Maxipime*
Solución inyectable
(Cefepima)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
|
Cada frasco ámpula contiene:
|
|
|
Clorhidrato monohidratado
|
|
|
de cefepima equivalente a
|
500
mg, 1 g y 2 g
|
|
|
de cefepima
|
|
|
|
Excipiente, c.b.p.
|
|
|
|
Cada ampolleta con diluyente contiene:
|
|
Agua inyectable
|
3 ml, 5 ml y 10 ml
|
|
|
|
|
|
INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
Adultos: MAXIPIME* está
indicado en los adultos para el tratamiento de las infecciones que aparecen a
continuación cuando son causadas por bacterias susceptibles:
– Infecciones de las vías
respiratorias bajas, incluyendo neumonía y bronquitis.
– Infecciones
de las vías urinarias complicadas y no complicadas, incluyendo pielonefritis.
– Infecciones
de la piel y anexos.
– Infecciones
intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares.
– Infecciones
ginecológicas.
– Septicemia.
– Tratamiento
empírico de la neutropenia febril.
– Profilaxis
en cirugía abdominal.
Uso pediátrico: MAXIPIME*
está indicado en pacientes pediátricos para el tratamiento de las infecciones
que aparecen a continuación cuando son causadas por bacterias susceptibles:
– Neumonía.
– Infecciones
de las vías urinarias complicadas y no complicadas, incluyendo pielonefritis.
– Infecciones
de la piel y anexos.
– Septicemia.
– Tratamiento
empírico de la neutropenia febril.
– Meningitis
bacteriana.
Los
estudios de cultivo y sensibilidad deben realizarse cuando resulte apropiado
determinar la sensibilidad a cefepima del microorganismo(s) causante(s). La
terapia empírica con MAXIPIME* puede instituirse antes de conocer los
resultados de las pruebas de sensibilidad; sin embargo, una vez que los
resultados estén disponibles, el tratamiento con antibióticos debe ajustarse de
acuerdo con éstos.
Debido a su amplio
espectro de actividad bactericida contra bacterias grampositivas y
gramnegativas, MAXIPIME* puede utilizarse como monoterapia antes de identificar
el microorganismo o microorganismos causantes. En los pacientes con riesgo de
infección mixta por microorganismos aerobios y anaerobios, particularmente si
existen bacterias insensibles a cefepima (véase en Farmacocinética y
farmacodinamia, Microbiología), se recomienda la terapia inicial concurrente
con un agente antianaerobio antes de identificar el microorganismo(s)
causante(s). Cuando dichos resultados estén disponibles, se determinará si se
requiere o no una terapia combinada con MAXIPIME* y otros agentes
antimicrobianos, dependiendo del perfil de sensibilidad.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Adultos: La tabla 5 muestra
un resumen de las concentraciones plasmáticas promedio de cefepima observadas
en hombres adultos normales en distintas horas después de infusiones I.V.
únicas por 30 minutos o después de la administración de inyecciones I.M. de 500
mg, 1 g y 2 g.
Cefepima es absorbida por completo
después de la administración I.M. La tabla 6 muestra las concentraciones de
cefepima en tejidos y fluidos específicos del organismo.
Tabla 5
Concentraciones plasmáticas promedio de cefepima
(mcg/ml) en hombres adultos sanos
|
Dosis de cefepima
|
0.5 h
|
1 h
|
2 h
|
4 h
|
8 h
|
12 h
|
|
500 mg I.V.
|
38.2
|
21.6
|
11.6
|
5.0
|
1.4
|
0.2
|
|
1 g I.V.
|
78.7
|
44.5
|
24.3
|
10.5
|
2.4
|
0.6
|
|
2 g I.V.
|
163.1
|
85.8
|
44.8
|
19.2
|
3.9
|
1.1
|
|
500 mg I.M.
|
8.2
|
12.5
|
12.0
|
6.9
|
1.9
|
0.7
|
|
1 g I.M.
|
14.8
|
25.9
|
26.3
|
16.0
|
4.5
|
1.4
|
|
2 g I.M.
|
36.1
|
49.9
|
51.3
|
31.5
|
8.7
|
2.3
|
Tabla 6
Concentraciones promedio de cefepima en varios fluidos
(mcg/ml)
y tejidos (mcg/g) en hombres adultos sanos
|
|
|
Tiempo promedio del
muestreo
|
Concentración
|
|
Tejidos o fluido
|
Dosis (I.V.)
|
después de la dosis (h)
|
promedio
|
|
Orina
|
500 mg
|
0-4
|
292
|
|
|
1 g
|
0-4
|
926
|
|
|
2 g
|
0-4
|
3,120
|
|
Bilis
|
1 g
|
9.4
|
17.8
|
|
Fluido peritoneal
|
2 g
|
4.4
|
18.3
|
|
Líquido de ampollas
|
2 g
|
1.5
|
81.4
|
|
Mucosa bronquial
|
2 g
|
4.8
|
24.1
|
|
Esputo
|
2 g
|
4.0
|
7.4
|
|
Próstata
|
2 g
|
1.0
|
31.5
|
|
Apéndice
|
2 g
|
5.7
|
5.2
|
|
Vesícula
|
2 g
|
8.9
|
11.9
|
Cefepima es metabolizada
en N-metilpirrolidina, la cual se convierte rápidamente en N-óxido. La
recuperación de cefepima intacta en la orina constituye aproximadamente 85% de
la dosis administrada; se encuentran altas concentraciones de cefepima intacta
en la orina. Menos del 1% de la dosis administrada es recuperada en la orina
como N-metilpirrolidina, 6.8% se recupera como N-óxido y 2.5% como un epímero
de cefepima. El porcentaje de unión de cefepima a las proteínas séricas es de
16.4% en promedio y no depende de la concentración sérica.
