EpaqTM
Gel vaginal
(Metronidazol)
FORMA
FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada 100 g de GEL contienen:
Metronidazol 0.75 g
Excipiente, c.b.p.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
EPAQ está indicado en el tratamiento de la vaginosis bacteriana (denominada
antiguamente vaginitis por Haemophilus, vaginitis por Gardnerella, vaginitis
inespecífica, vaginitis por Corynebacterium, o vaginosis anaerobia).
Nota: A los fines de esta indicación, generalmente se
define un diagnóstico clínico de vaginosis bacteriana por la presencia de flujo
vaginal homogéneo que (a) tenga un pH de más de 4,5; (b) emita un olor de amina
“a pescado” al combinarse con una solución de KOH al 10% y (c) contenga células
orientadoras al examen microscópico.
Los resultados de las tinciones de
gram congruentes con el diagnóstico de vaginosis bacteriana incluyen: (a)
morfología de Lactobacillus reducida o ausente, (b) predominancia del
morfotipo de Gardnerella, y (c) pocos o ningún leucocito presente. Se
deben descartar otros patógenos comúnmente asociados a vulvovaginitis, por
ejemplo: Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, N. gonorrhoeae,
Candida albicans y virus Herpes simplex.
FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética: Los
estudios de biodisponibilidad luego de la administración de una dosis única de
5 g de EPAQ dentro de la vagina de 12 sujetos normales, mostraron una
concentración Cmáx sérica media de 237 ng/ml o alrededor de un 2% de la
concentración máxima sérica media luego de administrar oralmente un comprimido
de 500 mg (Cmáx media = 12,785 ng/ml). Por lo tanto, bajo condiciones de uso
normales, la formulación produce mínimas concentraciones séricas de
metronidazol.
El metronidazol tiene un volumen
de distribución aparentemente grande y es capaz de penetrar la barrera
hematoencefálica y la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo en concentraciones
similares a los niveles séricos.
El metronidazol es metabolizado en
el hígado por oxidación de cadenas laterales y formación de glucurónido, y
gran parte de la cantidad absorbida se excreta como metabolitos. La droga como
tal y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, con
aproximadamente un 35-65% de recuperación de la dosis absorbida en 24 horas.
Farmacodinamia: El
metronidazol es un agente antibacteriano sintético que también posee
propiedades amebicidas. El efecto antimicrobiano resulta de la ruptura del ADN
y de la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos. Contra organismos
susceptibles, metronidazol generalmente, es bactericida en concentraciones
iguales o ligeramente más altas que la concentración mínima inhibitoria. Se ha
mostrado que tiene actividad in vivo y clínica contra.
• Bacilos gramnegativos anaeróbicos incluyendo especies de Bacteroides
del grupo Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. octatus,
B. thetaiotaomicrom, B. vulgaris) y especies de Fusobacterium.
• Bacilos anaerobios grampositivos, incluyendo especies de
Clostridium y otras cepas susceptibles de eubacterias.
• Cocos grampositivos anaerobios incluyendo
especies de Peptostreptococcus.
Se ha demostrado in vivo que
EPAQ tiene actividad clínica contra los siguientes patógenos vaginales: Gardnerella
vaginalis, especies de Bacteroides y Mycoplasma hominis.
Se han observado incrementos
significativos en el número de lactobacilos luego de la terapia en
pacientes con vaginosis bacteriana.
CONTRAINDICACIONES:
EPAQ está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad
al metronidazol, parabenos, ingredientes de la formulación u otros derivados
del nitroimidazol.
PRECAUCIONES GENERALES: EPAQ
proporciona picos de niveles séricos y exposición sistémica (área bajo la
curva) mínimos de metronidazol por vía oral. A pesar de que es menos probable
que estos niveles más bajos de exposición produzcan las reacciones comunes que
se ven con el metronidazol vía oral, la posibilidad de que aparezcan estas y
otras reacciones no se pueden excluir al presente.
Los pacientes con hepatopatía severa metabolizan el
metronidazol lentamente. Esto ocasiona la acumulación de metronidazol y sus
metabolitos en plasma. En consecuencia, en esas pacientes se debe aplicar el
gel vaginal de metronidazol con mucha cautela. Una candidiasis vaginal conocida
o no reconocida previamente puede presentar síntomas más prominentes durante el
tratamiento con gel vaginal de metronidazol.
