Glimetal*
Tabletas
(Glimepirida y metformina)
FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:
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Cada TABLETA contiene:
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Glimepirida
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1
mg
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2
mg
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4
mg
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Clorhidrato de
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metformina
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500
mg
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1,000
mg
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1,000
mg
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Excipiente, c.b.p.
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1 tableta
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1 tableta
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1 tableta
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INDICACIONES
TERAPÉUTICAS:
GLIMETAL* está indicado para el
tratamiento del diabético tipo 2 asociado a los cambios de estilo de vida:
Diabético tipo 2 de recién
diagnóstico con resistencia a seguir adecuadamente los cambios de estilo de
vida.
Diabético tipo 2, obeso, con sobrepeso o peso normal, con
fracaso al régimen dietético y sin tendencia a la cetosis.
Diabético tipo 2, bajo terapia con dieta y falla a
sulfonilureas con tendencia al aumento de peso.
Diabético tipo 2 obeso, con sobrepeso o con peso normal, con
dieta y sulfonilureas, con trastorno de lípidos secundario a la diabetes.
Diabético tipo 2 bajo régimen
dietético y con falla secundaria a las sulfonilureas o biguanidas.
Diabético tipo 1 (insulino
dependiente) bajo régimen dietético e insulina, para reducir la dosis de esta
última, jamás para sustituirla.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA:
Glimepirida es completamente absorbida del tracto GI
obteniéndose biodisponibilidad de 100% y siendo significativa desde la primera
hora. La metformina se absorbe parcialmente en un lapso de 1 a 3 horas, con
biodisponibilidad de 50 a 60%. La coadministración de ambos fármacos con
alimentos no produce efectos cinéticos importantes que se reflejen en la clínica.
Con glimepirida se obtuvo Cmáx
promedio de 352 ± 222 ng/ml y 591 ± 232 ng/ml con una sola dosis de 4 u 8 mg,
respectivamente, en un Tmáx de 2.5 horas. Para dosis múltiple, administradas
durante 10 días, se reportaron cifras de Cmáx de 309 ± 134 ng/ml (con 4 mg) y
578 ± 265 ng/ml (con 8 mg) en un Tmáx de 2.8 horas. Con la metformina el área
bajo la curva concentración-tiempo (ABC) alcanzada fue de 10.83 mcg por ml/h.
Después de la administración oral única de 1 g de metformina a diabéticos tipo
2, los máximos niveles plasmáticos fueron 3.25 mcg/ml y bajaron a menos de 0.1
mcg/ml a las 24 horas postadministración.
La glimepirida se liga a las
proteínas plasmáticas en 99.5%, en tanto que la metformina lo hace en forma
casi nula y una parte de ella se distribuye en los eritrocitos.
La glimepirida es extensamente
metabolizada por el hígado, produciendo 2 metabolitos. El citocromo C450 II C9
está involucrado con la formación del derivado ciclohexil-hidroximetil (activo)
y éste posteriormente es biotransformado por enzimas citosólicas hacia el
metabolito carboxi (inactivo). La metformina en cambio no se biotransforma.
El 63% de glimepirida se excreta
por vía renal (casi todo como metabolitos) y el restante con la bilis (también
casi en su totalidad como metabolitos). La metformina se elimina en forma
inalterada en 90% por vía renal (secreción tubular), probablemente una pequeña
cantidad sea eliminada por saliva.
La vida media (t½) de eliminación
de la glimepirida es de 5-9 horas y la de sus metabolitos cicloexil
hidroximetil de 3 horas y carboxil metabolito de 5 horas. La t½ de eliminación
en plasma de la metformina a dosis simple es de 1.5 a 6.2 horas, y a dosis
múltiple se incrementó a 19.8 horas. Por otra parte, la t½ de eliminación en
sangre es de 17.6 horas, lo que sugiere que metformina se distribuye por los
eritrocitos.
La metformina es removida en forma
efectiva por hemodiálisis (véase
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).
La combinación fija de estos dos medicamentos en GLIMETAL*
proporciona, por mecanismos de acción diferentes, los siguientes efectos
favorables: Aumenta el número de receptores a la insulina, que propicia una
recuperación en la capacidad de enlace “insulina‑receptor”, lo que
conduce a una reducción de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la
insulina.