La vida media de
eliminación promedio de cefepima es de aproximadamente 2 horas y no varía con
respecto a la dosis en el rango de 250 mg a 2 g.
No hubo acumulación en
sujetos sanos que recibieron dosis hasta de 2 g por vía I.V. cada 8 horas
durante un periodo de 9 días. La depuración orgánica total alcanza un promedio
de 120 ml/min. La depuración renal promedio de cefepima es de 110 ml/min, lo
que sugiere que cefepima es eliminada casi exclusivamente mediante mecanismos
renales, principalmente por filtración glomerular.
Los voluntarios sanos ³ 65
años de edad que recibieron una dosis I.V. única de 1 g de cefepima tuvieron
valores más altos para ABC y valores más bajos para la depuración renal en
comparación con sujetos más jóvenes.
Se
recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos si la función renal está
alterada (véase Precauciones y Dosis y vía de administración).
En los pacientes con insuficiencia hepática que recibieron
una sola dosis de 1 g no ocurrieron alteraciones de la farmacocinética de
cefepima. La farmacocinética de cefepima no sufrió alteraciones clínicamente
significativas en los pacientes con fibrosis quística. No es necesario
modificar la dosis de cefepima en estas poblaciones de pacientes.
En los pacientes con grados diversos de insuficiencia renal
se observa una prolongación de la vida media de eliminación, con una relación
lineal entre la depuración orgánica total y la depuración de creatinina. Esto
sirve como base para las recomendaciones relativas al ajuste de la dosis en
este grupo de pacientes (véase Dosis y vía de administración). La vida media
promedio en los pacientes con insuficiencia renal severa que requieren de un
tratamiento con diálisis es de 13 horas para la hemodiálisis y de 19 horas para
la diálisis peritoneal continua ambulatoria.
Pacientes pediátricos: Se
evaluó la farmacocinética de dosis únicas y múltiples de cefepima en pacientes
de 2 meses a 16 años que recibieron dosis de 50 mg/kg administradas mediante
infusión I.V. o inyección I.M.; se administraron dosis múltiples cada 8 ó 12 horas
en un periodo de por lo menos 48 horas.
Las concentraciones plasmáticas promedio de cefepima
posteriores a la administración de la primera dosis fueron similares a las
registradas en condiciones estables, observándose únicamente una ligera
acumulación con la administración de dosis repetidas.
Después
de la inyección I.M. en condiciones estables, se obtuvieron concentraciones
plasmáticas máximas de
68 mcg/ml, en un tiempo promedio de 0.75 horas. La concentración promedio
posterior a la inyección I.M. en condiciones estables fue de 6.0 mcg/ml a las 8
horas. La biodisponibilidad alcanzó un promedio de 82% después de la inyección
I.M.
Otros
parámetros farmacocinéticos evaluados en bebés y niños no presentaron
diferencias entre la administración de la primera dosis y las determinaciones
efectuadas en condiciones estables, independientemente del régimen de
administración de la dosis (cada 12 horas o cada 8 horas). Tampoco se
observaron diferencias en la farmacocinética según las distintas edades o el
sexo de los pacientes.
Después
de la administración de una dosis I.V. única, la depuración orgánica total fue
de 3.3 ml/min/kg en promedio, y el volumen de distribución promedio fue de 0.3
l/kg. La vida media de eliminación global fue de 1.7 horas.
La
recuperación de cefepima intacta en la orina fue de 60.4% de la dosis
administrada. La depuración renal fue la principal vía de eliminación con un
promedio de
2.0 ml/min/kg.
La tabla
7 muestra las concentraciones de cefepima en el líquido cefalorraquídeo en
relación con las concentraciones plasmáticas.
Tabla 7
Concentraciones promedio (DE) en el plasma (PL) y en
el LCR, y proporción LCR/PL de cefepima en bebés y niños*
|
Tiempo de
|
|
Concentración
|
Concentración
en el
|
Proporción
|
|
muestreo (h)
|
N
|
plasmática
(mcg/ml)
|
LCR
(mcg/ml)
|
LCR/PL
|
|
0.5
|
7
|
67.1 (51.2)
|
5.7 (7.3)
|
0.12 (0.14)
|
|
1
|
4
|
44.1 (7.8)
|
4.3 (1.5)
|
0.10 (0.04)
|
|
2
|
5
|
23.9 (12.9)
|
3.6 (2.0)
|
0.17 (0.09)
|
|
4
|
5
|
11.7 (15.7)
|
4.2 (1.1)
|
0.87 (0.56)
|
|
8
|
5
|
4.9 (5.9)
|
3.3 (2.8)
|
1.02 (0.64)
|
* Pacientes de 3.1 meses a 12
años, con una edad promedio (SD) de 2.6 (3.0) años. Los pacientes con sospecha
de infección del sistema nervioso central fueron tratados con cefepima a una
dosis de 50 mg/kg administrada por infusión I.V. en un periodo de 5 a 20
minutos cada 8 horas. Se obtuvieron muestras de plasma y LCR en pacientes
seleccionados en el tiempo de muestreo señalado en relación con el final de la
infusión el día 2 ó 3 del tratamiento con cefepima.
Ha sido
demostrada la mejoría con cefepima en el tratamiento de la exacerbación
pulmonar aguda en pacientes con fibrosis quística (n = 24, edad mediana 15
años, rango 5-47 años). El tratamiento con antimicrobianos en estos pacientes
no necesariamente logra la erradicación bacteriológica. No se han observado
cambios relevantes en la farmacocinética de cefepima en pacientes con fibrosis
quística.