Aproximadamente, del 6 al 10% de los pacientes tratados con
EPAQ presentaron vaginitis por candida sintomática durante el tratamiento o
inmediatamente después.
Se ha descrito una reacción al alcohol tipo disulfiram con
el metronidazol vía oral, por lo que no se puede excluir la posibilidad de ese
tipo de reacción durante el tratamiento con el gel vaginal de metronidazol.
EPAQ contiene ingredientes que
pueden causar ardor e irritación ocular. Ante su contacto accidental con el
ojo, enjuagarlo copiosamente con agua fría.
Información para el paciente: Se
debe alertar a la paciente sobre la ingesta de alcohol mientras que está en
tratamiento con gel vaginal de metronidazol. Si bien los niveles sanguíneos son
significativamente más bajos con el tratamiento con EPAQ, comparado con las
dosis habituales por vía oral, no se puede excluir una posible interacción con
el alcohol. Se le debe instruir a la paciente en el sentido de no mantener
relaciones sexuales durante el tratamiento con este producto.
Convulsiones y neuropatía periférica: Se han descrito
convulsiones y neuropatía periférica, la última caracterizada fundamentalmente
por hormigueo o parestesia de una extremidad en pacientes tratados con
metronidazol oral o intravenoso. La aparición de signos neurológicos exige la
rápida interrupción del tratamiento con el gel vaginal de metronidazol. El gel
vaginal de metronidazol debe utilizarse con precaución en los pacientes con
enfermedades del sistema nervioso central.
Reacciones psicóticas: Se han descrito reacciones
psicóticas en pacientes alcohólicos que estaban recibiendo concomitantemente
metronidazol por vía oral y disulfiram. No se debe administrar gel vaginal de
metronidazol a pacientes que hayan recibido disulfiram durante las dos últimas
semanas.
RESTRICCIONES
DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Hasta la fecha no ha
habido experiencia con el uso de EPAQ en pacientes embarazadas. El metronidazol
atraviesa la barrera placentaria y entra rápidamente a la circulación fetal. No
se observó fetotoxicidad ni teratogenicidad al administrar metronidazol por vía
oral a ratonas preñadas a seis veces la dosis recomendada en los humanos (sobre
la base de mg/m²); sin embargo, en un único pequeño estudio en el que se
administró la droga por vía intraperitoneal, se observaron algunas muertes
intrauterinas. Se desconoce la relación de estos hallazgos con la droga. Sin
embargo, no hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas.
Dado que los estudios en reproducción animal no siempre son predictivos de la
respuesta humana, y dado que el metronidazol es carcinogénico en los roedores,
esta droga se debería usar durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
Madres que amamantan: No se
han realizado estudios específicos de los niveles de metronidazol en la leche
humana luego de administración intravaginal de metronidazol. Sin embargo, el
metronidazol se secreta en la leche humana en concentraciones similares a
aquéllas encontradas en el plasma luego de la administración oral de
metronidazol.
Debido al potencial tumorigénico
que presenta el metronidazol en estudios con ratas y ratones, se debe decidir
si interrumpir la lactancia o interrumpir la droga, teniendo en cuenta la
importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico: No se han
establecido la seguridad y efectividad en los niños.
REACCIONES
SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos, los efectos
indeseables reportados como posiblemente relacionados con el uso de EPAQ son
principalmente genitourinarios y gastrointestinales. Los efectos
genitourinarios son: candidiasis, prurito/ardor/inflamación vulvovaginal,
presión pélvica aumentada y descarga vaginal anormal, los efectos gastrointestinales
son: calambres abdominales o dolor, náusea, gusto metálico en la boca, diarrea,
constipación, disminución del apetito, recuento de células blancas
aumentado/disminuido, dolor de cabeza, mareos y rash generalizado, prurito.
La experiencia post-marketing con
EPAQ ha resultado en reportes poco frecuentes de: vómitos, descoordinación,
insomnio, sofocación, cistitis, incontinencia y modificación del gusto.
INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha descrito que el metronidazol
oral potencia el efecto anticoagulante de la warfarina y otros anticoagulantes
cumarínicos, produciendo una prolongación del tiempo de protrombina.