Por acción de la glimepirida, se
aumenta la sensibilidad de las células b
al estímulo de la glucosa, favoreciendo con ello la síntesis y secreción de
insulina endógena. La metformina por no actuar en páncreas, no aumenta el nivel
de insulina, disminuye la gluconeogénesis y la producción de glucosa hepática a
la vez que propicia una mejor utilización de la glucosa a nivel periférico.
La glimepirida modifica la
agregación plaquetaria vía la supresión del metabolismo del ácido araquidónico
(es un inhibidor de la ciclooxigenasa, pero no de lipooxigenasa). Como el
tromboxano A2, un activador endógeno de las plaquetas, es producto de esta vía,
la glimepirida posee el beneficio anexo en la diabetes mellitus, al reducir las
complicaciones microvasculares relacionadas con la hipersensibilidad e
incremento de la función de las plaquetas.
La glimepirida cierra los canales de potasio (K+) dependientes de ATP de las células b vía una unión proteica. La membrana se
despolariza y proporciona la señal a los canales de calcio (Ca2+) voltaje dependientes para que se abran
y permitan la entrada del flujo de iones de calcio.
El incremento en la concentración intracelular de calcio
dispara la secreción de insulina.
Por otra parte, el aumento de calcio en el citosol activa un
segundo tipo de canal de potasio, el canal de potasio dependiente de calcio (Ca2+) el cual abre y causa repolarización;
esto favorece el cierre de los canales de calcio, para que se reinicie el
ciclo.
Aunque el mecanismo de acción de metformina no está
totalmente aclarado, incrementa la ligadura de insulina a sus receptores y potencia
la acción de ella a nivel celular.
El efecto consistente y directo de metformina en el
transporte de glucosa está reforzado a nivel del músculo esquelético, al
incrementar el transporte intracelular de la glucosa. Como los músculos
esqueléticos son cualitativamente los más importantes utilizadores de glucosa y
los más sensibles de los tejidos periféricos a la insulina, los autores
sugieren que el efecto hipoglucémico de la metformina está mediado vía el
aumento de la utilización de la glucosa por los músculos esqueléticos.
Con la administración de glimepirida por periodos
prolongados se logran descensos sostenidos de la glucosa periférica, lo que se
traduce en una mejoría en la función de las células b pancreáticas y de la utilización de la glucosa por el tejido
adiposo, hepático y muscular, que se ve reforzada por la acción de la
metformina especialmente a nivel del tejido muscular a través de la vía
anaeróbica por inhibición de las enzimas oxidativas.
Los niveles altos de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas
de baja densidad (LDL), secundarios al trastorno metabólico, son reducidos por
acción de la metformina, la cual también aumenta la actividad fibrinolítica y
disminuye la adhesividad plaquetaria; estos efectos coadyuvan a reducir los
riesgos de complicaciones cardiovasculares tan frecuentes de observar en los
pacientes diabéticos.
La metformina, disminuye la absorción de glucosa a nivel
intestinal, a la vez que estimula el centro de la saciedad, lo que conduce a la
disminución del peso corporal del paciente diabético con sobrepeso y ayuda a
mantener el peso del diabético normopeso. Aunadas a estas acciones, reduce la
hipertrigliceridemia disminuyendo el factor de riesgo de la aterosclerosis.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad
a la glimepirida y/o metformina, así como a otras sulfonilureas o biguanidas.
Cetosis diabética. Estados hipoglucémicos. Insuficiencia hepática y/o renal
severas. Ingesta de bebidas alcohólicas. Diabetes tipo 1 como sustituto de
insulina. Intervenciones quirúrgicas. Todas aquellas patologías que cursen o
provoquen un estado de hipoxia o estados hipermetabólicos como: edad avanzada,
alteraciones cardiovasculares, cardiorrespiratorias, infecciones serias
(bacteremias, septicemias, neumopatías), traumas, fiebre, deshidratación e
insuficiencia suprarrenal o embarazo.
Estudios radiológicos que utilicen medios de contraste I.V.
Se recomienda suspender la administración del medicamento 48 horas antes de
efectuar el estudio radiológico y reanudar su administración 48 horas después
de haberlo terminado, a fin de prevenir una lactoacidosis.
PRECAUCIONES GENERALES:
Conservar el apego a dieta, ejercicio e ingestión del medicamento son
fundamentales para garantizar la eficacia de GLIMETAL* en el control de la
diabetes, así como evitar cuadros de hipoglicemia.
