Comtan®
Grageas
(Entacapona)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada GRAGEA contiene:
Entacapona 200 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS: Entacapona está indicado como tratamiento adjunto a
las preparaciones convencionales de levodopa/benseracida o levodopa/carbidopa
para ser utilizada en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones
motoras de fin de dosis que no logran estabilizarse con dichas combinaciones.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia:
Grupo farmacoterapéutico:
Inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.
Entacapona pertenece a una nueva
clase terapéutica, la de los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
(COMT). Es un inhibidor reversible, específico y de acción principalmente
periférica de la COMT, diseñado para ser administrado concomitantemente con
preparaciones de levodopa. Entacapona disminuye la pérdida metabólica de
levodopa en 3-O-metildopa (3-OMD) mediante la inhibición de la enzima COMT, lo
que lleva a un incremento en la biodisponibilidad de levodopa y en la cantidad
de levodopa disponible en cerebro. Entacapona prolonga la respuesta clínica de
levodopa.
Estos efectos han quedado
demostrados en estudios clínicos en los que el añadido de entacapona a levodopa
prolongó el periodo “on” hasta en 16% y redujo el periodo “off” hasta en 24%.
Entacapona inhibe la enzima COMT
principalmente en tejidos periféricos. Existe una estrecha correlación entre la
inhibición de la COMT en los eritrocitos y las concentraciones plasmáticas de
entacapona, lo que indica claramente la naturaleza reversible de la inhibición
de COMT.
Farmacocinética:
Absorción: La absorción de
entacapona varía enormemente entre individuos y en un mismo individuo. La
concentración plasmática máxima (Cmáx) suele alcanzarse aproximadamente una
hora después de la ingesta de una gragea de entacapona de 200 mg. El fármaco es
objeto de un extenso metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad de
entacapona es cerca del 35% tras una dosis oral. Los alimentos no afectan a la
absorción de entacapona en mayor grado.
Distribución: Después de la
absorción por el tracto gastrointestinal, la entacapona se distribuye
rápidamente a los tejidos periféricos con un volumen de distribución en estado
estacionario de 20 l. Aproximadamente, 92% de la dosis se elimina durante la
fase ß con una vida media corta de eliminación de 30 minutos. La depuración
total de entacapona es alrededor de 800 ml/min.
Entacapona se une extensamente a
proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En plasma humano, la
fracción libre es de aproximadamente 2.0% en el rango de concentración
terapéutica. La entacapona, en concentraciones terapéuticas, no desplaza a
ningún otro fármaco extensamente unido (por ejemplo, warfarina, ácido
salicílico, fenilbutazona o diazepam) ni tampoco es desplazada significativamente
por ninguno de estos fármacos en concentraciones iguales o mayores a las
terapéuticas.
Metabolismo: Una pequeña
cantidad de entacapona, el isómero (E), se convierte en su isómero (Z). El
isómero (E) es responsable del 95% del ABC de entacapona. El isómero (Z) y
trazas de otros metabolitos son responsables del 5% restante.
Eliminación: La eliminación
de entacapona es por vías metabólicas no renales. Se estima que 80-90% de la
dosis se excreta en las heces, aunque ésto no ha sido confirmado en humanos.
Aproximadamente 10-20% se excreta en orina. Sólo se encuentran en orina trazas
de entacapona inalterada. La mayor parte (95%) del producto excretado en orina
está conjugado con ácido glucurónico. De los metabolitos encontrados en orina,
sólo 1% se había formado por oxidación.
Características en los
pacientes: Las propiedades farmacocinéticas de entacapona son similares en
los adultos jóvenes y en personas de edad avanzada. El metabolismo del
medicamento se ve retrasado en pacientes con insuficiencia hepática leve a
moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh), lo cual conduce a un
incremento en la concentración plasmática de entacapona tanto en la fase de
absorción como en la de eliminación (véase Contraindicaciones). La
insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de entacapona. No obstante, en
pacientes tratados con diálisis se puede considerar la posibilidad de aumentar
el intervalo posológico.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a entacapona o a cualquier excipiente del
medicamento.
Embarazo y lactancia (véase
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Insuficiencia hepática (véase
Características en los pacientes).
Entacapona está contraindicada en
pacientes con feocromocitoma debido al riesgo elevado de crisis hipertensiva.
El uso concomitante de entacapona e
inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO-A y MAO-B) –por ejemplo,
fenelzina, tranilcipromina – está contraindicado.
También está contraindicado el uso
concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A con un inhibidor selectivo
de la MAO-B y entacapona.
