa
	FEMARA®	Tamoxifeno	P	FEMARA	Tamoxifeno	P
	n=84	n=83		n=369	n=371
Tiempo a progresión (mediana)	8.9 meses	5.9 meses	0.0033	9.5 meses	6.0 meses	0.0003
Respuesta tumoral	26%	8%	0.0038	33%	24%	0.0039
objetiva global
Beneficio clínico	46%	31%	0.0464	51%	40%	0.0026
	n=86	n=83		n=372	n=375
Sobrevida (mediana)	28 meses	30 meses	0.6558	34 meses	30 meses	0.3756
(incluyendo cruzamientos)
	n=45	n=43		n=174	n=186
Sobrevida primera línea	33 meses	18 meses	–	33 meses	19 meses	0.0559*
(pacientes que no tuvieron
cruzamiento) (mediana)

* El análisis fue retrospectivo, ya que en la línea basal no fue posible identificar quien sería cruzado y quien no. La sobrevida total es confundida con cruzamiento. Por ambas razones, no debe darse una válida inferencia, por ejemplo, el nivel de significancia debe ser observado con extrema precaución. El nivel de significancia correspondiente (tampoco válido) para pacientes que no fueron sometidos a una terapia antiestrogénica previa o que no fueron cruzados es de 0.0011.

En pacientes que no fueron cruzados al brazo de tratamiento opuesto, la mediana de sobrevida fue de 35 meses con FEMARA® (n=219, 95% Cl 29 a 43 meses) contra 20 meses con tamoxifeno (n=229, 95% Cl 16 a 26 meses).

La duración total de la terapia endocrina (tiempo a quimio­terapia) fue significativamente mayor para FEMARA® (mediana 16.3 meses, 95% CI 15 a 18 meses) que para ta­­mo­xifeno (mediana 9.3 meses, 95% CI 8 a 12 meses) (rango log P=0.0047).

El empeoramiento del Karnofsky Performance Score (KPS) por 20 puntos o más se observó en significativamente menos pacientes en primera línea con letrozol (19%) que en primera línea con tamoxifeno (25%)(radio odds, P=0.0208).

Tratamiento de segunda línea: Dos ensayos clínicos bien controlados fueron realizados comparando dos dosis de FEMARA® (0.5 mg y 2.5 mg) al acetato de megestrol y a la aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres pos­me­nopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de la dosis de FEMARA® 2.5 mg en comparación con el acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva (24% vs 16%, p = 0.04), y el tiempo al fracaso del tratamiento (p = 0.04). El tiempo a progresión no fue signi­ficativamente diferente entre FEMARA® 2.5 mg y el acetato de megestrol (p = 0.07). La sobrevida global no fue signifi­cativamente diferente entre los dos brazos de tratamiento (p = 0.2).

En un segundo estudio, FEMARA® 2.5 mg fue estadística­mente superior a la aminoglutetimida en cuanto al tiempo a progresión (p = 0.008), tiempo al fracaso de tratamiento (p = 0.003) y en la sobrevida global (p = 0.002). La tasa de respuesta no fue significati­vamente diferente entre letrozol 2.5 mg y la aminoglu­tetimida (p = 0.06).

Tratamiento preoperatorio: En un ensayo doble-ciego que fue llevado a cabo con 337 pacientes, fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 2.5 mg de FEMARA® o tamoxifeno por 4 meses. Se observó 55% de respuestas objetivas en las pacientes recibiendo FEMARA® vs 36% de las pacientes tratadas con tamo­xifeno (p < 0.001) basado en la valoración clínica. Este hallazgo fue consistentemen­te confirmado por ultrasonido (p = 0.042) y mamografía (p < 0.001) proporcionan­do una valoración lo más conservadora posible de res­puesta.

Esta respuesta fue reflejada en un número estadísticamente más alto de pacientes en el grupo de FEMARA® que fueron entonces consideradas candidatas para la tera-
pia que conserva la mama (45% de los pacientes del grupo FEMARA® vs 35% de pacientes en el grupo tamoxifeno,
(p = 0.022).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a a la sus­tancia activa o a cualquiera de los excipientes. Estado endocrino premenopáusico, embarazo, lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES: FEMARA® no ha sido investigado en pacientes con depuración de creatinina
< 10 ml/min.

El potencial riesgo/beneficio en estos pacien­tes debe ser cuidadosamente considerado previo a la administración de FEMARA®.

En pacientes con disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), la exposición sistémica y la vida media terminal fueron de aproximadamente el doble en comparación a voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben ser supervisados muy de cerca.

Efecto sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Debe tenerse precaución en el uso de manejar o usar maquinaria ya que se ha observado fatiga y mareos con el uso de FEMARA® así como somnolencia en casos poco comunes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: FEMARA® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: FEMARA® fue generalmente bien tolerado a lo largo de todos los estudios como primera y segunda línea para cáncer de mama avanzado. Se espera que aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con FEMARA® presenten reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron rubicundez (10.8%), náusea (6.9%) y fatiga (5.0%). Varias reacciones adversas pueden ser atribuidas a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por ejemplo, rubicundez, alopecia y sangrado vaginal).

Las siguientes reacciones adversas fueron jerarquizadas de acuerdo a la frecuencia, primero las más frecuentes, con el uso de la siguiente convención: muy común ³ 10%, co­mún ³ 1 a < 10%; no común ³ 0.1 a 1%; raro ³  0.01 a < 0.1%; muy raro < 0.01%, incluyendo reportes aislados.