La metformina es la biguanida con más bajo índice inductor
de lactoacidosis (0.24 por cada 10,000 pacientes) y puede evitarse si se tiene
en mente la dosis máxima por día y sus contraindicaciones. Ante la presencia de
este cuadro se deberá suspender su administración y aplicar las medidas
terapéuticas correctivas.
Pacientes obesos, de edad avanzada o que cursen con
insuficiencia renal, hepática o hipofisiaria, deben ser vigilados muy de cerca
para evitar se presente una hipoglucemia.
En caso de cirugía planeada, suspender la administración de
GLIMETAL* el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el
paciente esté en condiciones de volver a emplear la vía bucal y no exista
contraindicación posquirúrgica, se reiniciará la administración de GLIMETAL*
ajustando la dosis a las condiciones metabólicas y al plan dietético.
Pacientes con mucosa gastroduodenal sensible o inflamada,
iniciar la terapia con dosis baja e ir incrementándola cada 2 a 3 semanas,
administrando siempre el medicamento con los alimentos o inmediatamente después
de ellos.
Monitorear anualmente los niveles de vitamina B12 (el 9% de casos tratados con metformina
presentan disminución de sus valores)
RESTRICCIONES DE USO DURANTE
EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de GLIMETAL* está contraindicado
durante el embarazo y la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y
ADVERSAS: GLIMETAL* es un medicamento bien tolerado; las reacciones
secundarias guardan relación directa con la dosis, son transitorios y responden
a la reducción de la dosis o a la suspensión del medicamento. Sin embargo, hay
reportes de que al igual que con otros hipoglucemiantes orales, algunos efectos
secundarios debidos a hipersensibilidad pueden ser severos.
Reacciones gastrointestinales: Son las más frecuentes
de observar en la clínica y son náusea, vómito, sensación de plenitud, pirosis,
anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico, que a menudo se corrigen al
fraccionar la dosis diaria en dos tomas.
En raras ocasiones puede ocurrir ictericia colestásica; en
este caso se deberá suspender GLIMETAL*.
Reacciones metabólicas:
Hipoglucemia y lactoacidosis. El seleccionar al paciente, así como tener
presentes las contraindicaciones, precauciones y la dosis máxima en 24 horas,
evitarán el desencadenamiento de estos efectos colaterales.
La acidosis láctica por metformina
generalmente no es inducida al evitar factores de riesgo pre-existentes
(insuficiencia renal, enfermedad hepática, alcoholismo,
infección intercurrente o insuficiencia cardiopulmonar) que condicionan
impedimento de adecuada perfusión de los tejidos o eliminación reducida de
lactatos.
Reacciones dermatológicas:
Prurito, eritema, urticaria y lesiones maculopapulares.
Todas ellas son por lo general transitorias y de escasa
magnitud, que frecuentemente desaparecen durante la terapia con GLIMETAL*. En
casos esporádicos se hace necesario suspender el medicamento.
Reacciones hematológicas: Las más frecuentes son
disminución de la agregación plaquetaria e incremento del tiempo de
coagulación, los cuales en pacientes con trastornos cardiocirculatorios son de
desearse para coadyuvar a disminuir los riesgos cardiovasculares.
Reportes esporádicos de leucopenia, agranulocitosis,
trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplástica y pancitopenia, fundamentalmente
por su componente sulfonilureico. Se ha reportado esporádicamente reducción de
la absorción de vitamina B12 en
diabéticos tratados con metformina por lapsos mayores de 2 años, la que puede
causar anemia megaloblástica.
Por ello, se recomienda en los pacientes que sean tratados
por periodos prolongados determinación sérica de vitamina B12 y biometría hemática.
Reacciones cardiacas: La insulina y las sulfonilureas
pueden causar hipoglucemia, propiciar liberación de catecolaminas, lo que a su
vez puede desencadenar crisis de angor y arritmias.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Y DE OTRO GÉNERO: Las interacciones medicamentosas que se presentan
con GLIMETAL*, no son exclusivas de esta combinación, ya que son compartidas
por otras sulfonilureas y biguanidas.
