Elidel®
Crema al 1%
(Pimecrolimús)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
Cada 100 g de CREMA contienen:
Pimecrolimús 1 g
Excipiente, c.b.p. 100 g.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Dermatitis atópica (eccema) (DA).
Para el tratamiento a corto plazo (agudo) y manejo a largo
plazo de los signos y síntomas de dermatitis atópica (eccema) en lactantes (3 a
23 meses), niños (2 a 11 años), adolescentes (12 a 17 años) y adultos.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacodinámicas:
Farmacología no clínica: Pimecrolimús es un
antiinflamatorio macrolactámico derivado de ascomicina y un inhibidor selectivo
de la producción y liberación de citoquinas proinflamatorias y mediadores de
células T y mastocitos. Pimecrolimús se une con gran afinidad a la macrofilina
12 e inhibe la fosfatasa calcineurina dependiente de calcio. Por consiguiente,
inhibe la activación de células T al bloquear la transcripción de citoquinas
tempranas.
En particular, pimecrolimús a concentraciones nanomolares
inhibe la síntesis de citoquinas en las células T en humanos: interleucina 2,
interferón gamma (tipo Th1), interleucina 4 y la interleucina 10 (tipo Th2).
Además, pimecrolimús previene la liberación de citoquinas y de mediadores
proinflamatorios de los mastocitos in vitro después de la estimulación
por antígeno/IgE. Pimecrolimús no afecta el crecimiento de queratinocitos,
fibroblastos ni de líneas celulares endoteliales.
Pimecrolimús exhibe gran actividad antiinflamatoria en
modelos animales de inflamación cutánea después de su aplicación tópica y
sistémica.
Pimecrolimús es tan eficaz como los corticosteroides de
potencia alta clobetasol-17-propionato y fluticasona después de la aplicación
tópica en el modelo en cerdo de alergia por contacto (DAC). A diferencia de
clobetasol-17-propionato, pimecrolimús no causa atrofia de piel en cerdos. A
diferencia de clobetasol-17-propionato y fluticasona, pimecrolimús no blanquea
ni produce cambios en la textura de la piel en cerdo.
Pimecrolimús también inhibe la respuesta inflamatoria a
irritantes, como se muestra en modelos de dermatitis por contacto a irritantes
en ratones. Además, pimecrolimús tópico y oral reduce efectivamente la
inflamación y prurito de la piel y normaliza los cambios histopatológicos en
ratas lampiñas hipomagnesémicas, un modelo que imita los aspectos agudos de la
dermatitis atópica.
En comparación con tacrolimus (FK 506), pimecrolimús tópico
penetra por igual en la piel de rata y de cerdo. Sin embargo, por su alta
lipofilicidad, el grado de penetración por permeabilidad a través de la piel es
más bajo por un factor de 10 comparado con tacrolimus. Por ello, se enfoca
selectivamente en la piel.
En ratas, pimecrolimús oral es
superior a ciclosporina A por un factor de 4 y es superior a tacrolimus por un
factor de más de 2 para inhibir DAC.
A diferencia de su eficacia en
modelos de inflamación cutánea, el potencial de pimecrolimús para afectar las
respuestas inmunes sistémicas es bajo.
En ratas, después de su
administración subcutánea, la potencia de pimecrolimús para inhibir la
formación de anticuerpos a eritrocitos de carnero es 48 veces más baja que con
tacrolimus. A diferencia de ciclosporina A y tacrolimus, el tratamiento oral de
ratones con pimecrolimús no deteriora la respuesta inmune primaria ni baja el
peso de ganglios linfáticos y la celularidad en DCA.
En conjunto, pimecrolimús tiene
propiedades farmacológicas únicas: combina una alta actividad antiinflamatoria
selectiva para la piel con un bajo potencial para afectar las respuestas
inmunológicas sistémicas.
En estudios con animales, dosis
orales únicas de pimecrolimús no tuvieron efecto sobre las funciones pulmonares
basales y cardiovasculares.
Tampoco se afectaron los
parámetros de SNC y endocrinos (como HG, prolactina, HL, testosterona, corticosterona).