Infecciones e infestaciones.

No comunes: Infección del tracto urinario.

Neoplasmas benignos y malignos.

No comunes: Dolor de tumor.

Desórdenes sanguíneos y del sistema linfático.

No comunes: Leucopenia.

Desórdenes de metabolismo y nutrición.

Comunes: Anorexia, aumento del apetito.

No comunes: Hipercolesterolemia, edema general.

Desórdenes psiquiátricos.

No comunes: Depresión, ansiedad (1).

Desórdenes del sistema nervioso central.

Comunes: Cefalea, mareos.

No comunes: Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia (2), disturbios en el sentido del gusto.

Raro: Accidente cerebrovascular.

Desórdenes del ojo.

No comunes: Cataratas, irritación del ojo.

Desórdenes cardiacos.

No comunes: Palpitaciones, taquicardia.

Desórdenes vasculares.

No comunes: Tromboflebitis (3), hipertensión.

Raro: Embolismo pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascular.

Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino.

No comunes: Disnea.

Desórdenes gastrointestinales.

Comunes: Náusea, vómito, dispepsia, constipación,
diarrea.

Raros: Dolor abdominal, estomatitis, boca seca.

Desórdenes de piel y tejido subcutáneo.

Comunes: Alopecia, incremento de la sudación, erup­ciones (4).

No comunes: Prurito, piel seca, urticaria.

Desórdenes musculosqueléticos, tejido conectivo y de
hueso.

Comunes: Dolor musculosquelético.

Desórdenes renales y urinarios.

No comunes: Aumento de la frecuencia urinaria.

Desórdenes del sistema reproductivo y de seno.

No comunes: Sangrado vaginal, resequedad de vagina, mastalgia.

Desórdenes generales y administración de condiciones de sitio.

Muy comunes: Rubicundez.

Comunes: Fatiga (6), edema periférico.

No comunes: Deshidratación de la mucosa, sed.

Investigaciones

Comunes: Aumento de peso.

No comunes: Pérdida de peso, incremento de amino­trans­­­ferasas.

*Incluyendo:

(1) Nerviosismo e irritabilidad.

(2) Parestesia.

(3) Tromboflebitis superficial y profunda.

(4) Eritematosis, maculopapular, erupción psoriasiforme y vesicular.

(5) Mialgia, dolor de huesos y artralgia.

(6) Estenia y malasia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacción clínica con cime­tidina y warfarina indicaron que la coadministración de FEMARA® con estos medicamentos no resultaron en in­teracciones medicamentosas clínicamente significativas.

La revisión de la base de datos de estudios clínicos no mos­tró evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos comúnmente prescritos.

Hasta la fecha no hay experiencia clínica del uso de FE­MARA® con otros agentes antineoplásicos.

El letrozol inhibe in vitro las isoenzimas 2A6 y moderadamente la 2C19 del citocromo P-450.

La CYP2A6 no juega ningún papel importante en el metabolismo del medicamento.

En experimentos in vitro, letrozol no inhibió sustancial­mente el metabolismo del diazepam (un sustra­to de CPY2C19) a concentraciones aproximadamente 100 veces mayores de aquellas observadas en plasma en estado estable. Con esto, difícilmente ocurrirán interacciones clínicamente relevantes con CYP2C19.

Sin embargo, se debe tener precaución al ser usado concomitantemente con medicamentos cuya disposición es dependiente principalmente de estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones generales.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo en especies animales convencionales, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos blanco.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2,000 mg/kg.

En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.

En ratas y perros, los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 12 meses de duración, los hallazgos principales pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto.

El nivel sin reacciones adversas fue 0.3 mg/kg en ambas especies. Las investigaciones tanto in vivo como in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no han revelado signos de genotoxicidad.

En un estudio de 104 semanas de duración sobre carcino­génesis en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho.

En las ratas hembras, se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol. La administración oral del letrozol a ratas preñadas indujo un ligero aumento en la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no fue posible mostrar si ello es efecto indirecto de las propiedades farmacológicas del medicamento (inhibición de la bio­síntesis de estrógenos) o un efecto del pro­pio letrozol. Las observaciones preclínicas efectuadas fueron limitadas a aquéllas asociadas con la acción farmacológica reconocida la cual es la única concerniente a la seguridad para uso humano derivada de estudios en animales. Estos resultados refuerzan lo dicho en Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos y pacientes de edad avanzada: La dosis recomendada de FEMARA® es 2.5 mg una vez al día. Se debe continuar con el tratamiento de FEMARA® aun si la progresión del tumor sea evidente. No es necesario efectuar ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños: No aplica.

Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático o daño renal (depuración de creatinina ³ 10 ml/min). Sin embargo, pacientes con disfunción hepática (calificación C de Child Pugh) deben ser supervisados de cerca.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos aislados de sobredosis con FEMARA®. Se desconocen tratamientos específicos en caso de sobredosi­ficación con FEMARA®, el tratamiento deberá ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 grageas de 2.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
Este medicamento deberá ser administrado únicamente
por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
No se deje al alcance de los niños.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A.de C.V., Cal­zada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Chu­ru­busco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el in­terior de la República: 01800-718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma AG

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 521M98, S. S. A. IV

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