Medicamentos que potencian la
acción hipoglucemiante: ácido tiótico, antiinflamatorios no esteroideos,
betabloqueadores adrenérgicos, biguanidas, bezafibrato, clofibrato,
cloramfenicol, ciclofosfamida, esteroides anabolizantes, fenfluramina, fosfamida,
fluconazol, fenilbutazona, fluoroquinolonas, gemfibrozil, insulina, inhibidores
de la MAO, itraconazol, inhibidores de la ECA, miconazol, pentoxifilina
parenteral (altas dosis), probenecid, sulfonilureas hipoglucemiantes,
sulfametoxazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfadiacina, sulfonamida,
sulfinpirazona, salicilatos y tetraciclinas.
Medicamentos que disminuyen la
acción hipoglucemiante: Ácido nicotínico (altas dosis), acetazolamida,
inhibidores de canales de calcio, barbitúricos, corticoides, clonidina,
estrógenos, fenotiazina y derivados, glucagón, gestágenos, hormonas tiroideas,
isoniacida, laxantes (altas dosis), rifampicina, simpaticomiméticos, tiazidas y
otros saluréticos.
Otras interacciones
medicamentosas: Los fármacos catiónicos compiten con metformina por la
secreción renal tubular (cimetidina, ranitidina, amilorida, digoxina, morfina,
quinina, quinidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) aumentando la
concentración de metformina.
Los inhibidores de los receptores
histamínicos H2, pueden
potenciar o disminuir el efecto hipoglucemiante.
La ingesta de bebidas alcohólicas
con medicamentos sulfonilureicos o biguanídicos puede provocar una reacción
disulfirámica, independientemente de que pueden potenciar o disminuir el efecto
hipoglucémico de ellos.
El efecto de los anticoagulantes y
los fibrinolíticos son potenciados por la metformina.
Interacciones alimenticias:
Los alimentos no alteran la absorción de GLIMETAL*, por lo cual se pueden
administrar antes, con o después de ingerir alimentos; por las características
farmacológicas de GLIMETAL* se aconseja administrarlo con los alimentos o
inmediatamente después de ingerirlos.
ALTERACIONES
EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las sulfonilureas como
la glimepirida al inicio de la terapia pueden elevar en forma transitoria la
creatinina, la fosfatasa alcalina, la SGOT y la SGPT.
La metformina eleva el tiempo de coagulación y disminuye la
agregación plaquetaria.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON
EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Estudios realizados, encaminados a la búsqueda de alteraciones en animales, no
mostraron efectos ni alteraciones en estos rubros
DOSIS Y VÍA DE
ADMINISTRACIÓN: Oral.
Es recomendable el monitoreo de la
respuesta a través de la determinación de hemoglobina glucosilada (HbA1c), ya
que ésta es mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucemia
en ayunas o postprandial; asimismo, debe advertirse al paciente sobre la
conducta a seguir en caso de olvido de una de las dosis (jamás resolver ese
olvido aumentando la dosis en la siguiente toma), así como ante la omisión de
alguna de sus comidas o cambios en la cantidad de ejercicio que acostumbre
realizar.
GLIMETAL* no sustituye al cambio
de estilo de vida, por lo tanto, éste debe siempre acompañar a la
administración del medicamento.
GLIMETAL* no es un sustituto de la insulina, pero puede
asociarse a ella para disminuir dosis y/o sus aplicaciones diarias, aunado
siempre a un plan completo de cambio de estilo de vida.
La dosis sugerida para inicio de tratamiento con GLIMETAL*
en el diabético tipo 2 (no insulino dependiente) es con la dosis más baja (1 mg
de glimepirida y 500 mg de metformina) y realizar ajustes graduales para
determinar la dosis mínima efectiva con la cual se consiga el control de la
glucemia en cada paciente.
GLIMETAL* preferentemente deberá ser administrado con el
desayuno o con la primera ingesta principal del día. De requerirse 2 ó más
tabletas al día se repartirá en dos o tres tomas con los alimentos.
Para establecer la dosis de mantenimiento, los ajustes de
aumentos o disminuciones de la dosis se realizan cada 15 días y estarán basados
en los resultados de las pruebas de laboratorio y la tolerancia. Una vez
obtenido el control metabólico, la eficacia debe ser evaluada con mediciones de
la hemoglobina glucosilada (HbA1c) cada 3 meses.
El uso de sulfonilurea con insulina permite una reducción de
hasta 30% en la dosis de insulina diaria necesaria para alcanzar la glicemia
deseada.