Microbiología:
Cefepima es un agente bactericida que actúa inhibiendo la síntesis de la pared
celular bacteriana. Posee un amplio espectro de actividad contra una amplia
gama de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo a la mayoría de las
cepas resistentes a los aminoglucósidos o a las cefalosporinas de tercera
generación. Cefepima posee un alto grado de resistencia a la hidrólisis por la
mayoría de las beta-lactamasas; tiene baja afinidad por las beta-lactamasas
codificadas cromosómicamente y muestra una penetración rápida en las células de
bacterias gramnegativas.
En
estudios en los que se han utilizado Escherichia coli y Enterobacter cloacae,
cefepima se unió con el mayor grado de afinidad a la proteína fijadora a la
penicilina (PBP) 3, seguida de PBP 2 y de PBPs 1a y 1b. La unión de PBP 2
ocurre con una afinidad significativamente mayor que la observada con otras
cefalosporinas parenterales. Esto podría incrementar su actividad
antibacteriana. La afinidad moderada de cefepima para las PBPs 1a y 1b podría
contribuir también a su actividad bactericida global.
El
análisis de tiempo-destrucción (curvas de destrucción) y la determinación de
las concentraciones bactericidas mínimas (CBM) demostraron que cefepima es un
agente bactericida para una amplia variedad de bacterias. La proporción CBM/CIM
de la cefepima fue £ 2 para más de 80%
de los aislamientos de todas las especies grampositivas y gramnegativas
analizadas. Se ha demostrado un efecto sinérgico con aminoglucósidos in
vitro, principalmente con Pseudomonas aeruginosa.
Se ha
demostrado que cefepima posee actividad en contra de la mayoría de los
siguientes microorganismos:
Aerobios
grampositivos: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras
de betalactamasas).
Staphylococcus
epidermidis (incluyendo cepas productoras de betalactamasas).
Otros
estafilococos incluyendo S. hominis y S. saprophyticus.
Streptococcus
pyogenes (estreptococo de grupo A).
Streptococcus
agalactiae (estreptococo de grupo B).
Streptococcus
pneumoniae (incluyendo a las cepas con resistencia intermedia a la
penicilina con una CIM de penicilina de 0.1 a 1 mcg/ml).
Otros estreptococos beta-hemolíticos (grupos C, G, F),
S. bovis (grupo D), estreptococos viridans.
Nota: La mayoría de las cepas de enterococos como,
por ejemplo, Enterococcus faecalis y los estafilococos resistentes a
metilcilina, son resistentes a la mayoría de las cefalosporinas, incluyendo
cefepima.
Aerobios
gramnegativos: Pseudomonas, incluyendo
P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri.
Escherichia
coli.
Klebsiella,
incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae.
Enterobacter
incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii.
Proteus,
incluyendo P. mirabilis, P. vulgaris.
Acinetobacter
calcoaceticus (subespecies anitratus, iwoffi).
Aeromonas
hydrophila.
Capnocytophaga
sp.
Citrobacter,
incluyendo C. diversus, C. freundii.
Campylobacter
jejuni.
Gardnerella
vaginalis.
Haemophilus
ducreyi.
Haemophilus
influenzae (incluyendo cepas productoras de betalactamasas).
Haemophilus
parainfluenzae.
Hafnia
alvei.
Legionella
sp.
Morganella
morganii.
Moraxella
catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluyendo cepas productoras de
betalactamasas).
Neisseria
gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de betalactamasas).
Neisseria
meningitidis.
Providencia,
incluyendo P. rettgeri, P. stuartii.
Salmonella
sp.
Serratia,
incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens.
Shigella
sp.
Yersinia
enterocolitica.
Nota:
Cefepima es inactivo contra muchas de las cepas de Stenotrophomonas
maltophilia (anteriormente conocida como Pseudomonas maltophilia y
Xanthomonas maltophilia..
Anaerobios:
Bacteroides sp.
Clostridium perfringens.
Fusobacterium sp.
Mobiluncus
sp.
Peptostreptococcus
sp.
Prevotella
melaninogenica (anteriormente conocida como Bacteroides melaninogenicus).
Veillonella.
Nota: Cefepima es inactivo en contra de Bacteroides
fragilis y Clostridium difficile.
Pruebas
de sensibilidad:
Técnicas
de difusión: Los reportes de laboratorio con resultados de sensibilidad con
disco simple estandarizado obtenidos con el uso de un disco de 30 mcg de
cefepima conforme a las estipulaciones del Comité Nacional de Normas de
Laboratorio Clínico (NCCLS) deben interpretarse de acuerdo con los siguientes
criterios:
|
|
Diámetro
de zona (mm)
|
|
|
Susceptible
|
Intermedio
|
Resistente
|
|
Microorganismo
|
(S)
|
(I)
|
(R)
|
|
Otros microorga-
|
|
|
|
|
nismos diferentes
|
|
|
|
|
a Haemophilus sp.*
|
|
|
|
|
y S. pneumoniae*
|
³ 18
|
15-17
|
£ 14
|
|
Haemophilus sp.*
|
³ 26
|
–*
|
–*
|
Nota: La susceptibilidad de las muestras de
estas especies deberán ser probadas utilizando métodos de prueba
especializados. Las muestras de Haemophilus sp con zonas < 26 mm
deberán ser consideradas como erróneas y ser evaluadas más a detalle. Las
muestras de S. pneumoniae deberán ser probadas contra discos de 1 µg de oxacilina; las muestras con zonas
de oxacilina ³ 20 mm deberán ser
consideradas susceptibles a cefepima.