Entacapona puede ser utilizada con
la selegilina (un inhibidor selectivo de la MAO-B), pero la dosis diaria de selegilina
no deberá exceder de 10 mg (véase Interacciones medicamentosas y de otro
género).
Cualquier antecedente de síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
y/o rabdomiólisis no traumática.
PRECAUCIONES
GENERALES: La rabdomiólisis secundaria a discinesias severas o al
síndrome Neuroléptico maligno (SNM) fue observada rara vez en pacientes con
enfermedad de Parkinson, aunque no fueron reportados durante el tratamiento con
entacapona.
El SNM, incluidas la rabdomiólisis
y la hipertermia, está caracterizado por síntomas motores (rigidez, mioclono,
temblor), alteraciones de la conciencia (por ejemplo, agitación, confusión,
coma), hipertermia, disfunción atonómica (taquicardia, tensión arterial
variable) y elevación de creatinfosfocinasa (CPK) sérica, posiblemente a
consecuencia de la rabdomiólisis. En algunos casos, sólo algunos de estos
síntomas y/o hallazgos pueden ser evidentes.
No han habido reportes de SNM ni
de rabdomiólisis asociados al tratamiento con entacapona en los ensayos
controlados en los que se había interrumpido abruptamente la administración de
entacapona. Sin embargo, debido a los casos excepcionales de SNM en pacientes
con enfermedad de Parkinson cuando se interrumpe la administración de otros
medicamentos dopaminérgicos de forma repentina, los médicos deberán tener
precaución cuando se suspenda el tratamiento con entacapona. Si se considera
necesario, el retiro de la medicación se hará de forma lenta, y si pese al
retiro gradual de entacapona llegaran a manifestarse signos y/o síntomas, podrá
ser necesario incrementar la dosificación de levodopa.
Debido a su mecanismo de acción,
la entacapona puede interferir en el metabolismo de los medicamentos que
contienen un grupo catecol y potenciar su acción.
Por este motivo, la entacapona
debe ser administrada con cuidado en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos
metabilizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), por ejemplo,
rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina,
alfa-metildopa y apomorfina (véase Interacciones medicamentosas y de otro
género).
Entacapona se administra siempre
como adyuvante al tratamiento con levodopa. Por consiguiente, todas las
precauciones válidas para el tratamiento con levodopa también deberán ser
tomadas en consideración en el tratamiento con entacapona.
Entacapona incrementa la
biodisponibilidad de la levodopa de las preparaciones convencionales de
levodopa/benseracida en 5-10% más que la de las preparaciones convencionales de
levodopa/carbidopa. En consecuencia, los efectos adversos dopaminérgicos
pueden ser más frecuentes cuando se añade entacapona a un tratamiento con
levodopa/benseracida (véase Reacciones secundarias y adversas). Para reducir
los efectos adversos dopaminérgicos asociados a levodopa, generalmente es
necesario ajustar la dosis de levodopa en los primeros días o semanas
posteriores al inicio del tratamiento con entacapona, según el cuadro clínico
del paciente (véase Dosis y vía de administración, y Reacciones secundarias y
adversas).
Entacapona puede agravar la
hipotensión ortostática inducida por levodopa. Entacapona deberá ser
administrada con precaución en pacientes que estén tomando otros medicamentos
que puedan causar hipotensión ortostática.
En los estudios clínicos, los
efectos adversos dopaminérgicos (por ejemplo, discinesia) fueron más
frecuentes en los pacientes que habían recibido entacapona y agonistas dopaminérgicos
(como la bromocriptina), selegilina o amantadina, que en los pacientes que
habían recibido placebo con esta combinación.
Posiblemente deban ajustarse las
dosis del resto de los medicamentos antiparkinsonianos al iniciar el
tratamiento con entacapona.
Particularidades clínicas:
Entacapona sólo deberá utilizarse en combinación con preparaciones
convencionales de levodopa/benseracida o levodopa/carbidopa. La información
para prescribir de estas preparaciones de levodopa es aplicable al uso
concomitante con entacapona.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: En los estudios
en animales donde los niveles de exposición de entacapona fueron marcadamente
mayores que los niveles de exposición terapéutica, no se observaron efectos
teratogénicos ni fetotóxicos primarios. Al no haber antecedentes de uso en
mujeres embarazadas, entacapona no debe ser utilizada durante el embarazo
(véase Contraindicaciones).
Lactancia: Los estudios en
animales mostraron que entacapona se excreta en la leche. Se desconoce la
seguridad de entacapona en los lactantes. Las mujeres no deberán amamantar
durante el tratamiento con entacapona (véase Contraindicaciones).