Por su mecanismo de acción, no se espera que pimecrolimús tenga efecto alguno
sobre el eje hipotálamo- hipófisis-suprarrenal.
Datos clínicos:
Tratamiento a corto plazo
(agudo) en pacientes pediátricos:
Niños y adolescentes: Se
efectuaron dos estudios controlados con vehículo durante 6 semanas con un total
de 403 pacientes pediátricos con edades de 2 a 17 años.
Los pacientes fueron tratados dos
veces al día con ELIDEL® Crema al 1%. Se conjuntaron los datos de ambos
estudios.
Lactantes: Se efectuó un
estudio similar de 6 semanas en 186 pacientes de 3 a 23 meses de edad.
En estos tres estudios de 6
semanas, los resultados de eficacia en el punto final fueron como sigue:
|
|
|
Niños
y adolescentes
|
Lactantes
|
|
Punto final
|
Criterios
|
ELIDEL® al 1%
|
Vehículo
|
Valor
de p
|
ELIDEL® al 1%
|
Vehículo
|
|
|
|
|
(N = 267)
|
(N
= 136)
|
|
(N
= 123)
|
N=63)
|
Valor
p
|
|
VGI*
|
Limpio o casi limpio1
|
34.8%
|
18.4%
|
< 0.001
|
54.5%
|
23.8%
|
< 0.001
|
|
VGI*
|
Mejoría2
|
59.9%
|
33%
|
No efectuado
|
68%
|
40%
|
No efectuado
|
|
Prurito
|
Ausente o leve
|
56.6%
|
33.8%
|
< 0.001
|
72.4%
|
33.3%
|
< 0.001
|
|
ISAE°
|
Global (media % de
cambio)3
|
-43.6
|
-0.7
|
< 0.001
|
-61.8
|
+7.35
|
< 0.001
|
|
ISAE°
|
Cabeza y cuello
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(media % de cambio)3
|
-61.1
|
+0.6
|
< 0.001
|
-74.0
|
+31.48
|
< 0.001
|
* Valoración global de los investigadores.
° Índice de severidad de área del eccema (ISAE):
media % de cambio en signos clínicos (eritema, infiltración, excoriación,
liquenificación) y en área afectada de superficie corporal.
1 Valor de p basado en CMH estratificada por
centro.
2 Mejoría = menor VGI que en el punto inicial.
3 Valor de p basado en ANCOVA de ISAE el día 43
punto final, con centro y tratamiento como factores y punto inicial (día 1)
ISAE como covariado.
Se observó mejoría significativa del prurito desde la
primera semana de tratamiento en 44% de niños y adolescentes y en 70% de
lactantes.
Tratamiento a largo plazo en pacientes pediátricos: En
dos estudios doble ciego de manejo a largo plazo de dermatitis atópica en 713 niños
y adolescentes (2 a 17 años) y 251 lactantes (3 a 23 meses), se evaluó ELIDEL®
crema al 1% como terapia de primera línea.
El grupo ELIDEL® recibió ELIDEL® Crema al 1% y emolientes en
los primeros signos de comezón y enrojecimiento para prevenir la progresión de
exacerbación repentina de dermatitis atópica. Sólo en caso de exacerbación no
controlada con ELIDEL® Crema al 1%, se inició tratamiento con corticosteroides
tópicos de potencia media.
El grupo control recibió un tratamiento estándar consistente
en emolientes más corticosteroides tópicos de potencia media para tratar las
exacerbaciones. Se usó vehículo de ELIDEL® en lugar de ELIDEL® Crema al 1% para
mantener el cegado de los estudios.
Ambos estudios mostraron reducción
en la incidencia de las exacerbaciones (p < 0.001) a favor de ELIDEL® Crema
al 1% como tratamiento de primera línea; en todas las variables secundarias
(índice de severidad en área de eccema, VGI, valoración del sujeto), el prurito
fue controlado en una semana con ELIDEL® Crema al 1%.