Un reporte de “sensible” indica que el patógeno
probablemente será inhibido con las concentraciones sanguíneas que se obtienen
comúnmente. Un reporte de “intermedio” indica que el microorganismo sería
sensible si se utilizaran dosis altas o si la infección se limita a tejidos o
fluidos (como, por ejemplo, líquido intersticial y orina) en los cuales se
obtienen altas concentraciones del antibiótico. Un reporte de “resistente”
indica que es poco probable que la concentración obtenida del antibiótico
produzca un efecto inhibitorio y que debe elegirse otra terapia.
Los microorganismos deben confrontarse con el disco de
cefepima, ya que se ha demostrado que cefepima es activo in vitro en
contra de algunas cepas que han sido resistentes con otros discos de
betalactámicos. El disco de cefepima no debe utilizarse para probar la
sensibilidad a otras cefalosporinas. Los procedimientos de control de calidad
estandarizados requieren de uso de microorganismos controlados.
Técnicas de dilución: Cuando se utilizan métodos de
dilución estandarizados u otros métodos equivalentes (como, por ejemplo, E-testTM), los valores obtenidos para la CIM
deben interpretarse conforme a los siguientes criterios:
|
|
Diámetro
de zona (mm)
|
|
|
Susceptible
|
Intermedio
|
Resistente
|
|
Microorganismo
|
(S)
|
(I)
|
(R)
|
|
Otros
|
|
|
|
|
microorganismos
|
|
|
|
|
diferentes a
|
|
|
|
|
Haemophilus sp.*
|
|
|
|
|
y S. pneumoniae*
|
£ 8
|
16
|
³ 32
|
|
Haemophilus sp.*
|
£ 2
|
–*
|
–*
|
|
Haemophilus sp.*
|
£ 0.5
|
1*
|
³ 2
|
Nota: La susceptibilidad de las muestras de estas especies
deberán ser probadas utilizando métodos de prueba especializados. Las muestras
de Haemophilus sp con MIC´s de más de 2 mcg/ml deberán ser consideradas
como erróneas y ser evaluadas más a detalle. Si las muestras de S.
pneumoniae no son recuperadas de pacientes con meningitis, las cepas
neumocócicas con MIC´s intermedio a cefepima pueden responder con la terapia de
cefepima.
Como en las técnicas de difusión, las técnicas de dilución
requieren del uso de organismos controlados de laboratorio.
CONTRAINDICACIONES: MAXIPIME*
está contraindicado en los pacientes que han tenido reacciones anteriores de
hipersensibilidad a alguno de los componentes de la preparación, a los
antibióticos de la clase de las cefalosporinas, a la penicilina o a otros
antibióticos beta-lactámicos.
PRECAUCIONES GENERALES: Los
antibióticos deben administrarse con precaución a los pacientes que hayan
demostrado alguna clase de alergia, particularmente a fármacos. Si llegara a
ocurrir alguna reacción alérgica a MAXIPIME*, deberá suspenderse su
administración y tratar al paciente apropiadamente. Las reacciones serias de
hipersensibilidad pueden requerir epinefrina y otra terapia de apoyo.
Se ha reportado colitis seudomembranosa prácticamente con
todos los antibióticos de espectro amplio, incluyendo cefepima; por lo tanto,
es importante considerar dicho diagnóstico en los pacientes que desarrollan
diarrea asociada al uso de antibióticos. Los casos leves de colitis pueden
responder a la sola interrupción del fármaco; los casos moderados a severos
podrían requerir un tratamiento más complejo.
En los pacientes con insuficiencia renal, como reducción del
flujo urinario por insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50
ml/min), u otras situaciones que comprometan el funcionamiento renal, la dosis
de MAXIPIME* debe ajustarse para compensar la menor velocidad de eliminación
renal. La dosis de mantenimiento debe reducirse en estos pacientes, debido a
que pueden presentarse concentraciones elevadas y prolongadas del medicamento.
La administración continua debe ser determinada por el grado de daño renal
y la severidad de la infección, así como por la susceptibilidad del organismo
causal (véase Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de
administración). Durante los estudios de vigilancia posmercadeo han
sido reportados los siguientes eventos adversos serios: encefalopatía
reversible (alteración de la conciencia, incluyendo confusión, alucinaciones,
estupor y coma), mioclonos, convulsiones (incluyendo estado epiléptico no
convulsivo) e insuficiencia renal. La mayoría de los casos ocurrieron en
pacientes con daño renal, quienes recibieron dosis de MAXIPIME* superiores a
las recomendadas. En general, los síntomas de neurotoxicidad se resolvieron
después de suspender la administración de cefepima y/o después de la
hemodiálisis. Sin embargo, algunos casos incluyeron un resultado fatal.
Debe vigilarse cuidadosamente la
función renal si se administran simultáneamente con MAXIPIME* medicamentos con
potencial nefrotóxico, como los aminoglucósidos y diuréticos potentes.
Como con otros antibióticos, el uso
de MAXIPIME* puede causar sobrecrecimiento de organismos no susceptibles.
Durante la terapia puede ocurrir superinfección, por lo que deberán tomarse las
medidas necesarias.
Uso geriátrico: De más de
6,400 pacientes adultos tratados con MAXIPIME* en estudios clínicos, 35% tenían
65 años o más y 16% tenían 75 años o más.