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las
reacciones adversas muy frecuentes observadas en los estudios fase III
controlados con placebo y diseño doble ciego son: discinesia, náuseas y orina
anormal.
Las reacciones adversas frecuentes
señaladas en esos mismos estudios son: diarrea, parkinsonismo agravado, mareo,
dolor abdominal, insomnio, boca seca, fatiga, alucinaciones, estreñimiento,
distonía, mayor transpiración, hipercinesia, cefalea, calambres en las piernas,
confusión, paroniria, caídas, hipotensión postural, vértigo y temblor.
La mayoría de los efectos adversos
causados por entacapona están relacionados con el incremento en la actividad
dopaminérgica y ocurren más frecuentemente al principio del tratamiento. La
disminución de la dosis de levodopa puede disminuir la severidad y frecuencia
de estos efectos. El otro grupo importante de efectos adversos son los síntomas
gastrointestinales, por ejemplo, náuseas, vómito, dolores abdominales,
estreñimiento y diarrea. La entacapona puede hacer que la orina se torne de
color marrón-rojiza, pero éste es un fenómeno innocuo.
Por lo general, los efectos
adversos causados por entacapona son leves a moderados. Los efectos adversos
más frecuentes que condujeron a suspender el tratamiento con entacapona han
sido síntomas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, 2.5%) y dopaminérgicos
(por ejemplo discinesias, 1.7%).
Se han reportado discinesias
(27%), náuseas (11%), diarrea (8%), dolor abdominal (7%) y boca seca (4.2%)
mucho más frecuentemente con entacapona que con placebo.
Algunos efectos adversos por
ejemplo, discinesia, náusea y dolor abdominal, pueden ser más frecuentes con
las dosis mayores de entacapona (1,400 a 2,000 mg por día) que con dosis
menores.
Se han reportado disminuciones
ligeras de la hemoglobina, del número de eritrocitos y del hematócrito durante
el tratamiento con entacapona. El mecanismo subyacente quizás involucre
disminución en la absorción de hierro del tracto gastrointestinal. Durante los
tratamientos prolongados con entacapona (6 meses) se ha observado una reducción
clínicamente significativa de hemoglobina en 1.5% de los pacientes.
Se han recibido informes inusuales
de incrementos clínicamente significativos de enzimas hepáticas.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Con
el esquema de tratamiento propuesto no se han observado interacciones de
entacapona con carbidopa. La interacción farmacocinética con benseracida no ha
sido estudiada.
En los estudios de administración
de dosis única a voluntarios sanos, no se observaron interacciones entre entacapona
e imipramina o entre entacapona y moclobemida. Tampoco se señalaron
interacciones entre entacapona y selegilina en los estudios de administración
de dosis repetidas a pacientes parkinsonianos.
Sin embargo, la experiencia del
uso clínico de entacapona con diversos fármacos –entre ellos, los inhibidores
de la MAO-A, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptura de
noradrenalina como la desipramina, maprotilina y venlafaxina, y medicamentos de
estructura catecol que son metabolizados por la COMT– es aún limitada. No se
aconseja el uso simultáneo de entacapona y estos medicamentos (véase
Contraindicaciones y Precauciones generales).
Entacapona puede formar quelatos
con el hierro en el tracto gastrointestinal. Entacapona y las preparaciones con
hierro deben tomarse con al menos 2-3 horas de diferencia (véase Reacciones
secundarias y adversas).
Entacapona se une al sitio II de unión de la albúmina
humana, sitio al que también se unen muchos otros medicamentos como el diazepam
y el ibuprofeno. No se han realizado estudios clínicos de interacción con
diazepam y antiinflamatorios no esteroideos. De acuerdo con los estudios in
vitro, no es de esperarse ningún desplazamiento significativo a las
concentraciones terapéuticas de los medicamentos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado
casos.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD:
Toxicidad general: Entacapona
fue bien tolerado por los animales de laboratorio en el rango de dosis de
10-600 mg/kg/día. El nivel de efecto no tóxico (NENT) de entacapona en los
estudios de toxicidad crónica oscila entre 80 y 120 mg/kg/día.
La exposición al NENT en los
animales es aproximadamente 10-15 veces más elevado que en el hombre tras la
dosis media de 6 x 200 mg/día. La toxicidad aguda de entacapona es baja (DL50
oral en ratas > 2,000 mg/kg).