Significativamente, más pacientes
con ELIDEL® Crema al 1% completaron 6 meses sin exacerbación: niños (61%
ELIDEL® Crema al 1% contra 34% control); lactantes (70% ELIDEL® contra 33%
control) y 12 meses (niños 51% ELIDEL® contra 28% control). Significativamente,
más pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% no usaron corticosteroides
durante los primeros 6 meses (niños: 65% ELIDEL® contra 37% control; lactantes
(70% ELIDEL® contra 39% control) o 12 meses (niños: 57% ELIDEL® Crema al 1%
contra 32% control). La eficacia de ELIDEL® Crema al 1% se mantuvo durante todo
el tiempo y previno la progresión de la enfermedad a exacerbaciones severas.
Estudios especiales:
Estudios de tolerabilidad demostraron que ELIDEL® Crema al 1% estuvo
desprovisto de cualquier irritación de potencial, sensibilización por contacto,
potencial de fototoxicidad o fotosensibilización.
Se examinó el potencial
atropogénico de ELIDEL® Crema al 1% en humanos comparada con esteroides tópicos
de potencia media y alta (betametasona-17-valerato crema al 0.1%, acetónido de
triamcinolona crema al 0.1%) y con vehículo en dieciséis voluntarios sanos
tratados durante 4 semanas. Los dos corticosteroides tópicos indujeron una
reducción significativa en el grosor de la piel medido por ecografía, en comparación
con ELIDEL® Crema al 1% y vehículo, los cuales no produjeron reducción en el
grosor de la piel.
Propiedades farmacocinéticas:
Datos en animales: Pimecrolimús
es lipofílico. Cuando se aplica tópicamente, su penetración a través de la piel
es muy baja. En minicerdos, todo el material relacionado con el fármaco
absorbido por vía sistémica después de una sola aplicación de 22 horas de
ELIDEL® Crema al 1% en semioclusión fue a lo más el 1% de la dosis; se estimó
la biodisponibilidad de pimecrolimús sin cambio en alrededor de 0.03%. La
cantidad de material radiomarcado relacionado con el fármaco en el sitio de
aplicación en la piel permaneció esencialmente constante en el intervalo de
tiempo de 0 a 10 días después de una aplicación de 22 horas; 5 días postadministración
representó casi exclusivamente pimecrolimús no modificado. La mayor fracción de
la dosis tópica absorbida fue metabolizada completamente y excretada lentamente
vía la bilis hacia las heces.
Datos en humanos:
Absorción en adultos: Se
investigó la exposición sistémica de pimecrolimús en 12 pacientes adultos
tratados con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas. Estos
pacientes tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) que afectaban 15 a 59%
del área de la superficie corporal (ASC). Un 77.5% de las concentraciones
sanguíneas de pimecrolimús estaban por debajo de 0.5 ng/ml, el límite de ensayo
de cuantificación (LoC) y 99.8% de las muestras totales estuvieron por debajo
de 1 ng/ml.
La concentración sanguínea más elevada de pimecrolimús
medida en un paciente fue de 1.4 ng/ml.
En 40 pacientes adultos tratados hasta por 1 año con
ELIDEL®, con 14 a 62% de su ASC afectada en el punto inicial, 98% de las
concentraciones sanguíneas de pimecrolimús fueron consistentemente bajas, la
mayoría por debajo de LoC. En la semana 6 de tratamiento se midió la máxima
concentración sanguínea de 0.8 ng/ml en sólo 2 pacientes. No hubo aumento en la
concentración sanguínea en ningún paciente durante los 12 meses de tratamiento.
En 13 pacientes adultos con dermatitis en manos tratados con ELIDEL® dos veces
al día durante 3 semanas (se trataron superficies palmares y dorsales de manos
con oclusión nocturna) la concentración sanguínea máxima de pimecrolimús medida
en sangre fue de 0.91 ng/ml.