En los estudios clínicos en los que
se administró la dosis usual recomendada para adultos a pacientes geriátricos,
la seguridad y la eficacia clínica del medicamento fueron comparables a las
observadas en los pacientes adultos no geriátricos a menos que los pacientes
tuvieran insuficiencia renal. Se registró una prolongación modesta en la vida
media de eliminación y una reducción de los valores de la depuración renal en
comparación con los observados en pacientes más jóvenes. Se recomienda ajustar
la dosis si la función renal se encuentra comprometida (véase Dosis y vía de
administración).
Se sabe que cefepima es eliminado
principalmente por vía renal y el riesgo de toxicidad es mayor en pacientes con
insuficiencia renal. En el caso de los pacientes geriátricos es más probable
que exista una disminución de la función renal, por lo tanto, ésta debe
vigilarse y adecuar la dosis del medicamento (véase Precauciones generales,
Reacciones secundarias y adversas, Farmacocinética y farmacodina- mia). Se
han reportado los siguientes eventos adversos
serios en pacientes geriátricos con insuficiencia renal, que recibían la dosis
usual de cefepima: encefalopatía reversi-ble (alteraciones de la conciencia
incluyendo confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclonos, convulsiones
(incluyendo estado epiléptico no convulsivo) e insuficiencia renal.
Capacidad para conducir/uso de
maquinaria: No se ha estudiado el efecto de MAXIPIME* sobre la capacidad
para conducir y el uso de maquinaria.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No se ha demostrado daño fetal en los estudios de reproducción
realizados en ratones, ratas y conejos; sin embargo, no se han llevado a cabo
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los
estudios de reproducción en animales no siempre pueden pronosticar la respuesta
humana, este fármaco sólo debe utilizarse durante el embarazo cuando sea
claramente necesario.
Lactancia: Cefepima se
excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas. La administración de
cefepima a madres lactantes debe efectuarse con precaución.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Generalmente MAXIPIME* es bien tolerado. En
los estudios clínicos (N = 5,598) los eventos adversos más comunes fueron:
síntomas gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad. A continuación
aparece una lista de los efectos adversos considerados como definitiva,
probable o posiblemente relacionados con MAXIPIME*.
Los eventos que ocurrieron con una
incidencia de > 0.1%-1% (excepto cuando se indica otra cifra) fueron:
Hipersensibilidad: Erupción
cutánea (1.8%), prurito, urticaria.
Eventos gastrointestinales:
Náusea, vómito, candidiasis oral, diarrea (1.2%), colitis (incluyendo colitis
seudomembranosa).
Sistema nervioso central:
Cefalea.
Otros: Fiebre, vaginitis,
eritema.
Los eventos que ocurrieron con una incidencia de 0.05% a
0.1% fueron: dolor abdominal, estreñimiento, vasodilatación, disnea, vértigo,
parestesia, prurito genital, alteraciones del sentido del gusto, escalofrío y
candidiasis no específica.
Los eventos clínicamente significativos que ocurrieron con
una incidencia de < 0.05% incluyeron anafilaxis y convulsiones.
Ocurrieron reacciones locales en el sitio de la infusión
I.V. en 5.2% de los pacientes; éstas incluyeron flebitis (2.9%) e inflamación
(0.1%). La administración intramuscular de MAXIPIME* fue muy bien tolerada, ya
que sólo 2.6% de los pacientes experimentaron inflamación o dolor en el sitio
de la inyección.
El perfil de seguridad de MAXIPIME* en bebés y niños es
similar al observado en adultos. El efecto reportado con mayor frecuencia en
los estudios clínicos que se consideró relacionado con MAXIPIME* fue la
erupción cutánea.
Experiencia posmercadeo: En adición a los eventos
reportados durante los estudios clínicos de Norteamérica con cefepima, las
siguientes experiencias adversas han sido reportadas duante los estudios
mundiales posmercadeo. En vista del origen no controlado de esos reportes
espontáneos, no ha sido determinada una relación causal con MAXIPIME*.
Como con algunos otros medicamentos de su clase, han sido
reportados: encefalopatías (alteraciones de la conciencia, incluyendo
confusión, alucinación, estupor y coma), convulsiones, mioclono y/o
insuficiencia renal.
La mayoría de los casos han
ocurrido en pacientes con daño renal quienes recibieron dosis de MAXIPIME*, que
excedieron las recomendaciones (véase Precauciones).
Se han reportado los siguientes
eventos adversos y alteraciones de las pruebas de laboratorio para los
antibióticos de la clase de las cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson,
eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, nefropatía tóxica, anemia
aplásica, anemia hemolítica, hemorragia y pruebas falsas-positivas para la
glucosa urinaria.
Como con otras cefalosporinas han sido reportados
anafilaxis, incluyendo shock anafiláctico, leucopenia transitoria,
agranulocitosis y trombocitopenia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Las soluciones de MAXIPIME* al igual que la
mayoría de los antibióticos betalactámicos, no deben añadirse a soluciones de
metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina, ni sulfato de
netilmicina, debido a una interacción potencial. Sin embargo, si el tratamiento
concomitante con MAXIPIME* está indicado, cada uno de estos antibióticos puede
administrarse por separado.
ALTERACIONES EN LOS
RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las
anormalidades de las pruebas de laboratorio que se desarrollaron durante los
estudios clínicos en los pacientes que tenían valores basales normales fueron
transitorias. Aquellas que ocurrieron con una frecuencia de 1% a 2% (excepto en
los casos en los que se indica otra cosa) fueron: elevaciones de la
alanino-aminotransferasa (3.6%), de la aminotransferasa de aspartato (2.5%),
la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total, anemia, eosinofilia, tiempo de
protrombina y tiempo parcial de tromboplastina (2.8%) prolongado y prueba de
Coombs positiva sin hemólisis (18.7%). Se observaron elevaciones transitorias
del nitrógeno ureico sanguíneo y/o de la creatinina sérica y trombocitopenia
transitoria en 0.5% a 1% de los pacientes. También se observaron leucopenia y
neutropenia transitoria (< 0.5%).