La asociación de metformina e insulina permite la mejor
utilización de esta última con la consecuente reducción de la dosis hasta en
25%, por ello en la terapia combinada insulina más sulfonilurea y metformina,
los requerimientos de insulina serán más bajos que cuando se combina ésta con
cualquiera de los fármacos por separado y se recomienda iniciar con dosis más
bajas de insulina (menos 4 U)
Diabético tipo 2 con insuficiencia renal: Reducir en
50% la dosis diaria normal de GLIMETAL* y en la misma proporción se hará el
aumento o disminución cada 15 días, previa determinación de glucemia y
valoración del funcionamiento renal.
Insuficiencia hepática: Dado que la glimepirida es extensamente metabolizada en el
hígado, se sugiere en pacientes con insuficiencia leve iniciar a la dosis de ½
tableta al día e ir incrementando cuidadosamente bajo un estricto control
glucémico. En pacientes con insuficiencia severa, evitar su uso.
Geriatría: No parece haber necesidad de una conducta
particular en estos pacientes, excepción hecha de aquellos que presenten
alteraciones que los condicionen a estados de hipoxia, ya que la metformina no
responde bien a estas alteraciones, pudiendo favorecer la presencia de
lactoacidosis.
Sustitución de otro antidiabético oral: Si el
paciente está siendo controlado con una sulfonilurea que no sea la
cloropropamida, suspenderla 24 horas e iniciar la terapia con GLIMETAL*; si es
cloropropamida, suspenderla y esperar 48 horas antes de administrar GLIMETAL*.
La dosis máxima por día es:
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Concentraciones
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Dosis máxima al día
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1 mg glimepirida
con 500 mg
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6 tabletas
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de metformina
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2 mg glimepirida
con 1,000 mg
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3 tabletas
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de metformina
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4 mg glimepirida con 1,000 mg
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1½ a 2 tabletas
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de metformina
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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE
LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación
en pacientes diabéticos provoca hipoglucemia y/o acidosis láctica.
La ingesta accidental por persona no diabética, dependiendo
de la dosis, puede producir hipoglucemia de intensidad variable que va en
proporción directa a la dosis ingerida.
La hipoglucemia se caracteriza por hambre, ansiedad,
sudación profusa, temblores, irritabilidad, inquietud, estado confusional,
vértigo, palpitaciones, palidez, parestesias e hiperestesias de labios, nariz,
dedos, náuseas, vómito, convulsiones y otras alteraciones neurológicas,
pudiendo llegar hasta el coma. Confirmar la hipoglucemia por los métodos de
laboratorio habituales o con tiras reactivas. En casos leves de hipoglucemia
(no hay pérdida de la conciencia ni síntomas neurológicos), administrar por vía
bucal, si no hay vómito, alimentos o bebidas ricas en glucosa.
En casos moderados o graves administrar por vía endovenosa
rápida una solución glucosada al 50%, seguida de solución de glucosa al 5 ó 10%
en infusión continua, a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa
sanguínea en 100 mg/ml. Se requiere vigilancia estrecha durante 48 horas
después de haber normalizado los niveles sanguíneos para evitar recaídas.
Acidosis láctica o lactoacidosis: El cuadro se
caracteriza por náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud,
pirosis, anorexia, mialgias, lactoacidemia por arriba de 5 mmol/l y elevación
de creatinina sérica; en tal caso, suspender el medicamento, instaurar terapia
intensiva sintomática y vigilancia estrecha. La hemodiálisis remueve
efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por
metformina.
El cuadro clínico franco presenta los síntomas y signos
premonitorios y además hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular,
coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 o menos), lactacidemia de 5 mmol/l o
mayor, creatinemia, y elevación de la relación lactato/piruvato.
Ante tal cuadro, hospitalizar al paciente, suspender el
medicamento, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis y si se
tiene el equipo necesario dializar al paciente.
PRESENTACIONES:
Caja con 16 tabletas ranuradas con 1 mg de
glimepirida y 500 mg de metformina.
Caja con 32 tabletas ranuradas con 1 mg de
glimepirida y 500 mg de metformina.
Caja con 16, 20 ó 40 tabletas ranuradas con 2 mg de
glimepirida y 1,000 mg de metformina.
Caja con 16 tabletas ranuradas con 4 mg de
glimepirida y 1,000 mg de metformina.
RECOMENDACIONES SOBRE
ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30º C
y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta
requiere receta médica.
LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.
Reg. Núm. 241M2001, S. S. A. IV
CEAR-316955/RM2003