Esta posible interacción
medicamentosa debería considerarse al indicar gel vaginal de metronidazol a
pacientes que están recibiendo este tipo de terapia anticoagulante.
En pacientes estabilizadas con
dosis relativamente altas de litio, se ha asociado el tratamiento con
metronidazol por vía oral a corto plazo con una elevación de los niveles
séricos de litio y, en unos pocos casos, signos de toxicidad con el litio.
El uso de cimetidina con el
metronidazol oral puede prolongar la vida media y disminuir el aclaramiento
plasmático del metronidazol.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El metronidazol puede
interferir con cierto tipo de determinaciones de laboratorio de los valores
séricos, como la aspartato aminotransferasa (ASAT, transaminasa
glutamicooxalacética), alanino aminotransferasa (ALAT, transaminasa
glutamicopirúvica), deshidrogenasa láctica (LDH), triglicéridos y glucosa hexoquinasa.
Se pueden observar valores de
cero. Todos los ensayos en los cuales se describió interferencia están
relacionados con acoplamiento enzimático del ensayo con la oxidorreducción de
los dinucleótidos de nicotinamida-adenina (NAD+NADH). La interferencia es
debida a la similitud en los picos de absorbancia de NADH (340 nm) y
metronidazol (322 nm) a pH 7.
PRECAUCIONES
EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE
LA FERTILIDAD: El metronidazol ha presentado evidencia de actividad
carcinogénica en una serie de estudios con la administración oral crónica en
ratas y ratones.
Entre los efectos en el ratón se
destaca la promoción de tumorogénesis pulmonar. Esto se ha observado en los
seis estudios informados en esa especie, incluyendo un estudio en el que se
administró el medicamento a los animales con un plan intermitente
(administración sólo cada cuatro semanas).
A niveles de dosis muy elevadas
(aproximadamente 500 mg/kg/día), hubo un aumento estadísticamente significativo
de la incidencia de tumores malignos en los machos.
A su vez, los resultados
publicados de uno de los estudios en ratones indican un aumento de la
incidencia de los linfomas malignos, así como neoplasias pulmonares asociadas a
una alimentación con el medicamento de por vida.
Todos estos efectos son
estadísticamente significativos. Se han completado varios estudios de
dosificación oral a largo plazo en ratas.
Hubo aumentos estadísticamente
significativos de la incidencia de diferentes neoplasmas, particularmente
tumores de mama e hígado, entre las hembras de rata que recibieron metronidazol
comparado con la incidencia de los mismos en los grupos de ratas hembras
control.
Se han realizados dos estudios
sobre la tumorigenicidad a lo largo de la vida en hámsters y han sido
negativos.
Estos estudios no se han realizado
con el gel vaginal de metronidazol al 0.75% que produciría niveles sanguíneos
sistémicos significativamente más bajos que los obtenidos con formulaciones
orales.
A pesar de que el metronidazol ha
presentado actividad mutagénica en una serie de sistemas de ensayo in vitro,
los estudios en mamíferos (in vivo) no han podido demostrar un
potencial para daño genético.
Los estudios de fertilidad que se
han realizado en ratones con dosis orales de hasta seis veces la dosis oral
recomendada en humanos (basado en mg/m²) no han demostrado evidencias de
disminución de la fertilidad.
DOSIS
Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es un aplicador
lleno de EPAQ (aproximadamente 5 gramos que contienen 37.5 mg de metronidazol)
por vía intravaginal una vez al día, durante 5 días por la noche, al acostarse.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia humana
de sobredosis de gel vaginal de metronidazol.
El gel de metronidazol al 0.75% aplicado por vía vaginal se
podría absorber en cantidad suficiente como para producir efectos sistémicos.
PRESENTACIÓN: EPAQ
(gel vaginal de metronidazol al 0.75%) se presenta en un tubo de 40
gramos y trae 5 aplicadores vaginales.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Mantener entre 15-30°C. Evitar congelamiento.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura
exclusiva para médicos.
Únicamente para uso intravaginal.
No debe ser utilizado
por vía oral, dérmica u oftálmica.
Hecho en E.U.A. por:
DPT Laboratories, Ltd.
Para:
3M Pharmaceuticals
Distribuido en México por:
3M MÉXICO, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 522M99, S. S. A.
KEAR-306606/R99