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial
carcinogénico. Las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo han
demostrado que cefepima no es genotóxico. No se han observado alteraciones de
la fertilidad en
ratas.
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: MAXIPIME* puede administrarse por vía intravenosa o
intramuscular. La dosis y la vía de administración varían según la sensibilidad
del microorganismo causante, la severidad de la infección, la función renal y
la condición general del paciente.
Adultos y pacientes pediátricos > 40 kg: La tabla
1 muestra las recomendaciones para la dosificación de MAXIPIME* en pacientes
adultos y pediátricos con una función renal normal.
Tabla 1
Régimen de dosis recomendado para los adultos con
función renal normal (de 12 años en adelante)*
|
Severidad de la infección
|
Dosis
y vía de administración
|
Intervalo
de dosificación
|
|
Infecciones de las vías urinarias (IVU)
|
500 mg- 1 g
|
Cada 12 horas
|
|
leves a moderadas
|
I.V. o I.M.
|
|
|
Infecciones leves a moderadas diferentes
|
1 g I.V. o I.M.
|
Cada 12 horas
|
|
a las IVU
|
|
|
|
Infecciones severas
|
2 g I.V.
|
Cada 12 horas
|
|
Infecciones muy severas o que ponen
|
2 g I.V.
|
Cada 8 horas
|
|
en peligro la vida
|
|
|
* La duración usual de la terapia es de 7 a 10 días; las
infecciones más severas podrían requerir un tratamiento más largo. En el
tratamiento empírico de la neutropenia febril, la duración usual de la terapia
es de 7 días o hasta la resolución de la neutropenia.
Pacientes pediátricos
con función renal normal: De 1 mes de nacidos hasta los 12 años, con
función renal normal.
Dosis usuales
recomendadas: Neumonía, infecciones de las vías urinarias e
infecciones de la piel y anexos.
Pacientes > 2 meses
de edad con un peso £ 40 kg:
50 mg/kg cada 12 horas durante 10 días. Para el tratamiento de infecciones más
severas puede utilizarse un régimen de administración cada 8 horas.
Septicemia, meningitis
bacteriana y tratamiento empírico de la neutropenia febril:
Pacientes
> 2 meses de edad con un peso £
40 kg: 50 mg/kg cada 8 horas durante 7 a 10 días.
La experiencia con el uso
de MAXIPIME* en pacientes pediátricos < 2 meses es limitada.
Aunque dicha experiencia
se ha obtenido utilizando la dosis de 50 mg/kg, los modelos de datos
farmacocinéticos obtenidos en pacientes > 2 meses de edad sugieren que puede
considerarse la administración de una dosis de
30 mg/kg cada 12 horas o cada 8 horas en pacientes de 1 a 2 meses de edad. La
administración de MAXIPIME* en dichos pacientes debe monitorearse
cuidadosamente.
Para
los pacientes pediátricos con un peso > 40 kg: Se aplican las dosis
recomendadas para adultos (véase tabla 1).
Las dosis
en los pacientes pediátricos no deben exceder la dosis máxima recomendada en
adultos (2 g cada 8 horas).
La
experiencia con la administración intramuscular en pacientes pediátricos es
limitada.
Pacientes
con insuficiencia renal: En pacientes con función renal alterada, la dosis
de cefepima debe ser ajustada para compensar la menor velocidad de eliminación
renal.
La dosis
inicial de cefepima en pacientes con alteración renal moderada es la misma que
se administra a los pacientes con función renal normal.
La tabla
2 muestra las dosis de mantenimiento de cefepima recomendadas en los pacientes
adultos con insuficiencia renal.
Tabla 2
Régimen de dosis de mantenimiento en pacientes adultos con insuficiencia renal*
|
Depuración de
|
Dosis
de mantenimiento recomendada
|
|
Creatinina (ml/min)
|
Dosis
usual, no requiere ajuste
|
|
> 50
|
2 g cada 8
h
|
2 g cada
12 h
|
1 g cada
12 h
|
500 mg
cada 12 h
|
|
30-50
|
2 g cadca
12 h
|
2 g cada
24 h
|
1 g cada
24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
|
11-29
|
2 g cada
24 h
|
1 g cada
24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
|
£ 10
|
1 g cada
24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
250 mg
cada 24 h
|
250 mg
cada 24 h
|
|
Hemodiálisis
|
500 mg
cada 24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
500 mg
cada 24 h
|
* Modelos farmacocinéticos indican que es necesario reducir
la dosis en estos pacientes. A los pacientes en hemodiálisis que reciben
cefepima, ésta debe administrarse de la siguiente forma: 1 g como dosis inicial
de carga en el primer día de tratamiento, seguida de 500 mg diarios,
posteriormente. En los días de diálisis, cefepima debe administrarse
posteriormente a la diálisis y cuando sea posible debe administrarse en el
mismo horario de cada día.
Cuando se dispone de sólo una medición de la creatinina
sérica, puede utilizarse la siguiente fórmula (ecuación de Cockcroft y Gault)
para calcular la depuración de creatinina.
La creatinina sérica debe representar un estado estable de
la función renal:
Hombres:
Mujeres:
0.85 x el valor calculado utilizando
la fórmula para hombres.