Dada la elevada proporción de niveles de pimecrolimús en
sangre por debajo de LoC después de aplicación tópica, sólo se pudo calcular el
ABC en unos cuantos individuos. En 8 pacientes adultos con DA que presentaban
por lo menos tres niveles sanguíneos cuantificables por día de consulta, los
valores de ABC (0 a 12 horas) oscilaron entre 2.5 a 11.4 ng x h/ml.
Absorción en niños: Se estudió la exposición
sistémica a pimecrolimús en 58 pacientes pediátricos con edades de 3 meses a 14
años, que tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) con participación de
10 a 92% de toda el área de superficie corporal. Estos niños fueron tratados
con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas y cinco de ellos
fueron tratados hasta por 1 año cuando fue necesario.
Las concentraciones sanguíneas medidas en estos pacientes
pediátricos fueron uniformemente bajas, independientemente de la extensión de
las lesiones tratadas o de la duración del tratamiento. Estuvieron dentro de
límites similares a los medidos en pacientes adultos tratados con el mismo
régimen de administración. Un 60% de las concentraciones sanguíneas de
pimecrolimús estuvieron por debajo de 0.5 ng/ml (LoC) y 97% de todas las
muestras estuvieron por debajo de 2 ng/ml. Las concentraciones sanguíneas
máximas medidas en 2 pacientes pediátricos con edades de 8 meses a 14 años
fueron de 2.0 ng/ml.
En los pacientes más jóvenes (de 3 a 23 meses), la
concentración sanguínea máxima medida en un paciente fue de 2.6 ng/ml. En los 5
niños tratados durante 1 año, las concentraciones sanguíneas fueron
consistentemente bajas y la concentración sanguínea máxima fue de 1.94 ng/ml (1
paciente). En estos cinco pacientes no hubo aumento en la concentración
sanguínea durante 12 meses de tratamiento.
En 8 pacientes pediátricos con edades de 2 a 14 años, que
presentaron por lo menos tres concentraciones sanguíneas medibles por día de
consulta, el ABC (0-12 horas) osci-
ló de 5.4 a 18.8 ng x h/ml. Los límites del ABC observados en pacientes con ASC
afectada < 40% en el punto inicial fueron comparables a los de pacientes con
ASC ³ 40% afectada.
Comparación con datos de FC oral: En pacientes con
psoriasis tratados con dosis orales de pimecrolimús de
5 mg una vez al día a 30 mg dos veces al día durante 4 semanas, el fármaco fue
bien tolerado en todas las dosis incluso la más elevada. No se reportaron
eventos adversos significativos y no se observó ningún cambio significativo en
la exploración física, signos vitales ni en parámetros de laboratorio de
seguridad (incluyendo renales). La dosis más elevada estuvo asociada con una
ABC (0-12 horas) de 294.9 ng x h/ml. Esta exposición es aproximadamente 26 y 16
veces mayor, respectivamente, que la máxima exposición sistémica observada en
pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica (eccema) tratados
tópicamente con ELIDEL® Crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas (ABC
(0-12 horas) de 11.4 ng x
h/ml y 18.8 ng x h/ml, respectivamente).
Distribución, metabolismo y excreción: De modo
congruente con su selectividad en piel, los niveles sanguíneos de pimecrolimús
son muy bajos después de su aplicación tópica. Por ello, no se pudo determinar
el metabolismo de pimecrolimús después de la administración tópica.
Después de la administración oral única de pimecrolimús
radiomarcado en sujetos sanos, el principal componente sanguíneo relacionado
con el fármaco fue pimecrolimús sin cambio y hubo numerosos metabolitos menores
de po-laridad moderada que parecieron ser productos de O-des-metilaciones y
oxigenación. La radiactividad relacionada con el fármaco fue excretada
principalmente por vía fecal (78.4%) y sólo una pequeña fracción (2.5%) fue
recuperada en la orina. La recuperación media total de radiactividad fue de
80.9%. No se detectó el compuesto de origen en orina y menos del 1% de
radiactividad en las heces fue explicada por pimecrolimús sin cambio. No se
observó metabolismo del fármaco en piel humana in vitro.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a pimecrolimús o a cualquiera de los excipientes.