Genotoxicidad: Entacapona
no ha mostrado genotoxicidad in vivo. Dos de los tres estudios in
vitro mostraron resultados positivos. Ensayos adicionales de mutagenicidad
confirmaron la falta de efecto a nivel de nucleótidos y los hallazgos positivos
se consideran debidos a un tipo de efecto clastogénico causado por condiciones
de cultivo celular biológicamente extremas. Por consiguiente, el riesgo
genotóxico en humanos se puede considerar mínimo.
Carcinogenicidad: Se
realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en el ratón a dosis de
hasta 600 mg/kg/día y en la rata a dosis de hasta 400 mg/kg/día. En estos
estudios, la exposición a encatapona mostró ser aproximadamente 28 veces mayor
que en el hombre tras la dosis de 6 x 200 mg/día. El estudio en el ratón no
reveló ningún efecto carcinogénico.
En rata, el único hallazgo relacionado
con el fármaco fue un aumento en la incidencia de los tumores tubulares
renales en los ratones machos a dosis de 400 mg/kg/día. El mecanismo causante
de los tumores mostró ser un trastorno de la reabsorción renal de una proteína
específica de la rata (a 2µ-globulina).
Estos tumores son un fenómeno
específico en los ratones machos y no constituyen un riesgo en lo que se
refiere al uso clínico de entacapona.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
Forma de administración:
Simultáneamente con cada dosis de levodopa/carbidopa o levodopa/benseracida. La
información de prescripción correspondiente a estas preparaciones con levodopa
se extiende a la utilización conjunta de éstas con entacapona. Entacapona puede
ser ingerida con o sin alimentos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Posología: Una gragea de 200
mg con cada dosis de inhibidor de levodopa/dopa descarboxilasa.
La dosis máxima recomendada es de
200 mg diez veces al día, es decir, 2,000 mg de entacapona. Entacapona refuerza
los efectos de la levodopa.
Por consiguiente, para reducir los
efectos adversos dopaminérgicos relacionados a la levodopa, por ejemplo,
discinesias, náuseas, vómitos y alucinaciones, suele ser necesario ajustar la
dosis de levodopa durante los primeros días o semanas posteriores al inicio
del tratamiento con entacapona. La dosis diaria de levodopa debe ser reducida
aproximadamente en 10-30% mediante la ampliación de los intervalos posológicos
y/o disminución de la cantidad de levodopa por dosis, de acuerdo con las condiciones
clínicas del paciente.
Entacapona aumenta la
biodisponibilidad de la levodopa presente en las preparaciones convencionales
de levodopa/benseracida ligeramente más (5-10%) que la de las preparaciones
convencionales de levodopa/carbidopa. Así pues, los pacientes bajo tratamiento
con las preparaciones usuales de levodopa/benseracida posiblemente necesiten
una mayor reducción de su dosis de levodopa al comienzo de la administración de
entacapona.
Si se descontinua el tratamiento con entacapona, es necesario
ajustar la dosis de los demás tratamientos antiparkinsonianos, especialmente
de levodopa, a fin de lograr un adecuado nivel de control de los síntomas del
Parkinson. La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de entacapona,
por lo que no hay necesidad de ajustar la dosis.
En los pacientes que estén siendo
tratados con diálisis, se podrá considerar la posibilidad de ampliar el
intervalo posológico (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Ancianos: No es necesario
efectuar ningún ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Niños: Debido a que no se
han estudiado los efectos de entacapona en pacientes menores de 18 años, no se
recomienda el uso del medicamento en pacientes de este rango de edad.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado casos de sobredosificación
con entacapona. La dosis máxima de entacapona administrada a un ser humano ha
sido de 2,400 mg diarios. El manejo de la sobredosificación aguda es
sintomático.
Efectos en la habilidad para
conducir y para utilizar máquinas: La administración de COMTAN® con
levodopa puede causar mareos y ortostatismo sintomático. Por consiguiente, debe
tenerse cuidado cuando se maneje o se utilicen máquinas.
PRESENTACIÓN:
Caja y frasco con 30 grageas de
200 mg para venta al público.
RECOMENDACIONES
SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco a
temperatura ambiente entre 8 y 30ºC.
LEYENDAS
DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere
receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo.
El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad
del médico.
Para mayor información comuníquese
al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S. A. de C. V.,
Calzada de Tlalpan Núm. 1779, Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120,
Tel: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.
Hecho en Finlandia por:
Orion Corporation
Distribuido para:
Novartis Pharma Ag., Suiza
Acondicionado y distribuido en México por:
NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 131M99, S. S. A. IV
KEAR-308107/RM2000
BDI: 16/02/99 PDI: Agosto/2000