Pacientes en diálisis: En
los pacientes sometidos a hemodiálisis, aproximadamente 68% de la cantidad
total de cefepima presente en el organismo al iniciar la diálisis será
eliminado en un periodo de 3 horas de diálisis. En los pacientes sometidos a
diálisis peritoneal continua ambulatoria, cefepima debe administrarse a las
dosis recomendadas para pacientes con función renal normal, es decir, 500 mg, 1
g ó 2 g dependiendo de la severidad de la infección, pero con un intervalo de
administración de cada 48 horas.
Niños con insuficiencia renal:
Ya que la excreción urinaria es la ruta de eliminación primaria de cefepima en
los pacientes pediátricos (véase Farmacocinética y farmacodinamia), debe
considerarse un ajuste de la dosis de MAXIPIME* en los pacientes < 12 años
de edad con insuficiencia renal.
Una dosis de 50 mg/kg en los
pacientes de 2 meses hasta 12 años, y una dosis de 30 mg/kg en los pacientes de
1 mes a 2 meses de edad, son comparables con una dosis de 2 g en un adulto.
Como se recomienda en la tabla 2, debe utilizarse el mismo incremento en el
intervalo entre dosis y/o una reducción de la dosis. Cuando sólo se dispone del
valor de la creatinina sérica, la depuración de creatinina debe estimarse
utilizando cualquiera de los siguientes métodos:
Insuficiencia
hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática no se requiere un
ajuste de la dosis.
Profilaxis
en cirugía abdominal (adultos): La dosis recomendada en profilaxis para
prevenir infecciones en pacientes sometidos a cirugía abdominal es la
siguiente:
60
minutos antes de iniciar la cirugía se debe administrar una dosis de 2 g de
cefepima (MAXIPIME*) por infusión durante media hora, seguida inmediatamente
de 500 mg de metronidazol I.V.
La dosis de metronidazol
debe ser preparada y administrada de acuerdo a las indicaciones oficiales para
este producto.
Debido a la
incompatibilidad, MAXIPIME* y metronidazol no deben ser mezclados en el mismo
contenedor. Se recomienda drenar la línea intravenosa con un fluido compatible
antes de la infusión del metronidazol.
Si el procedimiento quirúrgico durara más de 12 horas, se
recomienda una segunda administración de ambos productos 12 horas después de la
administración inicial.
Preparación y administración de las soluciones: El
polvo de MAXIPIME* se reconstituye utilizando los volúmenes de diluyentes que
se especifican en la tabla 3; después de la tabla se describen los diluyentes
que deben utilizarse.
Tabla
3
Preparación de las soluciones de MAXIPIME*
|
|
Volumen
|
|
Concen-
|
|
|
de
dilu-
|
Volumen
|
tración
|
|
|
yente
que
|
dispo-
|
aproxi-
|
|
|
debe
|
nible
apro-
|
mada
de
|
|
Vía de
|
añadirse
|
ximado
|
cefepima
|
|
administración
|
(ml)
|
(ml)
|
(mg/ml)
|
|
Intravenosa
|
|
|
|
|
Frasco-ámpula
|
|
|
|
|
de 500 mg
|
5
|
5.6
|
100
|
|
Frasco-ámpula
|
|
|
|
|
de 1 g
|
10
|
11.3
|
100
|
|
Frasco-ámpula
|
|
|
|
|
de 2 g
|
10
|
12.5
|
160
|
|
Intramuscular
|
|
|
|
|
Frasco-ámpula
|
|
|
|
|
de 500 mg
|
1.3
|
1.8
|
280
|
|
Frasco-ámpula
|
|
|
|
|
de 1 g
|
2.4
|
3.6
|
280
|
Administración intravenosa (I.V.): La vía de
administración intravenosa es recomendable para los pa-
cientes con infecciones severas o que ponen en peligro la vida, particularmente
si existe la posibilidad de choque.
Para la administración intravenosa directa, MAXIPIME* debe
reconstituirse con agua inyectable estéril, con inyección de dextrosa al 5%, o
con solución salina al 0.9% utilizando los volúmenes de diluyentes descritos en
la tabla 3. La solución resultante debe inyectarse directamente en la vena en
un periodo de 3 a 5 minutos o en la sonda del equipo de administración,
mientras el paciente recibe una solución I.V. compatible (véase más adelante
Compatibilidad y estabilidad).
Para la infusión I.V., el frasco ámpula de 500 mg, 1 g ó
2 g de MAXIPIME* debe reconstituirse en la forma descrita para la
administración I.V. directa y posteriormente añadir la cantidad apropiada de la
solución resultante a un contenedor I.V. con uno de los fluidos I.V.
compatibles que se describen en Compatibilidad y estabilidad. La solución
resultante debe administrarse en un periodo de aproximadamente 30 minutos.
Administración intramuscular (I.M.): MAXIPIME* debe
reconstituirse con uno de los siguientes diluyentes utilizando los volúmenes
que se especifican en la tabla 3: agua inyectable estéril, solución salina al
0.9%, dextrosa al 5% o agua inyectable bacteriostática con parabenos o alcohol
bencílico, y administrarse mediante inyección intramuscular profunda en una
masa muscular grande (como el cuadrante superior externo del glúteo mayor). En
un estudio farmacocinético, se administraron dosis hasta de 1 g (volúmenes <
3.1 ml) en un solo sitio; la dosis I.M. máxima (2 g/6.2 ml) se administró en dos
sitios distintos. Aunque MAXIPIME* puede reconstituirse con clorhidrato de lidocaína
al 0.5% o al 1.0%, generalmente no es necesario ya que MAXIPIME* produce poco
dolor, o bien, no produce dolor en absoluto después de la administración I.M.