PRECAUCIONES
GENERALES: No se deberá aplicar ELIDEL® Crema al 1% en áreas
afectadas por infecciones virales agudas de la piel.
En presencia de una infección
dermatológica bacteriana o micótica, se deberá instituir el uso de un
antimicrobiano apropiado. Si la infección no se resuelve, se deberá suspender
ELIDEL® Crema al 1% hasta que la infección haya sido controlada adecuadamente.
El uso de ELIDEL® Crema al 1% puede causar reacciones leves y transitorias en
el sitio de aplicación, como sensación de calor y/o ardor. Los pacientes
deberán consultar a un médico si la reacción en el sitio de aplicación es
severa.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: No hay datos
adecuados sobre el uso de ELIDEL® Crema al 1% en mujeres embarazadas. Los
estudios con animales de aplicación cutánea no señalan efectos nocivos directos
o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo del embrión y feto, parto o
desarrollo posnatal.
Se deberá tener precaución al
prescribir ELIDEL® Crema al 1% a mujeres embarazadas. Sin embargo, por el grado
mínimo de absorción de pimecrolimús después de la aplicación tópica de ELIDEL®
Crema al 1%, se considera que el riesgo potencial para los humanos es limitado.
Lactancia: No se efectuaron
estudios de excreción en leche después de la aplicación tópica en animales. No
se sabe si pimecrolimús es excretado en la leche después de la aplicación
tópica. Puesto que muchos fármacos son excretados por la leche humana, se
deberá tener precaución cuando se administra ELIDEL® Crema al 1% a mujeres
lactando. Sin embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimús después
de la aplicación tópica de ELIDEL® Crema al 1%, se considera que el riesgo
potencial para los humanos es limitado.
Las madres que amamantan no se
deben aplicar ELIDEL® Crema al 1% en la mama.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha establecido el perfil de seguridad de
ELIDEL® Crema al 1% en más de 2,000 pacientes, incluyendo lactantes (³ 3 meses), niños, adolescentes y adultos
reclutados para estudios de fase II y fase III. Más de 1,5000 de estos
pacientes fueron tratados con ELIDEL® Crema al 1% y más de 500 fueron tratados
con tratamiento de control, es decir, vehículo de ELIDEL® y/o corticosteroides
tópicos.
Los eventos adversos más comunes
fueron las reacciones en los sitios de aplicación reportados por aproximadamente
19% de los pacientes tratados con ELIDEL® Crema al 1% y por 16% de pacientes en
el grupo de control. Estas reacciones se presentaron generalmente temprano en
el tratamiento, fueron de severidad leve y moderada y de corta duración.
Estimados de frecuencia: Muy
comunes ³ 10%; comunes ³ 1 a < 10%; no comunes ³ 0.1 a < 1%; raros ³ 0.01 a
< 0.1%; muy raros < 0.01% (incluidos reportes aislados).
Muy comunes: sensación de
calor y/o ardor en el sitio de aplicación.
Comunes: Reacciones en el sitio de aplicación
(irritación, prurito y eritema), infecciones cutáneas (foliculitis).
No comunes: Impétigo, afección agravada, herpes
simple, dermatitis del herpes simple (eccema herpeticum), molusco contagioso,
alteraciones en el sitio de aplicación como erupción, dolor, parestesia,
descamación, sequedad, edema, papiloma cutáneo, furúnculo.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han evaluado sistémicamente
las interacciones de ELIDEL® Crema al 1% con otros fármacos. Por su grado
mínimo de absorción, las interacciones de ELIDEL® Crema al 1% con fármacos
administrados por vía sistémica son improbables.
Con base en las propiedades farmacodinámicas de ELIDEL®
Crema al 1% y el grado mínimo de absorción de pimecrolimús, no se espera efecto
sobre la respuesta de vacunación. No se ha estudiado la aplicación de ELIDEL®
Crema al 1% en los sitios de vacunación mientras persistan las reacciones
locales, por lo cual no se recomienda.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado ningún
cambio significativo en parámetros de laboratorio (incluyendo renales).