Compatibilidad y estabilidad:
Administración intravenosa: MAXIPIME* es compatible a
concentraciones de 1 a 40 mg/ml con uno de los siguientes fluidos para
infusión: inyección de solución salina al 0.9%, inyecciones de dextrosa al 5% y
al 10%, inyección de lactato de sodio M/6, solución de dextrosa al 5% e
inyección de solución salina al 0.9%, solución de Ringer con lactato e
inyección de dextrosa al 5%. Dichas soluciones son estables hasta por 24 horas
a temperatura ambiente o durante 7 días bajo refrigeración.
La tabla 4 muestra un resumen de la información sobre
compatibilidad y estabilidad para combinar MAXIPIME*.
Tabla 4
Estabilidad de las combinaciones con cefepima
|
Concentración de
|
|
Soluciones
para
|
Tiempo
de estabilidad para
|
|
MAXIPIME*
|
Combinación
y concentración
|
infusión
I.V.
|
T/LA
|
Refrigeración
|
|
40 mg/ml
|
Amikacina, 6 mg/ml
|
NS o D5W
|
24 horas
|
7 días
|
|
40 mg/ml
|
Ampicilina, 1 mg/ml
|
D5W
|
8 horas
|
8 horas
|
|
40 mg/ml
|
Ampicilina, 10 mg/ml
|
D5W
|
2 horas
|
8 horas
|
|
40 mg/ml
|
Ampicilina, 1 mg/ml
|
NS
|
24 horas
|
48 horas
|
|
40 mg/ml
|
Ampicilina, 10 mg/ml
|
NS
|
8 horas
|
48 horas
|
|
4 mg/ml
|
Ampicilina, 40 mg/ml
|
NS
|
8 horas
|
8 horas
|
|
4-40 mg/ml
|
Clindamicina, 0.25-6 mg/ml
|
NS o D5W
|
24 horas
|
7 días
|
|
4 mg/ml
|
Heparina 10-50 unidades/ml
|
NS o D5W
|
24 horas
|
7 días
|
|
4 mg/ml
|
Cloruro de potasio, 10-40
mEq/l
|
NS o D5W
|
24 horas
|
7 días
|
|
4 mg/ml
|
Teofilina, 0.8 mg/ml
|
D5W
|
24 horas
|
7 días
|
|
1-4 mg/ml
|
NA
|
Solución para
|
8 horas
|
3 días
|
|
|
|
nutrición parenterala
|
|
|
|
0.125-0.25 mg/ml
|
NA
|
Solución para
|
24 horas en
|
|
|
|
|
diálisis peritonealb
|
T/LA o 37°C
|
7 días
|
|
a = Aminosyn® II 4.25% dextrosa al 25% con
electrólitos y calcio.
|
D5W
= Inyección de dextrosa al 5%.
|
|
b = Impersol® con dextrosa al 4.25%.
|
NA
= no aplicable.
|
|
NS = Inyección de
solución salina al 0.9%.
|
RT/LA = temperatura
y luz ambiental.
|
|
|
|
|
|
|
|
Las soluciones de MAXIPIME*, al igual que la mayoría de los
antibióticos betalactámicos, no deben combinarse con soluciones que contengan
metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de
netilmicina, ya que son física o químicamente incompatibles. Sin embargo, cada
uno de estos antibióticos puede administrarse por separado cuando está indicado
un tratamiento concomitante con MAXIPIME*.
Inyección
intramuscular: MAXIPIME* reconstituido según las especificaciones (que
aparecen en la tabla 3) es estable por 24 horas a temperatura ambiente o por 7
días bajo refrigeración utilizando los siguientes diluyentes: agua inyectable
estéril, solución salina al 0.9%, inyección de dextrosa al 5%, agua inyectable
bacteriostática con parabenos o alcohol bencílico, o clorhidrato de lidocaína
al 0.5% o al 1%.
Nota:
Los fármacos parenterales deben revisarse a simple vista con el objeto de
detectar la presencia de partículas antes de su administración; MAXIPIME* no
debe utilizarse cuando se detectan partículas.
Como ocurre con otras
cefalosporinas, el color del polvo y la solución de MAXIPIME* puede oscurecerse
al almacenarse, sin embargo, esto no afecta su potencia.
MANIFESTACIONES
Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis severa, especialmente en
los pacientes con insuficiencia renal, la hemodiálisis ayuda a retirar cefepima
del organismo; la diálisis peritoneal no es útil en estos casos. Ha ocurrido
sobredosificación accidental, cuando se administran dosis elevadas en pacientes
con función renal alterada. (Véase Dosis y vía de administración, Precauciones
y Reacciones secundarias y adversas). Los síntomas de sobredosis incluyen
encefalopatía (disturbios de la conciencia incluyendo confusión, alucinación,
estupor y coma), mioclonus, convulsiones y excitabilidad neuromuscular.
PRESENTACIÓN: Caja con frasco ámpula con polvo y ampolleta
con diluyente.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Protéjase de la
luz. Hecha la mezcla, el producto se conserva 24 horas a temperatura ambiente a
no más de 30°C o 7 días en refrigeración, 2-8°C. Consérvese a temperatura
ambiente a no más de 30°C.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva
para médicos. Su venta
requiere receta médica. No se administre si
la solución no es transparente, si contiene partículas
en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido
violado. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se deje
al alcance de los niños.
BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO,
S de R. L. de C. V.
Reg. Núm. 128M95, S. S. A. IV
JEAR-03390701313/RM2003