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Estudios de toxicología después de aplicación en la piel:
Se efectuaron diversos estudios preclínicos de seguridad con las fórmulas de
pimecrolimús en crema en varias especies animales. No hubo evidencia de
irritación, fotosensibilización y toxicidad local o sistémica.
En un estudio de carcinogenicidad cutánea de 2 años en ratas
con empleo de ELIDEL® Crema al 1%, no se observaron efectos carcinogénicos
cutáneos ni sistémicos hasta con la dosis útil más elevada de 10 mg/kg/día o
110 mg/m2/día, representada por
una media del ABC (0-12 horas) de 1,040 ng x h/ml (equivalente a 27 veces la
exposición máxima observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos). Un
estudio de fotocarcinogenicidad en ratones lampiños en los cuales se usó
ELIDEL® Crema al 1% no se observó efecto fotocarcinogénico en los animales
tratados versus vehículo a la dosis más alta de 10 mg/kg/día o 30 mg/m2/día correspondiente al valor medio de
ABC (0-24 horas) de 2,100 ng x h/ml (equivalente a 55 veces la máxima
exposición observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos).
En estudios de reproducción cutánea, no se observó toxicidad
materna o fetal hasta con las dosis útiles más elevadas que se examinaron, 10
mg/kg/día o 110 mg/m2/día en
ratas o 36 mg/m2/día en
conejos. En éstos, la media correspondiente de ABC (0-24 horas) fue de 24.8 ng
x h/ml. No se pudo calcular el ABC en ratas.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Aplicar una capa delgada de ELIDEL® Crema al 1% a la
piel afectada dos veces al día y frotar suave y completamente hasta su
absorción.
ELIDEL® Crema al 1% se puede usar en todas las áreas de la
piel, incluso cabeza y cara, cuello y áreas intertriginosas. En el manejo a
largo plazo de dermatitis atópica (eccema), el tratamiento con ELIDEL® Crema al
1% se deberá iniciar a la primera aparición de los signos y síntomas de
dermatitis atópica para prevenir exacerbaciones de la enfermedad. ELIDEL® Crema
al 1% se deberá usar dos veces al día mientras persistan los signos y síntomas.
Si se suspende, el tratamiento se deberá reanudar a la primera recurrencia de
signos y síntomas para evitar exacerbaciones de la enfermedad.
Se pueden aplicar emolientes
inmediatamente después de usar ELIDEL® Crema al 1%. Sin embargo, después de un
baño o ducha, se deberá aplicar el emoliente antes de usar ELIDEL® Crema al 1%.
Debido al bajo nivel de absorción sistémica, no hay restricción ni en la dosis
diaria total aplicada, en la extensión del área tratada de la superficie
corporal ni para la duración del tratamiento.
Uso en pacientes pediátricos:
Para lactantes (3 a 23 meses), niños (2 a 11 años) y adolescentes (12 a 17
años) se recomienda la misma dosis que para adultos.
No se ha evaluado su uso en
lactantes de menos de 3 meses de edad.
Uso en ancianos: Raramente se observa dermatitis
atópica (eccema) en pacientes de 65 años o más. Los estudios clínicos con
ELIDEL® Crema al 1% no incluyen un número suficiente de pacientes en estas
edades para determinar si responde en forma distinta que los pacientes más
jóvenes.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado
incidentes de ingestión accidental.
PRESENTACIONES:
Caja con tubo de 15 y 30 g.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Una vez abierto el contenido del tubo se
conserva hasta por 12 semanas. Consérvese a temperatura ambiente a no más de
25°C.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
No
se aplique en áreas afectadas por infecciones
virales agudas en la piel. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta
médica. Literatura exclusiva para médicos.
Para mayor información comuníquese
al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A.de C.V., Calzada
de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120,
teléfono: 5420-8685, en el interior de la República: 01800-718-5459.
Hecho en Alemania por:
Novartis Pharma GmbH
Acondicionado y distribuido en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 149M2002, S. S. A. IV
CEAR-306336/R2002
BPI:
8/06/01 PDI: 07/01
